引用本文： 張鵬, 尚慶麗, 馬景學, 葉存喜, 郝玉華, 姚一民. 增生型糖尿病視網膜病變患者玻璃體切割手術后新生血管性青光眼危險因素分析. 中華眼底病雜志, 2017, 33(3): 271-274. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.03.012 復制
新生血管性青光眼（NVG）是增生型糖尿病視網膜病變（PDR）玻璃體切割手術（PPV）后常見并發癥[1]。男性、年齡較小、基礎眼壓高、手術前前房角存在新生血管、對側眼NVG、PDR Ⅵ期、手術后玻璃體積血及視網膜脫離、多次手術是NVG發生的顯著危險因素[2-4]。近期研究顯示，PDR患眼纖維血管膜組織中可以檢測到高水平血管內皮生長因子（VEGF）。提示VEGF是新生血管化和NVG的重要生長因子。PPV前玻璃體腔抗VEGF藥物注射治療能有效降低NVG的發生[5]。但既往同類研究報道中，PPV多為20G且納入因素多為流行病學因素；23G PPV較20G PPV縮短了手術時間，減少了手術中出血、醫源性裂孔等并發癥[6]。23G PPV后與視網膜缺血缺氧狀態及VEGF相關的影響因素尚待研究。本研究旨在初步探討PDR患者PPV后可引起、加重或緩解視網膜缺血缺氧的相關因素對NVG發病率的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。2012年1月至2013年12月在河北醫科大學第二醫院眼科行PPV治療的PDR患者137例137只眼納入研究。其中，男性85例，占62.0%；女性52例，占38.0%。年齡29～78歲，平均年齡（60.1±8.8）歲。糖尿病病程3～20年，平均糖尿病病程（10.2±3.6）年。1型糖尿病5例，2型糖尿病132例。高血壓89例，占64.9%；高血脂92例，占67.1%；口服抗凝藥56例，占40.9%；存在同側頸動脈狹窄49例，占35.8%。患眼均因PDR并發玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、嚴重纖維血管膜增生而行PPV治療。排除標準：（1）既往有青光眼病史或眼壓≥22.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（2）曾接受曲安奈德玻璃體腔注射治療；（3）復發性玻璃體積血；（4）PPV后仍存在視網膜脫離。如果雙眼均滿足納入標準，則選擇首先治療患眼。
患者均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、B型超聲檢查以及眼軸長度（AL）測量。患眼視力手動/眼前～0.5；眼壓9.5～20.3 mmHg，平均眼壓（15.3±2.5）mmHg；AL 20.5～27.3 mm, 平均AL（23.3±2.0）mm；有晶狀體眼105只眼，人工晶狀體眼32只眼；玻璃體積血101只眼，占73.7%；牽拉性視網膜脫離36只眼，占26.3%。PPV前行全視網膜激光光凝（PRP）53只眼，占37.8%；PPV前3 d行雷珠單抗或康柏西普玻璃體腔注射治療53只眼，占37.8%。
患者均知情同意并簽署手術同意書。所有患眼均行標準經睫狀體平坦部三通道23G PPV且均由同一手術醫師完成。合并白內障96只眼PPV同時行白內障超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術。基底部玻璃體切割均在鞏膜頂壓下完成。手術中完成PRP。存在視網膜脫離者，根據情況使用硅油或氣體等眼內填充物。其中，氣體填充2只眼，占1.5%；硅油填充16只眼，占11.7%。
手術后隨訪時間4～24個月，平均隨訪時間為11.5個月。手術后4～6周行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，觀察視網膜無灌注區殘留情況，結果由經驗豐富的造影室閱片醫師與患者主診醫師獨立判斷。裂隙燈顯微鏡或房角鏡檢查發現虹膜或房角存在新生血管且眼壓≥22.0 mmHg診斷為NVG。
采用SPSS 21.0統計軟件行統計學分析處理。Kaplan-Meier生存分析計算PDR患者PPV后NVG發生率。Logistic回歸分析NVG發生的危險因素，納入因素為同側頸動脈狹窄、手術后視網膜無灌注區殘留、PPV前應用抗VEGF藥物情況。以比值比（OR）和95%可信區間（CI）作為效應指標。手術前抗VEGF藥物治療者與未治療者之間PPV后進展為NVG的時間比較行t 檢驗。α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
137只眼中，發生NVG者20只眼，占14.6%。發生NVG的時間為2～18個月，平均時間為8.5個月（圖1）。20只眼中，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療、視網膜補充激光光凝及濾過性手術者15只眼，占75.0%；隨訪期間眼壓均控制于＜21.0 mmHg。降眼壓藥物眼壓控制于＜21.0 mmHg者2只眼，占10.0%。眼球摘除手術3只眼，占15.0%；其中角膜失代償1只眼，眼球萎縮2只眼。
圖1
PPV后NVG累計發病率
20只眼中，存在同側頸動脈狹窄13只眼，占65.0%。其中，頸動脈狹窄≤25.0%者7只眼；26.0%～50.0%者5只眼；51.0%～75.0%者1只眼。視網膜無灌注區殘留13只眼，占65.0%。PPV前應用抗VEGF藥物治療8只眼，占40.0%。未發生NVG 117只眼中，存在同側頸動脈狹窄36只眼，頸動脈狹窄均≤25.0%；視網膜無灌注區殘留者30只眼，占25.6%；PPV前應用抗VEGF藥物治療45只眼，占38.5%。
Logistic回歸分析結果顯示，同側頸動脈狹窄、PPV后視網膜無灌注區殘留與NVG發生呈顯著相關（P＜0.05）；PPV前抗VEGF藥物治療與NVG發生未見明顯相關（P＞0.05）（表1）。PPV前抗VEGF藥物治療與未治療者之間PPV后進展為NVG的時間比較，差異有統計學差異（t=–4.370，P=0.000）（圖2）。
表1
PPV后發生NVG的logistic回歸分析結果
圖2
抗VEGF藥物應用與未應用者PPV后NVG發生時間比較
3 討論
NVG是一組以虹膜和前房角新生血管為特征的難治性青光眼，而PDR已成為發生NVG的主要病因[7]，且行PPV治療的患眼中仍有一部分進展為NVG。既往研究報道顯示男性、年齡較小、基礎眼壓高、手術前前房角存在新生血管、對側眼NVG、PDRⅥ期、手術后玻璃體積血和視網膜脫離、多次手術是PPV后NVG發生的顯著危險因素[4-6]，但PPV后視網膜的缺血缺氧狀態及PPV前抗VEGF藥物的應用與NVG的關系尚待研究。故本研究旨在重點探索PPV后可引起、加重或緩解視網膜缺血缺氧的相關影響因素。結果顯示，存在同側頸動脈狹窄、PPV后視網膜無灌注區殘留是PDR患者PPV后NVG發生的危險因素。雖然PPV前應用抗VEGF藥物治療不能減少PPV后NVG的發生，但抗VEGF藥物治療可延緩PPV后NVG的發生。
對于PDR患眼，PRP是一種有效的控制手段[8]，PRP通過破壞缺血的視網膜而減輕視網膜的缺氧狀態，減少VEGF的生成，進而抑制新生血管的生長。本研究結果顯示，PPV后視網膜無灌注區殘留者進展為NVG的幾率是無殘留者的4.274倍。其可能的原因為殘留的無灌注區仍源源不斷釋放VEGF，促進了新生血管的生長。PPV中行PRP時，光斑直徑、能量不宜過小，光斑間距不宜過大，周邊部視網膜激光光凝宜在鞏膜頂壓下完成，以免遺漏。本研究發現的另一個顯著危險因素是存在同側頸動脈狹窄，且同側頸動脈狹窄程度每升高25.0%，PPV后發生NVG的危險性增加5.048倍。眼動脈是頸內動脈的第一個分支，其在眼眶內發出較多分支。頸動脈斑塊附著于血管壁，由血小板、脂質等組成，可造成頸動脈狹窄。Hong等[9]研究顯示，頸動脈狹窄可引起視網膜中央動脈及眼動脈血流流速下降，從而影響眼部血液供應。同側頸動脈狹窄加劇了患眼視網膜的缺血缺氧，故PPV后更易發生NVG。
眾多研究顯示VEGF是眼內新生血管生成過程中一個重要或起主導作用的因子[10-14]。即使在PPV后的PDR患眼中，VEGF仍維持在較高水平且眼內高水平VEGF是PDR患者PPV后諸多并發癥的危險因素[15,16] 。但本研究結果并未顯示PPV前應用抗VEGF藥物治療能夠減少PPV后NVG的發生。其原因可能為：（1）雖然抗VEGF藥物能夠降低眼內VEGF濃度，但其眼內代謝時間有限，且無法抑制VEGF的生成；（2）抗VEGF藥物雖然能夠使新生血管快速消退，但其可引起機化膜收縮，可能加重視網膜的牽拉和缺血，從而使病情復雜[17]；（3）接受抗VEGF藥物治療的患者存在選擇偏倚，一般情況下，病情越重的患者被更多推薦抗VEGF藥物治療。
本研究尚存在不足：（1）由于本研究為回顧性分析，故存在其固有的局限性，未能隨機分配入選患者不同的干預措施；（2）由于設備技術所限，未對PPV后視網膜殘留無灌注區進行定量分析；（3）隨著超廣角影像學技術的發展，周邊部視網膜得到越來越多的關注，本研究由于FFA設備的局限，未能將120°以外的超周邊部視網膜納入分析。因此，本研究結果尚需大樣本、多中心、前瞻性臨床試驗驗證。
讀者?作者?編者 關于基金項目著錄的要求 論文所涉及的課題如取得國家或部、省級以上的各類基金或攻關項目資助，其基金項目應分別用中英文雙語著錄。有著錄需求的其他基金資助項目，其著錄要求及規范參照執行。（1）基金項目必須著錄標準全稱并括號注明基金項目批準文號；（2）基金項目著錄于中英文摘要關鍵詞的下一行；（3）英文基金項目全稱中，實詞首字母均大寫；（4）若為多項基金資助，不同基金項目之間用分號隔開，最末一項基金項目批準文號括號之后不用標點。如： 基金項目：國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）（2013CB532002）；國家自然科學基金（30271269） Fund program: National Key Basic Research Program of China（973 Program）（2013CB532002）；National Natural Science Foundation of China（30271269） 既往論文基金項目標注中經常出現的問題是：（1）基金項目名稱未使用標準的書面全稱，而是使用不規范的口頭縮略語；（2）無基金項目批準文號或提供的文號不準確完整。為避免上述問題，凡是著錄有基金項目的文稿，在投稿時均應將體現基金項目標準全稱及批準文號的基金批準文件首頁或相關通知的復印件或掃描件電子文檔郵寄或發送編輯部備查。 本刊編輯部
新生血管性青光眼（NVG）是增生型糖尿病視網膜病變（PDR）玻璃體切割手術（PPV）后常見并發癥[1]。男性、年齡較小、基礎眼壓高、手術前前房角存在新生血管、對側眼NVG、PDR Ⅵ期、手術后玻璃體積血及視網膜脫離、多次手術是NVG發生的顯著危險因素[2-4]。近期研究顯示，PDR患眼纖維血管膜組織中可以檢測到高水平血管內皮生長因子（VEGF）。提示VEGF是新生血管化和NVG的重要生長因子。PPV前玻璃體腔抗VEGF藥物注射治療能有效降低NVG的發生[5]。但既往同類研究報道中，PPV多為20G且納入因素多為流行病學因素；23G PPV較20G PPV縮短了手術時間，減少了手術中出血、醫源性裂孔等并發癥[6]。23G PPV后與視網膜缺血缺氧狀態及VEGF相關的影響因素尚待研究。本研究旨在初步探討PDR患者PPV后可引起、加重或緩解視網膜缺血缺氧的相關因素對NVG發病率的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。2012年1月至2013年12月在河北醫科大學第二醫院眼科行PPV治療的PDR患者137例137只眼納入研究。其中，男性85例，占62.0%；女性52例，占38.0%。年齡29～78歲，平均年齡（60.1±8.8）歲。糖尿病病程3～20年，平均糖尿病病程（10.2±3.6）年。1型糖尿病5例，2型糖尿病132例。高血壓89例，占64.9%；高血脂92例，占67.1%；口服抗凝藥56例，占40.9%；存在同側頸動脈狹窄49例，占35.8%。患眼均因PDR并發玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、嚴重纖維血管膜增生而行PPV治療。排除標準：（1）既往有青光眼病史或眼壓≥22.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（2）曾接受曲安奈德玻璃體腔注射治療；（3）復發性玻璃體積血；（4）PPV后仍存在視網膜脫離。如果雙眼均滿足納入標準，則選擇首先治療患眼。
患者均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、B型超聲檢查以及眼軸長度（AL）測量。患眼視力手動/眼前～0.5；眼壓9.5～20.3 mmHg，平均眼壓（15.3±2.5）mmHg；AL 20.5～27.3 mm, 平均AL（23.3±2.0）mm；有晶狀體眼105只眼，人工晶狀體眼32只眼；玻璃體積血101只眼，占73.7%；牽拉性視網膜脫離36只眼，占26.3%。PPV前行全視網膜激光光凝（PRP）53只眼，占37.8%；PPV前3 d行雷珠單抗或康柏西普玻璃體腔注射治療53只眼，占37.8%。
患者均知情同意并簽署手術同意書。所有患眼均行標準經睫狀體平坦部三通道23G PPV且均由同一手術醫師完成。合并白內障96只眼PPV同時行白內障超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術。基底部玻璃體切割均在鞏膜頂壓下完成。手術中完成PRP。存在視網膜脫離者，根據情況使用硅油或氣體等眼內填充物。其中，氣體填充2只眼，占1.5%；硅油填充16只眼，占11.7%。
手術后隨訪時間4～24個月，平均隨訪時間為11.5個月。手術后4～6周行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，觀察視網膜無灌注區殘留情況，結果由經驗豐富的造影室閱片醫師與患者主診醫師獨立判斷。裂隙燈顯微鏡或房角鏡檢查發現虹膜或房角存在新生血管且眼壓≥22.0 mmHg診斷為NVG。
采用SPSS 21.0統計軟件行統計學分析處理。Kaplan-Meier生存分析計算PDR患者PPV后NVG發生率。Logistic回歸分析NVG發生的危險因素，納入因素為同側頸動脈狹窄、手術后視網膜無灌注區殘留、PPV前應用抗VEGF藥物情況。以比值比（OR）和95%可信區間（CI）作為效應指標。手術前抗VEGF藥物治療者與未治療者之間PPV后進展為NVG的時間比較行t 檢驗。α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
137只眼中，發生NVG者20只眼，占14.6%。發生NVG的時間為2～18個月，平均時間為8.5個月（圖1）。20只眼中，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療、視網膜補充激光光凝及濾過性手術者15只眼，占75.0%；隨訪期間眼壓均控制于＜21.0 mmHg。降眼壓藥物眼壓控制于＜21.0 mmHg者2只眼，占10.0%。眼球摘除手術3只眼，占15.0%；其中角膜失代償1只眼，眼球萎縮2只眼。
圖1
PPV后NVG累計發病率
20只眼中，存在同側頸動脈狹窄13只眼，占65.0%。其中，頸動脈狹窄≤25.0%者7只眼；26.0%～50.0%者5只眼；51.0%～75.0%者1只眼。視網膜無灌注區殘留13只眼，占65.0%。PPV前應用抗VEGF藥物治療8只眼，占40.0%。未發生NVG 117只眼中，存在同側頸動脈狹窄36只眼，頸動脈狹窄均≤25.0%；視網膜無灌注區殘留者30只眼，占25.6%；PPV前應用抗VEGF藥物治療45只眼，占38.5%。
Logistic回歸分析結果顯示，同側頸動脈狹窄、PPV后視網膜無灌注區殘留與NVG發生呈顯著相關（P＜0.05）；PPV前抗VEGF藥物治療與NVG發生未見明顯相關（P＞0.05）（表1）。PPV前抗VEGF藥物治療與未治療者之間PPV后進展為NVG的時間比較，差異有統計學差異（t=–4.370，P=0.000）（圖2）。
表1
PPV后發生NVG的logistic回歸分析結果
圖2
抗VEGF藥物應用與未應用者PPV后NVG發生時間比較
3 討論
NVG是一組以虹膜和前房角新生血管為特征的難治性青光眼，而PDR已成為發生NVG的主要病因[7]，且行PPV治療的患眼中仍有一部分進展為NVG。既往研究報道顯示男性、年齡較小、基礎眼壓高、手術前前房角存在新生血管、對側眼NVG、PDRⅥ期、手術后玻璃體積血和視網膜脫離、多次手術是PPV后NVG發生的顯著危險因素[4-6]，但PPV后視網膜的缺血缺氧狀態及PPV前抗VEGF藥物的應用與NVG的關系尚待研究。故本研究旨在重點探索PPV后可引起、加重或緩解視網膜缺血缺氧的相關影響因素。結果顯示，存在同側頸動脈狹窄、PPV后視網膜無灌注區殘留是PDR患者PPV后NVG發生的危險因素。雖然PPV前應用抗VEGF藥物治療不能減少PPV后NVG的發生，但抗VEGF藥物治療可延緩PPV后NVG的發生。
對于PDR患眼，PRP是一種有效的控制手段[8]，PRP通過破壞缺血的視網膜而減輕視網膜的缺氧狀態，減少VEGF的生成，進而抑制新生血管的生長。本研究結果顯示，PPV后視網膜無灌注區殘留者進展為NVG的幾率是無殘留者的4.274倍。其可能的原因為殘留的無灌注區仍源源不斷釋放VEGF，促進了新生血管的生長。PPV中行PRP時，光斑直徑、能量不宜過小，光斑間距不宜過大，周邊部視網膜激光光凝宜在鞏膜頂壓下完成，以免遺漏。本研究發現的另一個顯著危險因素是存在同側頸動脈狹窄，且同側頸動脈狹窄程度每升高25.0%，PPV后發生NVG的危險性增加5.048倍。眼動脈是頸內動脈的第一個分支，其在眼眶內發出較多分支。頸動脈斑塊附著于血管壁，由血小板、脂質等組成，可造成頸動脈狹窄。Hong等[9]研究顯示，頸動脈狹窄可引起視網膜中央動脈及眼動脈血流流速下降，從而影響眼部血液供應。同側頸動脈狹窄加劇了患眼視網膜的缺血缺氧，故PPV后更易發生NVG。
眾多研究顯示VEGF是眼內新生血管生成過程中一個重要或起主導作用的因子[10-14]。即使在PPV后的PDR患眼中，VEGF仍維持在較高水平且眼內高水平VEGF是PDR患者PPV后諸多并發癥的危險因素[15,16] 。但本研究結果并未顯示PPV前應用抗VEGF藥物治療能夠減少PPV后NVG的發生。其原因可能為：（1）雖然抗VEGF藥物能夠降低眼內VEGF濃度，但其眼內代謝時間有限，且無法抑制VEGF的生成；（2）抗VEGF藥物雖然能夠使新生血管快速消退，但其可引起機化膜收縮，可能加重視網膜的牽拉和缺血，從而使病情復雜[17]；（3）接受抗VEGF藥物治療的患者存在選擇偏倚，一般情況下，病情越重的患者被更多推薦抗VEGF藥物治療。
本研究尚存在不足：（1）由于本研究為回顧性分析，故存在其固有的局限性，未能隨機分配入選患者不同的干預措施；（2）由于設備技術所限，未對PPV后視網膜殘留無灌注區進行定量分析；（3）隨著超廣角影像學技術的發展，周邊部視網膜得到越來越多的關注，本研究由于FFA設備的局限，未能將120°以外的超周邊部視網膜納入分析。因此，本研究結果尚需大樣本、多中心、前瞻性臨床試驗驗證。
讀者?作者?編者 關于基金項目著錄的要求 論文所涉及的課題如取得國家或部、省級以上的各類基金或攻關項目資助，其基金項目應分別用中英文雙語著錄。有著錄需求的其他基金資助項目，其著錄要求及規范參照執行。（1）基金項目必須著錄標準全稱并括號注明基金項目批準文號；（2）基金項目著錄于中英文摘要關鍵詞的下一行；（3）英文基金項目全稱中，實詞首字母均大寫；（4）若為多項基金資助，不同基金項目之間用分號隔開，最末一項基金項目批準文號括號之后不用標點。如： 基金項目：國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）（2013CB532002）；國家自然科學基金（30271269） Fund program: National Key Basic Research Program of China（973 Program）（2013CB532002）；National Natural Science Foundation of China（30271269） 既往論文基金項目標注中經常出現的問題是：（1）基金項目名稱未使用標準的書面全稱，而是使用不規范的口頭縮略語；（2）無基金項目批準文號或提供的文號不準確完整。為避免上述問題，凡是著錄有基金項目的文稿，在投稿時均應將體現基金項目標準全稱及批準文號的基金批準文件首頁或相關通知的復印件或掃描件電子文檔郵寄或發送編輯部備查。 本刊編輯部
