難治性黃斑裂孔（MH）是指常規玻璃體切割、內界膜（ILM）和前膜剝除、眼內填充和手術后俯臥位等手術方法難以使MH閉合且預后相對較差的MH，主要包括大直徑MH、高度近視MH、外傷性MH、既往手術后MH不能閉合或是MH再開放、繼發性MH等。針對難治性MH的手術治療進展主要包括ILM翻瓣手術、自體ILM移植手術、MH內視網膜色素上皮激光光凝、擴大ILM撕除范圍、弓形視網膜切開松解手術、自體晶狀體囊膜移植手術以及間充質干細胞移植等。各種治療干預方式中，松解MH周圍牽拉、提供Müller細胞增生支架和促進光感受器功能恢復是需要關注研究的重點；生物黏合劑、干細胞移植、組織工程視網膜移植等可能是未來值得期待的治療手段。
引用本文： 劉巨平, 李筱榮. 難治性黃斑裂孔手術治療現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(5): 553-556. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.05.029 復制
黃斑裂孔(MH)是指黃斑部視網膜內界膜(ILM)至光感受器細胞層發生的組織缺損[1]。通常根據病因將MH分為特發性、外傷性、高度近視、繼發性MH等類型。Gass[1]認為黃斑中心凹前玻璃體切線方向牽拉是特發性MH形成的主要原因，這一特發性MH發病機制的理論奠定了后來各種手術方式治療MH的基礎。Kelly和Wendel[2]通過玻璃體切割手術成功治療MH之后，在此基礎上發展起來的玻璃體切割、ILM和前膜剝除、眼內填充和手術后俯臥位成為MH手術的常規標準方式。盡管特發性MH一期手術后MH閉合率大約在90.0%以上且視力提高2行以上者可達70.0%左右[3-5]，但仍然有一些通過常規手術方式治療后MH閉合率以及視功能改善均相對較差的情況挑戰MH現有的認知及干預方式。為了便于更有針對性地進行研究和交流，我們將大直徑MH、既往手術后MH不能閉合以及手術后MH再開放、高度近視MH、外傷性MH以及繼發性MH等治療方法和治療時機存在爭議以及治療后MH閉合率低且預后相對較差的MH統稱為難治性MH[6-10]。現就難治性MH常規手術治療現狀及進展綜述如下。
1 難治性MH常規手術治療現狀
1.1 大直徑MH
MH直徑分類以及大直徑MH的界定目前沒有統一標準。有學者將MH直徑大于400 μm定義為大直徑MH[11, 12]；也有學者將MH直徑大于700 μm定義為大直徑MH[3]。另有學者將MH直徑大于1000 μm定義為超大直徑MH[13-15]。大直徑MH一次手術后MH閉合率大約在56.0%左右；再次手術后MH閉合率遠遠低于一期MH閉合率[11, 16]。大直徑MH患眼手術后即使MH閉合，其視力改善比例仍然很低；較多患眼呈“W”型愈合方式，視網膜色素上皮(RPE)裸露，視力甚至無改善[4]。
1.2 外傷性MH
外傷性MH患眼常常合并脈絡膜破裂、視網膜下出血及視盤旁纖維化，其中10.0%～67.0%的患眼MH可以自行閉合[17-19]。因其常常合并外傷造成的其他損害以及不能確定手術時機而將其定義為難治性MH。對于不能自行閉合的外傷性MH，需要手術干預。Johnson等[20]的一項多中心臨床研究結果顯示，外傷性MH患眼的一期MH閉合率達96.0%，視力提高2行及以上者占84.0%；其中64.0%的患眼視力在0.5以上。Miller等[5]的一項meta分析結果顯示，外傷性MH的MH閉合率為83.0%，52.0%的患眼視力在0.4以上。這樣的手術效果與特發性MH手術效果接近。外傷性MH手術時機的把握以及一期采用常規手術方法還是改良方法存在爭議。
1.3 既往手術后MH不能閉合或MH再開放
既往手術后MH不能閉合是指初次手術后MH未能閉合。這一類難治性MH與其他類型會有重疊。如外傷性或大直徑MH初次手術后MH不能閉合。由于初次手術已經撕除ILM或已經大范圍撕除ILM，使得再次手術時難度增加，常規手術方法很難實施。
MH再開放是指手術后MH閉合，隨訪一段時間后MH再次開放。手術后MH再開放的發生率報道不一，其機制也不明確[21-23]。有些可能與繼發黃斑前膜[24]、黃斑水腫、白內障手術[25]、YAG激光光凝治療[26]有關，有些沒有明確原因。MH再開放率與首次手術后MH閉合率、是否撕除ILM、是否應用輔助閉合材料以及手術后隨訪時間有關。隨訪時間越長，MH再開放率越高。首次手術撕除ILM的MH再開放率約為 0.0%～8.6%[24, 25, 27]，不撕除ILM者為2.0%～16.0%[21, 22, 28]。 最新一項meta分析結果顯示，手術中撕除ILM的MH在17.5個月的隨訪時間內，MH再開放率約為1.2%；不撕除ILM的MH在21.8個月的隨訪時間內，MH再開放率約為7.1%[29]。由于不同患者MH再開放的原因不明且各異，導致其再次手術的難度加大，不能實施常規手術，再次手術方式也因開放原因不同選擇困難。
1.4 高度近視MH
由于高度近視進行性眼軸延長以及后鞏膜葡萄腫的形成，視網膜表面前后、切線方向的牽拉力，外層視網膜、視網膜血管、ILM的剛性大使得后極部視網膜發生劈裂、MH形成以及視網膜脫離[30-32]。高度近視MH有4種存在形式，包括高度近視MH、MH合并黃斑劈裂、MH合并黃斑劈裂伴視網膜脫離和MH伴視網膜脫離。Alkabes等[33]報道，高度近視MH不合并黃斑劈裂者手術后MH閉合率為83.3%，稍低于正視眼特發性MH。Qu等[34]報道，高度近視MH不合并視網膜脫離者MH閉合率為100.0%。Suda等[35]報道，眼軸長度大于30 mm的MH者手術失敗率為100.0%。提示眼軸長度越長，手術失敗率越高。Ikuno和Tano[36]報道，MH合并黃斑劈裂手術后MH閉合率僅為12.3%。高度近視MH伴視網膜脫離由于RPE和脈絡膜萎縮、后鞏膜葡萄腫等因素導致其視網膜難以復位，即使視網膜復位，MH依舊開放。玻璃體切割、外加壓或二者聯合是其常用治療方法，以玻璃體切割手術、ILM剝除、氣體或硅油填充最為常用。最終視網膜復位率在40.0%～90.0%之間[37-39]。由于視網膜內在改變、眼軸延長、RPE萎縮等因素，此類型MH的手術解剖成功率較低，需要反復手術或合并鞏膜外手術。
2 難治性MH手術治療進展
2.1 ILM翻瓣手術
具體方法為環形撕除ILM時，ILM不完全從視網膜上撕下，保留ILM與MH邊緣相連，用眼內剪或玻璃體切割頭修剪邊緣，直至MH邊緣殘留。采用笛針使殘存ILM直立，翻轉后蓋在MH內或表面。2010年，Michalewsk等[11]首次報道了ILM翻瓣手術并對比分析了該技術與傳統手術方式治療MH直徑大于400 μm的大直徑MH的手術效果；結果發現，與傳統手術組比較，ILM翻瓣手術組MH閉合率更高，視力預后更好，呈“W”型愈合方式并伴有RPE裸露患眼數明顯減少。Mahalingam和Sambhav[3]采用該技術治療5例MH直徑大于700 μm的大直徑MH，所有患者MH均閉合且視力沒有下降。Hirano等[40]采用該技術成功治療1例繼發于葡萄膜炎的MH直徑為569 μm的大直徑MH。Michalewsk等[41]采用該技術治療高度近視不伴視網膜脫離的MH 19例，手術后MH均閉合，且視力明顯提高。Kuriyama等[42]采用該技術治療10例高度近視MH，其中MH閉合8例；視力提高2行5例，視力無改變4例，視力下降1例。該方法成功率稍低，在氣液交換過程中會發生ILM瓣被吸走的情況。Michalewsk等[11]研究中提及7例患者在氣液交換過程中ILM瓣被吸走。因此有學者采用在ILM瓣上放置透明質酸鈉粘彈劑或全氟辛烷固定ILM瓣，提升了該方法的成功率[43]。但Imai和Azumi[44]報道，ILM翻瓣手術后有PRE萎縮面積逐漸擴大的趨勢。該方法適用于大直徑MH、高度近視MH等的首次手術，是目前大多數手術者比較常用的手術方法。
2.2 自體ILM移植手術
采用染色劑染色后，找到ILM撕除邊緣，撕下一塊與MH直徑相仿的游離ILM瓣放置在MH內，低分子量粘彈劑覆蓋后行氣液交換。Morizane等[8]采用該方法治療10例難治性MH，9例患者MH閉合，手術后視力明顯高于手術前，80.0%的患者視力提升超過0.2。對于首次手術后MH沒有閉合且ILM已被撕除的患者，ILM翻瓣手術已不能實施時可考慮采用該方法。
2.3 MH內RPE激光光凝
手術前或手術中用激光在MH中央光凝，刺激RPE細胞增生，促進MH閉合。一般光斑直徑為100 μm，曝光時間小于0.1 s，能量小于100 mW，光凝點數1～3點。Cho等[12]的一項隨機對照臨床試驗結果顯示，MH直徑大于400 μm的特發性MH經該方法治療后MH閉合率為94.4%，明顯高于對照組76.9%的MH閉合率，其視力預后也更好。該項研究是手術前采用氬激光在MH底部RPE上光凝3個點。Ohana和Blumenkranz[45]采用該方法治療15例既往手術后MH再開放患者，利用氬激光在MH邊緣環形光凝，門診行氣液交換后以20%C3F8填充。結果顯示，13例患者MH閉合且視力提高2行以上，其中3例患者視力提升到0.5以上，9例提升到0.25以上；3例患者未能一次成功，再次治療后MH成功閉合。
2.4 增加ILM撕除范圍
常規特發性MH手術中ILM撕除范圍多為2～5個視盤直徑，擴大撕除范圍是指超過此范圍達到血管弓范圍。Al Sabti等[46]采用該方法治療2例超大直徑MH，1例MH直徑為1147 μm，手術后MH閉合，視力從數指提高到20/300；另1例MH直徑為773 μm，手術后也取得了滿意效果。
2.5 弓形視網膜切開松解手術
在MH顳側做大約500～700 μm的弓形視網膜切開，切開方向與MH水平線垂直，達到MH邊緣松解的目的。Charles等[47]采用該方法對6例首次手術后MH未閉合的大直徑MH進行治療，手術后5例患者MH閉合，3例患者視力提高。該方法對視網膜造成創傷且有部分患者出現視野缺損，沒有得到推廣。
2.6 自體晶狀體囊膜移植手術
Chen和Yang[6]采用自體晶狀體囊膜移植手術治療20例難治性MH，10例前囊膜移植患者MH均閉合；10例后囊膜移植患者中，MH閉合5例，部分閉合3例，未閉合2例。所有患者視力均有不同程度提高。若聯合白內障手術者采用前囊膜移植，若為人工晶狀體眼則從后囊膜上取一塊來移植。后囊膜移植失敗率較高與后囊膜取材相對困難，不利于制備植片，有時植片相對較小，有時需要兩塊有關。手術難度較大，比較耗時，適用于二次手術治療難治性MH的患者。
2.7 間充質干細胞移植
間充質干細胞移植治療大直徑MH可促使MH閉合，但存在手術后炎癥反應稍重以及干細胞向成纖維細胞分化形成增生膜的風險。利用exosome混懸液可以降低這一風險，并且因其具有營養支持的作用，可能會促進視功能改善，未來可進一步研究。
上述手術方法各有特點，且均可提高難治性MH的MH閉合率，不同程度的提高視力。除了既往手術后MH不能閉合以及手術后MH再開放不能應用ILM翻瓣手術外，其他難治性MH均可采用上述方法。因此目前尚不明確何種手術方法更有效或哪種類型難治性MH更適用于某一方法。另有學者報道濃縮血小板、全血、血凝塊等自體血和轉化生長因子β治療直徑較小的特發性MH，臨床效果優于傳統手術方法[48, 49]。
3 展望
難治性MH是臨床中處理比較棘手的疾病，其手術后MH閉合率低，視功能改善差。不同類型難治性MH的治療時機和治療方法也缺乏初步共識。如何提高難治性MH手術后MH閉合率和改善視功能是未來研究的方向。松解MH周圍牽拉、提供Müller細胞增生支架和促進光感受器功能恢復的研究是本領域研究中需要考慮的3個方面。生物黏合劑、生物材料MH內填充、干細胞移植、組織工程視網膜移植等等都可能是未來的治療手段。
黃斑裂孔(MH)是指黃斑部視網膜內界膜(ILM)至光感受器細胞層發生的組織缺損[1]。通常根據病因將MH分為特發性、外傷性、高度近視、繼發性MH等類型。Gass[1]認為黃斑中心凹前玻璃體切線方向牽拉是特發性MH形成的主要原因，這一特發性MH發病機制的理論奠定了后來各種手術方式治療MH的基礎。Kelly和Wendel[2]通過玻璃體切割手術成功治療MH之后，在此基礎上發展起來的玻璃體切割、ILM和前膜剝除、眼內填充和手術后俯臥位成為MH手術的常規標準方式。盡管特發性MH一期手術后MH閉合率大約在90.0%以上且視力提高2行以上者可達70.0%左右[3-5]，但仍然有一些通過常規手術方式治療后MH閉合率以及視功能改善均相對較差的情況挑戰MH現有的認知及干預方式。為了便于更有針對性地進行研究和交流，我們將大直徑MH、既往手術后MH不能閉合以及手術后MH再開放、高度近視MH、外傷性MH以及繼發性MH等治療方法和治療時機存在爭議以及治療后MH閉合率低且預后相對較差的MH統稱為難治性MH[6-10]。現就難治性MH常規手術治療現狀及進展綜述如下。
1 難治性MH常規手術治療現狀
1.1 大直徑MH
MH直徑分類以及大直徑MH的界定目前沒有統一標準。有學者將MH直徑大于400 μm定義為大直徑MH[11, 12]；也有學者將MH直徑大于700 μm定義為大直徑MH[3]。另有學者將MH直徑大于1000 μm定義為超大直徑MH[13-15]。大直徑MH一次手術后MH閉合率大約在56.0%左右；再次手術后MH閉合率遠遠低于一期MH閉合率[11, 16]。大直徑MH患眼手術后即使MH閉合，其視力改善比例仍然很低；較多患眼呈“W”型愈合方式，視網膜色素上皮(RPE)裸露，視力甚至無改善[4]。
1.2 外傷性MH
外傷性MH患眼常常合并脈絡膜破裂、視網膜下出血及視盤旁纖維化，其中10.0%～67.0%的患眼MH可以自行閉合[17-19]。因其常常合并外傷造成的其他損害以及不能確定手術時機而將其定義為難治性MH。對于不能自行閉合的外傷性MH，需要手術干預。Johnson等[20]的一項多中心臨床研究結果顯示，外傷性MH患眼的一期MH閉合率達96.0%，視力提高2行及以上者占84.0%；其中64.0%的患眼視力在0.5以上。Miller等[5]的一項meta分析結果顯示，外傷性MH的MH閉合率為83.0%，52.0%的患眼視力在0.4以上。這樣的手術效果與特發性MH手術效果接近。外傷性MH手術時機的把握以及一期采用常規手術方法還是改良方法存在爭議。
1.3 既往手術后MH不能閉合或MH再開放
既往手術后MH不能閉合是指初次手術后MH未能閉合。這一類難治性MH與其他類型會有重疊。如外傷性或大直徑MH初次手術后MH不能閉合。由于初次手術已經撕除ILM或已經大范圍撕除ILM，使得再次手術時難度增加，常規手術方法很難實施。
MH再開放是指手術后MH閉合，隨訪一段時間后MH再次開放。手術后MH再開放的發生率報道不一，其機制也不明確[21-23]。有些可能與繼發黃斑前膜[24]、黃斑水腫、白內障手術[25]、YAG激光光凝治療[26]有關，有些沒有明確原因。MH再開放率與首次手術后MH閉合率、是否撕除ILM、是否應用輔助閉合材料以及手術后隨訪時間有關。隨訪時間越長，MH再開放率越高。首次手術撕除ILM的MH再開放率約為 0.0%～8.6%[24, 25, 27]，不撕除ILM者為2.0%～16.0%[21, 22, 28]。 最新一項meta分析結果顯示，手術中撕除ILM的MH在17.5個月的隨訪時間內，MH再開放率約為1.2%；不撕除ILM的MH在21.8個月的隨訪時間內，MH再開放率約為7.1%[29]。由于不同患者MH再開放的原因不明且各異，導致其再次手術的難度加大，不能實施常規手術，再次手術方式也因開放原因不同選擇困難。
1.4 高度近視MH
由于高度近視進行性眼軸延長以及后鞏膜葡萄腫的形成，視網膜表面前后、切線方向的牽拉力，外層視網膜、視網膜血管、ILM的剛性大使得后極部視網膜發生劈裂、MH形成以及視網膜脫離[30-32]。高度近視MH有4種存在形式，包括高度近視MH、MH合并黃斑劈裂、MH合并黃斑劈裂伴視網膜脫離和MH伴視網膜脫離。Alkabes等[33]報道，高度近視MH不合并黃斑劈裂者手術后MH閉合率為83.3%，稍低于正視眼特發性MH。Qu等[34]報道，高度近視MH不合并視網膜脫離者MH閉合率為100.0%。Suda等[35]報道，眼軸長度大于30 mm的MH者手術失敗率為100.0%。提示眼軸長度越長，手術失敗率越高。Ikuno和Tano[36]報道，MH合并黃斑劈裂手術后MH閉合率僅為12.3%。高度近視MH伴視網膜脫離由于RPE和脈絡膜萎縮、后鞏膜葡萄腫等因素導致其視網膜難以復位，即使視網膜復位，MH依舊開放。玻璃體切割、外加壓或二者聯合是其常用治療方法，以玻璃體切割手術、ILM剝除、氣體或硅油填充最為常用。最終視網膜復位率在40.0%～90.0%之間[37-39]。由于視網膜內在改變、眼軸延長、RPE萎縮等因素，此類型MH的手術解剖成功率較低，需要反復手術或合并鞏膜外手術。
2 難治性MH手術治療進展
2.1 ILM翻瓣手術
具體方法為環形撕除ILM時，ILM不完全從視網膜上撕下，保留ILM與MH邊緣相連，用眼內剪或玻璃體切割頭修剪邊緣，直至MH邊緣殘留。采用笛針使殘存ILM直立，翻轉后蓋在MH內或表面。2010年，Michalewsk等[11]首次報道了ILM翻瓣手術并對比分析了該技術與傳統手術方式治療MH直徑大于400 μm的大直徑MH的手術效果；結果發現，與傳統手術組比較，ILM翻瓣手術組MH閉合率更高，視力預后更好，呈“W”型愈合方式并伴有RPE裸露患眼數明顯減少。Mahalingam和Sambhav[3]采用該技術治療5例MH直徑大于700 μm的大直徑MH，所有患者MH均閉合且視力沒有下降。Hirano等[40]采用該技術成功治療1例繼發于葡萄膜炎的MH直徑為569 μm的大直徑MH。Michalewsk等[41]采用該技術治療高度近視不伴視網膜脫離的MH 19例，手術后MH均閉合，且視力明顯提高。Kuriyama等[42]采用該技術治療10例高度近視MH，其中MH閉合8例；視力提高2行5例，視力無改變4例，視力下降1例。該方法成功率稍低，在氣液交換過程中會發生ILM瓣被吸走的情況。Michalewsk等[11]研究中提及7例患者在氣液交換過程中ILM瓣被吸走。因此有學者采用在ILM瓣上放置透明質酸鈉粘彈劑或全氟辛烷固定ILM瓣，提升了該方法的成功率[43]。但Imai和Azumi[44]報道，ILM翻瓣手術后有PRE萎縮面積逐漸擴大的趨勢。該方法適用于大直徑MH、高度近視MH等的首次手術，是目前大多數手術者比較常用的手術方法。
2.2 自體ILM移植手術
采用染色劑染色后，找到ILM撕除邊緣，撕下一塊與MH直徑相仿的游離ILM瓣放置在MH內，低分子量粘彈劑覆蓋后行氣液交換。Morizane等[8]采用該方法治療10例難治性MH，9例患者MH閉合，手術后視力明顯高于手術前，80.0%的患者視力提升超過0.2。對于首次手術后MH沒有閉合且ILM已被撕除的患者，ILM翻瓣手術已不能實施時可考慮采用該方法。
2.3 MH內RPE激光光凝
手術前或手術中用激光在MH中央光凝，刺激RPE細胞增生，促進MH閉合。一般光斑直徑為100 μm，曝光時間小于0.1 s，能量小于100 mW，光凝點數1～3點。Cho等[12]的一項隨機對照臨床試驗結果顯示，MH直徑大于400 μm的特發性MH經該方法治療后MH閉合率為94.4%，明顯高于對照組76.9%的MH閉合率，其視力預后也更好。該項研究是手術前采用氬激光在MH底部RPE上光凝3個點。Ohana和Blumenkranz[45]采用該方法治療15例既往手術后MH再開放患者，利用氬激光在MH邊緣環形光凝，門診行氣液交換后以20%C3F8填充。結果顯示，13例患者MH閉合且視力提高2行以上，其中3例患者視力提升到0.5以上，9例提升到0.25以上；3例患者未能一次成功，再次治療后MH成功閉合。
2.4 增加ILM撕除范圍
常規特發性MH手術中ILM撕除范圍多為2～5個視盤直徑，擴大撕除范圍是指超過此范圍達到血管弓范圍。Al Sabti等[46]采用該方法治療2例超大直徑MH，1例MH直徑為1147 μm，手術后MH閉合，視力從數指提高到20/300；另1例MH直徑為773 μm，手術后也取得了滿意效果。
2.5 弓形視網膜切開松解手術
在MH顳側做大約500～700 μm的弓形視網膜切開，切開方向與MH水平線垂直，達到MH邊緣松解的目的。Charles等[47]采用該方法對6例首次手術后MH未閉合的大直徑MH進行治療，手術后5例患者MH閉合，3例患者視力提高。該方法對視網膜造成創傷且有部分患者出現視野缺損，沒有得到推廣。
2.6 自體晶狀體囊膜移植手術
Chen和Yang[6]采用自體晶狀體囊膜移植手術治療20例難治性MH，10例前囊膜移植患者MH均閉合；10例后囊膜移植患者中，MH閉合5例，部分閉合3例，未閉合2例。所有患者視力均有不同程度提高。若聯合白內障手術者采用前囊膜移植，若為人工晶狀體眼則從后囊膜上取一塊來移植。后囊膜移植失敗率較高與后囊膜取材相對困難，不利于制備植片，有時植片相對較小，有時需要兩塊有關。手術難度較大，比較耗時，適用于二次手術治療難治性MH的患者。
2.7 間充質干細胞移植
間充質干細胞移植治療大直徑MH可促使MH閉合，但存在手術后炎癥反應稍重以及干細胞向成纖維細胞分化形成增生膜的風險。利用exosome混懸液可以降低這一風險，并且因其具有營養支持的作用，可能會促進視功能改善，未來可進一步研究。
上述手術方法各有特點，且均可提高難治性MH的MH閉合率，不同程度的提高視力。除了既往手術后MH不能閉合以及手術后MH再開放不能應用ILM翻瓣手術外，其他難治性MH均可采用上述方法。因此目前尚不明確何種手術方法更有效或哪種類型難治性MH更適用于某一方法。另有學者報道濃縮血小板、全血、血凝塊等自體血和轉化生長因子β治療直徑較小的特發性MH，臨床效果優于傳統手術方法[48, 49]。
3 展望
難治性MH是臨床中處理比較棘手的疾病，其手術后MH閉合率低，視功能改善差。不同類型難治性MH的治療時機和治療方法也缺乏初步共識。如何提高難治性MH手術后MH閉合率和改善視功能是未來研究的方向。松解MH周圍牽拉、提供Müller細胞增生支架和促進光感受器功能恢復的研究是本領域研究中需要考慮的3個方面。生物黏合劑、生物材料MH內填充、干細胞移植、組織工程視網膜移植等等都可能是未來的治療手段。