內界膜（ILM）是視網膜Müller細胞的基底膜，由膠原纖維、粘多糖、層粘連蛋白和纖維粘連蛋白組成。由于ILM剝除（ILMP）手術可解除殘留玻璃體皮質對黃斑區的牽拉，預防手術后黃斑區視網膜前膜形成，已被廣泛用于治療多種玻璃體視網膜疾病。但常規ILMP手術效果仍然存在一些不盡如人意之處，且有可能改變黃斑區正常生理結構和功能。故衍生出保留黃斑中心凹的ILMP以及各種形式的ILM填塞手術等一些改良的ILMP手術方式。目前在各種ILMP手術方式的臨床應用、具體手術操作方法以及手術中染色劑的選擇使用上仍存在一些值得關注改進的不確定之處。隨著微創玻璃體切割手術在我國的廣泛開展，充分認識ILMP手術在玻璃體視網膜疾病中應用的適應證，不斷提高手術技巧，減少手術并發癥所致的視功能損害是當前值得重視的問題。
引用本文： 張軍軍, 劉洪濤. 充分認識內界膜剝除手術在玻璃體視網膜疾病中的應用價值,努力提升其手術治療效果. 中華眼底病雜志, 2016, 32(5): 464-467. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.05.002 復制
內界膜(ILM)是視網膜Müller細胞的基底膜，雖然早在1845年就被意大利解剖學家Filippo Pacini命名[1]，但直到1988年Gass [2]提出特發性黃斑裂孔(MH)發病機制理論，1991年Kelly和Wendel[3]通過玻璃體切割(PPV)聯合ILM剝除(ILMP)手術治療MH獲得成功后，ILM以及ILMP手術才開始逐漸引起臨床醫生的關注。目前研究認為，ILMP手術不但可以解除殘留玻璃體皮質對黃斑區造成的切線方向的牽引，還可預防手術后黃斑前膜(MERM)的形成[4-5]。因此，PPV聯合ILMP手術被廣泛用于治療多種玻璃體視網膜疾病。然而常規ILMP手術以及近年來出現的各種改良ILMP手術在MH閉合率以及視功能改善方面均存在一些不盡如人意之處。如何充分認識ILM以及ILMP手術，正確掌握ILMP手術在玻璃體視網膜疾病中應用的適應證，不斷改進完善手術技巧，提高MH閉合率，減少手術所致的視功能損害是當前值得重視的問題。
1 ILM解剖結構及生理功能
ILM位于玻璃體與視網膜之間，內表面與玻璃體后皮質接觸，外表面與Müller 細胞纖維腳板吻合；始于玻璃體管并向周邊覆蓋整個視網膜內表面。ILM在黃斑中心凹及視盤區域最厚，約2.5 μm，在玻璃體基底部最薄，僅有0.5 μm；并且厚度會隨著年齡增長而增厚[6, 7]。
ILM由膠原纖維、粘多糖、層粘連蛋白和纖維粘連蛋白組成，但其生理功能尚未完全明了。目前認為，ILM不但能為肌成纖維細胞、纖維細胞及視網膜色素上皮細胞的增生提供支架，還能阻止新生血管增生、病原微生物入侵及紫外線照射對視網膜造成的損傷；同時還具有增加視網膜黃斑中心凹生物力學強度，防止視網膜裂孔形成的功能。此外，有動物實驗研究顯示，ILM還與視網膜早期胚胎發育有關[8-9]。
2 ILMP的手術方式
標準的ILMP手術通常是常規三通道PPV切除玻璃體后皮質，用玻璃體視網膜鑷或微創玻璃體視網膜刀在ILM上切開一小口,在開口處掀起小片膜瓣,以中心凹為圓心進行連續的圓形ILM撕除；其操作方向與視網膜表面平行。ILMP范圍尚無統一標準，多由手術者依據病變大小和嚴重程度分析判斷來決定ILMP范圍。通常以黃斑中心凹為圓心,剝除約1個視盤直徑(DD)大小區域的ILM；最大剝除范圍可達到顳側上下血管弓附近。ILMP范圍大小對手術后療效的影響目前尚缺乏客觀有效的證據評估。
由于ILMP手術改變了黃斑區正常生理結構并由此可能對黃斑功能造成影響，所以一些學者先后分別提出了不少改良的ILMP手術方法。如，保留黃斑中心凹的ILMP、ILM磨削、ILM翻瓣、ILM自體填塞等。其中，保留黃斑中心凹的ILMP手術是在行常規ILMP手術時，只行環形的ILMP而保留黃斑中心凹區域直徑約300~500 μm的ILM[10-11]，以期降低醫源性MH的風險，提高黃斑中心凹的解剖復位率。ILM磨削手術是在距MH約1 DD 大小的區域用鉆石刮膜刀環形劃開ILM，然后再在該區域從環形邊至MH間行放射狀切開ILM [12]，以達到松解MH周圍組織牽拉、促進MH閉合的目的。ILM翻瓣手術是在距MH約2 DD的區域環形掀開ILM至MH邊緣，形成與視網膜相連的帶蒂ILM瓣并將其覆蓋于MH表面，再使用粘彈劑固定后行氣液交換[13]。ILM自體填塞手術是剝除大小適中的ILM將其填塞至MH處[14]。ILM翻瓣手術與ILM自體填塞手術有一定的相似之處，均是利用ILM介導膠質細胞增生，從而達到促進MH閉合的目的。但目前上述改良ILMP手術均僅只有少量小樣本、短時間的觀察研究，其手術療效的準確評價還有待更多大樣本、長時間的臨床觀察來進一步驗證。
3 ILMP手術的臨床應用
3.1 MH
黃斑區玻璃體牽引及ILM表面細胞增生產生的切線及前后方向的牽引力是導致MH形成的主要原因[2]。隨機對照試驗顯示，手術干預是促使MH閉合最有效的手段[15-16]。PPV聯合ILMP手術可徹底解除玻璃體對黃斑區的牽引，促使MH閉合，從而減少再次手術的幾率[15]。對于巨大MH、慢性MH及外傷性MH等特殊類型的MH，聯合手術似乎可以獲得更好的療效；同時可以縮短手術后面向下體位的時間，緩解手術后患者因特殊體位要求導致的不適[15]。
3.2 MERM
MERM是位于內層視網膜表面的無血管纖維增生膜，其發生機制尚不清楚。既往研究認為，MERM是由于玻璃體后脫離造成視網膜輕微損傷后，纖維細胞、神經膠質細胞、星型膠質細胞等自損傷處遷移增生至ILM表面形成的纖維增生膜[17]。新近研究認為，MERM可能是玻璃體液化坍塌后遺留的與黃斑緊密粘連的玻璃體后皮質最外層[18]。由于ILM對細胞增生起支架作用，故ILMP有利于完整去除MERM并減少其復發。臨床研究顯示，PPV聯合ILMP手術治療MERM可以明顯降低其手術后復發率，但對其視力預后的影響仍存在爭議[19]。
3.3 糖尿病黃斑水腫(DME)
DME是指黃斑區內毛細血管滲漏導致黃斑中心凹2 DD大小的視網膜增厚，通常分為局灶型、彌漫型[20]。其發病機制尚不完全清楚。除了視網膜毛細血管擴張滲漏外，玻璃體對黃斑區的牽引以及血管內皮生長因子(VEGF)的作用等都可能導致或加重DME的形成。DME的常用治療方法包括激光光凝、抗VEGF藥物和糖皮質激素治療，其中玻璃體腔注射抗VEGF藥物近年來備受推崇。但因其療效持久性、安全性以及治療費用等方面尚存在一些不確定性以及部分患者表現出無應答等因素限制了抗VEGF藥物的普遍應用。此外，也有研究顯示，糖尿病患者玻璃體VEGF含量明顯增高從而導致血管通透性加強；此外，ILM明顯增厚，ILM中膠原蛋白、層粘連蛋白及纖維連接蛋白的表達更高，這些因素均影響了玻璃體與視網膜之間的流體動力學性質和效率[19]。PPV聯合ILMP手術可解除玻璃體對黃斑區的牽引，降低VEGF含量，增加視網膜氧飽和度，從而減輕DME，改善視力；對彌漫型DME患者而言是不錯的治療選擇[21]。但也有研究顯示，PPV聯合或不聯合ILMP手術治療，患者視力預后差異無統計學意義[22]。因此ILMP手術治療DME的療效還有待進一步證實。
3.4 視網膜靜脈阻塞(RVO)黃斑水腫
玻璃體腔注射糖皮質激素、抗VEGF藥物以及黃斑區格柵樣激光光凝是目前治療RVO黃斑水腫最常用的非手術治療方法。玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合黃斑區格柵樣激光光凝與單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物比較，接受治療的患者視力差異無統計學意義，但前者可減少抗VEGF藥物玻璃體腔注射次數從而減輕患者的經濟負擔以及重復注射存在的其他風險。最新研究認為，PPV聯合ILMP手術治療缺血型和(或)非缺血型RVO黃斑水腫均可獲得很好的遠期療效，其作用機制推測可能與解除玻璃體對黃斑區的牽引，減少液體在黃斑區的積存；保護橢圓體帶；增加玻璃體和視網膜的氧飽和度，阻止RVO所致的光感受器細胞丟失；去除加重黃斑水腫的炎癥介質等因素有關[23]。但針對RVO黃斑水腫的標準化治療方案尚需要大量前瞻性的隨機臨床試驗研究來證實。
3.5 視網膜脫離(RD)
MH性RD手術后由于MERM形成，約1/3的患者需再次手術[24]。 有研究發現，PPV聯合或不聯合ILMP手術治療RD，手術后MERM的發生率分別為3.3%和34.4%[25]。對于曾行PPV聯合硅油填充手術后再發RD的復雜性RD患眼，再次手術時聯合ILMP，可因MERM的發生率減少而有效降低再手術率[26]。
3.6 高度近視黃斑劈裂(MF)
MF發病機制不詳，目前認為，玻璃體后皮質收縮所引起的向心性牽引可能是導致MF的主要因素，硬化的ILM、血管牽引以及不斷增長的眼軸長度和后鞏膜葡萄腫等因素更加重了玻璃體后皮質的牽引[27]。PPV聯合ILMP手術可緩解或消除與MF發病機制有關的向心性牽引，同時去除硬化的ILM，使視網膜內表面更適應后鞏膜葡萄腫的形態，從而達到改善視力的目的[9]。
除了上述玻璃體視網膜疾病之外，ILMP手術還可用于治療玻璃體黃斑牽引綜合征、Terson綜合征、視盤小凹等[28-30]。
4 與 ILMP手術相關的其他問題
4.1 染色劑應用
ILM薄而透明，ILMP手術中常需要使用染色劑協助辨認。目前最常用的染色劑主要有吲哚青綠(ICG)、亮藍G(BBG)、錐蟲藍、曲安奈德(TA)等。其中，BBG、錐蟲藍染色效果較ICG差，且對視力預后的影響尚不得而知；而ICG能進入到視網膜下從而產生視野缺損、視網膜色素上皮改變以及視神經萎縮等一系列毒副作用[31-32]。所以，染色劑的合理選擇和正確使用尚有待進一步研究。此外，紅外菁綠、專利藍、溴酚藍、蔥綠、伊凡思藍、葉綠素等也作為染色劑在小樣本人群的玻璃體視網膜手術或動物實驗中使用，但其安全性、有效性還需更多研究來加以論證。
4.2 手術并發癥
由于ILM是視網膜Müller細胞的基底膜，故ILMP手術可能導致Müller細胞結構破壞并引起功能損傷[33]。此外，除常規PPV可能發生的醫源性視網膜裂孔及RD、并發性白內障、高眼壓、眼內炎、黃斑光毒性反應等并發癥外，ILMP手術中還可能發生機械性損傷、微小血管暴露破裂造成玻璃體積血等并發癥。
4.3 未來關注的重點
與常規PPV相比，ILMP手術技巧要求更高，需要手術醫生更加小心謹慎對待。在未來的工作中，除了通過微創PPV以及手術器械的改進完善和手術技巧的不斷提升、高效安全的生物合成染色劑使用盡量減少手術操作相關的組織損傷和功能影響外，還應深入了解ILM的解剖生理病理功能及其在不同疾病發生發展過程中的作用，以及與這些疾病其他致病因素的相互關系，客觀評估不同性質、種類的疾病以及病變大小和嚴重程度患眼ILMP與否以及剝除范圍大小和各種改良方法對其預后的影響。以簡便快捷、準確規范、安全有效的最小手術操作代價獲取更佳的視網膜形態和功能恢復應是臨床醫生不斷為之努力的方向。
內界膜(ILM)是視網膜Müller細胞的基底膜，雖然早在1845年就被意大利解剖學家Filippo Pacini命名[1]，但直到1988年Gass [2]提出特發性黃斑裂孔(MH)發病機制理論，1991年Kelly和Wendel[3]通過玻璃體切割(PPV)聯合ILM剝除(ILMP)手術治療MH獲得成功后，ILM以及ILMP手術才開始逐漸引起臨床醫生的關注。目前研究認為，ILMP手術不但可以解除殘留玻璃體皮質對黃斑區造成的切線方向的牽引，還可預防手術后黃斑前膜(MERM)的形成[4-5]。因此，PPV聯合ILMP手術被廣泛用于治療多種玻璃體視網膜疾病。然而常規ILMP手術以及近年來出現的各種改良ILMP手術在MH閉合率以及視功能改善方面均存在一些不盡如人意之處。如何充分認識ILM以及ILMP手術，正確掌握ILMP手術在玻璃體視網膜疾病中應用的適應證，不斷改進完善手術技巧，提高MH閉合率，減少手術所致的視功能損害是當前值得重視的問題。
1 ILM解剖結構及生理功能
ILM位于玻璃體與視網膜之間，內表面與玻璃體后皮質接觸，外表面與Müller 細胞纖維腳板吻合；始于玻璃體管并向周邊覆蓋整個視網膜內表面。ILM在黃斑中心凹及視盤區域最厚，約2.5 μm，在玻璃體基底部最薄，僅有0.5 μm；并且厚度會隨著年齡增長而增厚[6, 7]。
ILM由膠原纖維、粘多糖、層粘連蛋白和纖維粘連蛋白組成，但其生理功能尚未完全明了。目前認為，ILM不但能為肌成纖維細胞、纖維細胞及視網膜色素上皮細胞的增生提供支架，還能阻止新生血管增生、病原微生物入侵及紫外線照射對視網膜造成的損傷；同時還具有增加視網膜黃斑中心凹生物力學強度，防止視網膜裂孔形成的功能。此外，有動物實驗研究顯示，ILM還與視網膜早期胚胎發育有關[8-9]。
2 ILMP的手術方式
標準的ILMP手術通常是常規三通道PPV切除玻璃體后皮質，用玻璃體視網膜鑷或微創玻璃體視網膜刀在ILM上切開一小口,在開口處掀起小片膜瓣,以中心凹為圓心進行連續的圓形ILM撕除；其操作方向與視網膜表面平行。ILMP范圍尚無統一標準，多由手術者依據病變大小和嚴重程度分析判斷來決定ILMP范圍。通常以黃斑中心凹為圓心,剝除約1個視盤直徑(DD)大小區域的ILM；最大剝除范圍可達到顳側上下血管弓附近。ILMP范圍大小對手術后療效的影響目前尚缺乏客觀有效的證據評估。
由于ILMP手術改變了黃斑區正常生理結構并由此可能對黃斑功能造成影響，所以一些學者先后分別提出了不少改良的ILMP手術方法。如，保留黃斑中心凹的ILMP、ILM磨削、ILM翻瓣、ILM自體填塞等。其中，保留黃斑中心凹的ILMP手術是在行常規ILMP手術時，只行環形的ILMP而保留黃斑中心凹區域直徑約300~500 μm的ILM[10-11]，以期降低醫源性MH的風險，提高黃斑中心凹的解剖復位率。ILM磨削手術是在距MH約1 DD 大小的區域用鉆石刮膜刀環形劃開ILM，然后再在該區域從環形邊至MH間行放射狀切開ILM [12]，以達到松解MH周圍組織牽拉、促進MH閉合的目的。ILM翻瓣手術是在距MH約2 DD的區域環形掀開ILM至MH邊緣，形成與視網膜相連的帶蒂ILM瓣并將其覆蓋于MH表面，再使用粘彈劑固定后行氣液交換[13]。ILM自體填塞手術是剝除大小適中的ILM將其填塞至MH處[14]。ILM翻瓣手術與ILM自體填塞手術有一定的相似之處，均是利用ILM介導膠質細胞增生，從而達到促進MH閉合的目的。但目前上述改良ILMP手術均僅只有少量小樣本、短時間的觀察研究，其手術療效的準確評價還有待更多大樣本、長時間的臨床觀察來進一步驗證。
3 ILMP手術的臨床應用
3.1 MH
黃斑區玻璃體牽引及ILM表面細胞增生產生的切線及前后方向的牽引力是導致MH形成的主要原因[2]。隨機對照試驗顯示，手術干預是促使MH閉合最有效的手段[15-16]。PPV聯合ILMP手術可徹底解除玻璃體對黃斑區的牽引，促使MH閉合，從而減少再次手術的幾率[15]。對于巨大MH、慢性MH及外傷性MH等特殊類型的MH，聯合手術似乎可以獲得更好的療效；同時可以縮短手術后面向下體位的時間，緩解手術后患者因特殊體位要求導致的不適[15]。
3.2 MERM
MERM是位于內層視網膜表面的無血管纖維增生膜，其發生機制尚不清楚。既往研究認為，MERM是由于玻璃體后脫離造成視網膜輕微損傷后，纖維細胞、神經膠質細胞、星型膠質細胞等自損傷處遷移增生至ILM表面形成的纖維增生膜[17]。新近研究認為，MERM可能是玻璃體液化坍塌后遺留的與黃斑緊密粘連的玻璃體后皮質最外層[18]。由于ILM對細胞增生起支架作用，故ILMP有利于完整去除MERM并減少其復發。臨床研究顯示，PPV聯合ILMP手術治療MERM可以明顯降低其手術后復發率，但對其視力預后的影響仍存在爭議[19]。
3.3 糖尿病黃斑水腫(DME)
DME是指黃斑區內毛細血管滲漏導致黃斑中心凹2 DD大小的視網膜增厚，通常分為局灶型、彌漫型[20]。其發病機制尚不完全清楚。除了視網膜毛細血管擴張滲漏外，玻璃體對黃斑區的牽引以及血管內皮生長因子(VEGF)的作用等都可能導致或加重DME的形成。DME的常用治療方法包括激光光凝、抗VEGF藥物和糖皮質激素治療，其中玻璃體腔注射抗VEGF藥物近年來備受推崇。但因其療效持久性、安全性以及治療費用等方面尚存在一些不確定性以及部分患者表現出無應答等因素限制了抗VEGF藥物的普遍應用。此外，也有研究顯示，糖尿病患者玻璃體VEGF含量明顯增高從而導致血管通透性加強；此外，ILM明顯增厚，ILM中膠原蛋白、層粘連蛋白及纖維連接蛋白的表達更高，這些因素均影響了玻璃體與視網膜之間的流體動力學性質和效率[19]。PPV聯合ILMP手術可解除玻璃體對黃斑區的牽引，降低VEGF含量，增加視網膜氧飽和度，從而減輕DME，改善視力；對彌漫型DME患者而言是不錯的治療選擇[21]。但也有研究顯示，PPV聯合或不聯合ILMP手術治療，患者視力預后差異無統計學意義[22]。因此ILMP手術治療DME的療效還有待進一步證實。
3.4 視網膜靜脈阻塞(RVO)黃斑水腫
玻璃體腔注射糖皮質激素、抗VEGF藥物以及黃斑區格柵樣激光光凝是目前治療RVO黃斑水腫最常用的非手術治療方法。玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合黃斑區格柵樣激光光凝與單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物比較，接受治療的患者視力差異無統計學意義，但前者可減少抗VEGF藥物玻璃體腔注射次數從而減輕患者的經濟負擔以及重復注射存在的其他風險。最新研究認為，PPV聯合ILMP手術治療缺血型和(或)非缺血型RVO黃斑水腫均可獲得很好的遠期療效，其作用機制推測可能與解除玻璃體對黃斑區的牽引，減少液體在黃斑區的積存；保護橢圓體帶；增加玻璃體和視網膜的氧飽和度，阻止RVO所致的光感受器細胞丟失；去除加重黃斑水腫的炎癥介質等因素有關[23]。但針對RVO黃斑水腫的標準化治療方案尚需要大量前瞻性的隨機臨床試驗研究來證實。
3.5 視網膜脫離(RD)
MH性RD手術后由于MERM形成，約1/3的患者需再次手術[24]。 有研究發現，PPV聯合或不聯合ILMP手術治療RD，手術后MERM的發生率分別為3.3%和34.4%[25]。對于曾行PPV聯合硅油填充手術后再發RD的復雜性RD患眼，再次手術時聯合ILMP，可因MERM的發生率減少而有效降低再手術率[26]。
3.6 高度近視黃斑劈裂(MF)
MF發病機制不詳，目前認為，玻璃體后皮質收縮所引起的向心性牽引可能是導致MF的主要因素，硬化的ILM、血管牽引以及不斷增長的眼軸長度和后鞏膜葡萄腫等因素更加重了玻璃體后皮質的牽引[27]。PPV聯合ILMP手術可緩解或消除與MF發病機制有關的向心性牽引，同時去除硬化的ILM，使視網膜內表面更適應后鞏膜葡萄腫的形態，從而達到改善視力的目的[9]。
除了上述玻璃體視網膜疾病之外，ILMP手術還可用于治療玻璃體黃斑牽引綜合征、Terson綜合征、視盤小凹等[28-30]。
4 與 ILMP手術相關的其他問題
4.1 染色劑應用
ILM薄而透明，ILMP手術中常需要使用染色劑協助辨認。目前最常用的染色劑主要有吲哚青綠(ICG)、亮藍G(BBG)、錐蟲藍、曲安奈德(TA)等。其中，BBG、錐蟲藍染色效果較ICG差，且對視力預后的影響尚不得而知；而ICG能進入到視網膜下從而產生視野缺損、視網膜色素上皮改變以及視神經萎縮等一系列毒副作用[31-32]。所以，染色劑的合理選擇和正確使用尚有待進一步研究。此外，紅外菁綠、專利藍、溴酚藍、蔥綠、伊凡思藍、葉綠素等也作為染色劑在小樣本人群的玻璃體視網膜手術或動物實驗中使用，但其安全性、有效性還需更多研究來加以論證。
4.2 手術并發癥
由于ILM是視網膜Müller細胞的基底膜，故ILMP手術可能導致Müller細胞結構破壞并引起功能損傷[33]。此外，除常規PPV可能發生的醫源性視網膜裂孔及RD、并發性白內障、高眼壓、眼內炎、黃斑光毒性反應等并發癥外，ILMP手術中還可能發生機械性損傷、微小血管暴露破裂造成玻璃體積血等并發癥。
4.3 未來關注的重點
與常規PPV相比，ILMP手術技巧要求更高，需要手術醫生更加小心謹慎對待。在未來的工作中，除了通過微創PPV以及手術器械的改進完善和手術技巧的不斷提升、高效安全的生物合成染色劑使用盡量減少手術操作相關的組織損傷和功能影響外，還應深入了解ILM的解剖生理病理功能及其在不同疾病發生發展過程中的作用，以及與這些疾病其他致病因素的相互關系，客觀評估不同性質、種類的疾病以及病變大小和嚴重程度患眼ILMP與否以及剝除范圍大小和各種改良方法對其預后的影響。以簡便快捷、準確規范、安全有效的最小手術操作代價獲取更佳的視網膜形態和功能恢復應是臨床醫生不斷為之努力的方向。