特發性黃斑毛細血管擴張癥(IPT)是一種以黃斑中心凹及中心凹旁毛細血管擴張為特征的視網膜血管異常性疾病。以視網膜毛細血管擴張、視網膜透明度降低、視網膜小靜脈擴張、黃色滲出、視網膜色素上皮病變、視網膜小片出血灶、黃斑萎縮、黃斑裂孔或板層孔、視網膜下新生血管及視網膜脫離為主要臨床特征。根據臨床特點及熒光素眼底血管造影特征,IPT可分為3種類型6個亞型。激光光凝、光動力療法以及玻璃體腔注射糖皮質激素或抗血管內皮生長因子藥物治療,在減輕黃斑水腫及控制新生血管上有一定作用。但由于IPT病因尚不明確,現有這些治療措施均缺乏針對病因的特異性并且存在一些問題。正確認識IPT臨床特征,深入探討其發病因素,在此基礎上進行有針對性的治療尚有待臨床工作者不斷努力。
引用本文： 胡立影, 李志清, 于榮國, 李筱榮, 王林妮, 楊錦. 特發性黃斑毛細血管擴張癥的研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(4): 440-444. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.04.026 復制
特發性黃斑毛細血管擴張癥(IPT)是一種以黃斑中心凹及中心凹旁毛細血管擴張為特征的視網膜血管異常性疾病，眼底可見動脈瘤樣改變、黃斑中心凹旁毛細血管擴張、黃斑囊樣水腫、硬性滲出、黃斑萎縮及視網膜下新生血管等改變[1]。根據臨床特點及熒光素眼底血管造影(FFA)特征，該病可分為3種類型6個亞型，各型的發病機制及臨床特點不盡相同。有關IPT的確切病因目前尚不明確，所以也缺乏特異的治療措施。臨床更多是依據不同臨床特點采用相應的對癥治療方法。現就IPT的發病因素、臨床表現特點及治療預后作一綜述，以期加深臨床醫師對該病的認識。
1 IPT的分型及臨床特征
IPT的臨床特征包括視網膜毛細血管擴張、視網膜透明度降低、視網膜小靜脈擴張、黃色滲出、視網膜色素上皮(RPE)病變、視網膜小片出血灶、黃斑萎縮、黃斑裂孔或板層孔、視網膜下新生血管及視網膜脫離等。Gass和Blodi[2]依據病因推測及生物顯微鏡、FFA表現將IPT分為了3種類型6個亞型，亞型分類還考慮到人口統計學的差異及臨床表現的嚴重性。
1.1 1型
1型主要為男性患者，單眼發病，發病年齡為40~70歲；與高血壓有很大關系。視力下降主要由黃斑水腫及硬性滲出引起[3]。臨床主要表現為視網膜靜脈或動脈瘤樣擴張，片狀的毛細血管缺血及脂質滲出。Gass和Blodi[2]認為，動脈瘤樣毛細血管擴張表現根據臨床特點不同而多樣。在視網膜血液循環中，微血管變化非常顯著，液體滲漏至視網膜內，導致黃斑囊樣水腫，可見小范圍的缺血改變，但并沒有證據顯示脈絡膜新生血管(CNV)形成[4]。脂質沉積是1型患者另一個重要特征，黃色滲出液體從病理的擴張毛細血管滲出，當滲出超過視網膜鄰近血管的再吸收能力，視網膜外叢狀層出現類脂質和蛋白質沉積，形成硬性滲出環。一般不伴有色素增生，也不伴有玻璃體視網膜結晶樣沉著或視網膜盤狀瘢痕形成。盡管血管病變主要在黃斑區周圍或黃斑中心凹旁，但隨著病情發展，病變往往向視網膜中周部甚至更前的部位進展。臨床遇到這種情況需考慮Coats病。黃斑旁動脈瘤樣毛細血管擴張有可能是Coats病在黃斑區的一種特殊表現形式。
1A型為先天性單眼黃斑旁毛細血管擴張癥。其特點是顯著的視網膜毛細血管擴張，通常累及黃斑顳側2個視盤直徑范圍甚至更大，并伴有數量不等的黃色滲出。擴張的毛細血管主要來源于深部毛細血管網[2]。但也有學者同時在內層和外層視網膜循環中發現了擴張的毛細血管[5]。90％以上的患者為男性且為單眼發病，平均發病年齡39歲。Tripathi和Ashton[6]認為，1A型毛細血管擴張的原因是血視網膜屏障功能性或結構性破壞，從而導致血管壁受損、動脈瘤形成或毛細血管擴張。 1B型即特發性單眼黃斑旁毛細血管擴張癥，多為男性患者，單眼發病。病變明顯，可見滲出，常表現為小范圍內的局部毛細血管擴張，主要為中心凹旁無血管區周圍無功能的毛細血管異常擴張。Gass和Blodi[2]提出，1B型是1A型的一個輕度表現形式。Yannuzzi等[5]認為，1B型病變程度會隨著時間進展而發展至1A型，因此1A型和1B型可根據病變范圍及程度進行區分。該研究還發現，病變局限于中心凹旁小范圍的病變往往較輕，大多數情況下為單眼動脈瘤樣毛細血管擴張，僅1例女性患者為雙眼發病，且該組所有患者均無相關的全身性疾病[5]。
1.2 2型
2型一般雙眼發病，病變局限于黃斑中心凹旁的區域，臨床表現有視物模糊、視物變形及旁中心暗點等；發病率無明顯性別差異，男女大致相當，多為中老年患者；與糖尿病及高血壓有一定關系。2A型即后天特發性雙眼黃斑旁毛細血管擴張癥，黃斑中心凹顳側視網膜毛細血管擴張明顯，視力損傷嚴重。2A型可分為5期。Ⅰ期：隱匿性血管異常，只表現為FFA晚期熒光素輕度染色；Ⅱ期：視網膜透明度降低，無明顯臨床可見的擴張血管；Ⅲ期：擴張的視網膜小靜脈呈直角進入旁中心凹深部； Ⅳ期：RPE增生肥大形成星狀視網膜色素沉積；Ⅴ期：視網膜下新生血管形成或視網膜下間隙血管滲漏。2B型即青年隱匿性黃斑旁毛細血管擴張癥，以眼底黃斑旁輕度毛細血管擴張程度和視網膜下新生血管為典型臨床表現，多發生于青壯年，視力損傷較緩和。
病變早期往往可見黃斑顳側毛細血管擴張區域視網膜透明度降低，通常表現為視網膜顏色變為淺灰色。一方面，與Müller細胞功能異常有關，Müller細胞可以作為光傳導纖維，并且它們參與維持視網膜內液體和離子穩定性[7, 8]。另一方面，視網膜神經上皮層結構改變，如細胞外和(或)細胞內水腫的存在使得視網膜透明度降低，黃斑中心凹反光消失。
影響視力的主要原因為黃斑萎縮或CNV形成[2, 5, 9]。視網膜光感受器細胞層萎縮刺激了RPE細胞增生和化生，病變處往往被RPE萎縮包圍，患者可表現為中心暗點。在不伴有新生血管存在時，一般視網膜出血較少，通常可在幾周內自行吸收。隨著疾病進展，神經上皮層會出現萎縮變薄，以及來自深層毛細血管叢的慢性滲出可使外層視網膜萎縮，繼而出現黃斑區萎縮，功能受損。視網膜下新生血管是IPT的另一重要特征，可能發生在病程的任何階段。病變常常伴隨視網膜水腫、黃色滲出灶或視網膜內和(或)下出血，或周圍伴有色素沉著或神經上皮層萎縮。這種類型新生血管來源與老年性黃斑變性(AMD)的CNV形成不同[2, 10, 11]。Yannuzzi等[5]發現了視網膜內及視網膜下血管吻合現象，這在之前的文獻中不曾報道。這些直角血管可能引起在視網膜深層血液循環形成增生的血管網，這個血管網甚至可以延伸至視網膜下，形成視網膜-視網膜血管吻合或視網膜-視網膜下血管吻合。由此可見，視網膜下新生血管形成不一定與RPE增生和移行有關，而CNV往往是由于RPE層破壞引起。IPT患者的RPE層通常是完整健康的，這與AMD不同，RPE脫離在AMD中非常常見，而在毛細血管擴張癥中則很少出現。若來自擴張的視網膜毛細血管床或脈絡膜毛細血管的新生血管侵入視網膜下間隙，可致漿液性或出血性視網膜脫離。
1.3 3型
3型以進行性雙側增生毛細血管閉塞、毛細血管擴張、滲出較少為特征，臨床較為少見。Gass和Blodi[2]發現，140例IPT患者中僅7例屬于3型，其中3例為全身血管閉塞性疾病，4例為家族性眼腦血管閉塞綜合癥。該病引起的視力下降多由血管閉塞引起視網膜功能異常所致。治療措施非常有限。它是一種缺血性黃斑病變，病變周圍是一些擴張的毛細血管，考慮這是毛細血管無灌注區的代償反應。Yannuzzi等[5]認為，黃斑中心凹旁毛細血管無灌注區形成只是全身性或家族性腦血管疾病的一個眼部表現而已。因此建議可以將該型從特發性黃斑部毛細血管擴張的分類中省略。3A型即閉塞性黃斑旁毛細血管擴張癥，表現為雙眼中心凹旁毛細血管網廣泛的閉塞，視力下降迅速，但滲出較少。 3B型為與中樞神經系統血管病變有關的閉塞性黃斑旁毛細血管擴張癥。
2 IPT的診斷與鑒別診斷
2.1 診斷
根據黃斑中心凹顳側毛細血管擴張紆曲，可伴有黃色滲出及視網膜下新生血管等眼底改變，臨床結合輔助檢查往往可作出診斷。
光相干斷層掃描(OCT)可用來幫助確定異常的血管、視網膜色素改變、黃斑區萎縮以及視網膜內囊樣水腫等改變。IPT的OCT主要表現是視網膜神經上皮層間弱反射腔、視網膜厚度異常、橢圓體區反射不連續、視網膜內或視網膜下強反射影、晚期神經上皮層萎縮等[12]。從OCT圖像中可以清楚看到毛細血管擴張、黃斑水腫是否存在及其水腫程度，并可觀察到黃斑區滲出性改變。一般情況下，通過眼底及FFA檢查也可發現黃斑區水腫，但部分患者水腫發展至視網膜神經上皮層下導致黃斑區視網膜淺脫離時，只有借助OCT進行觀察最為直觀。此外，OCT還可顯示視網膜變薄、中心凹形狀改變、在內層和外層視網膜可見弱反射腔形成以及橢圓體區的連續性破壞。橢圓體區連續性破壞表明視網膜功能喪失，并且可作為反映光感受器完整性和視覺功能的一項重要指標[13]。有研究表明，橢圓體區破壞范圍擴大及發生率增加與視網膜敏感性下降有關。
FFA是診斷IPT的金標準，是IPT分型和分期的重要依據。FFA典型表現為早期可見黃斑中心凹周圍表面和深層的毛細血管擴張，晚期呈彌漫性熒光素滲漏。視網膜內大量的漿液性滲出時，可出現黃斑囊樣水腫。 視網膜外層受累時，黃斑區色素分布異常，從脈絡膜背景熒光上可表現為透見熒光[14]。對于1型患者，早期可看到動脈瘤樣擴張，晚期熒光素彌漫滲漏，黃斑區囊樣水腫；吲哚青綠血管造影晚期可見動脈瘤著色。FFA可以顯示一些輕度擴張的毛細血管呈強熒光滲漏，而直接檢眼鏡不能觀察到眼底病變。提示FFA可以發現更早期的病灶。
1982年，Gass和Oyakawa[1]首先對3型患者進行電生理研究，發現其眼電圖及視網膜電圖均無明顯異常。然而，最近有研究報道了1例患者在視網膜電圖檢查時出現了視錐細胞功能障礙，后被診斷為2型[15]。提示有關IPT患者的電生理特征尚需要進行更大規模的研究，尤其是對多焦視網膜電生理的研究。
有研究通過對組織病理的觀察，發現由于視網膜靜脈的血流瘀滯，在水平縫上下跨越視網膜動脈時尤為明顯，形成了特征性擴張的直角靜脈；視網膜毛細血管異常由基底膜脂質蓄積、周細胞變性和內皮細胞變性等多因素共同引起[16]。還有研究發現，1型的病理結果主要為毛細血管擴張、動脈瘤、液體滲漏以及小范圍的無灌注區形成等[6]。
2.2 鑒別診斷
IPT需與Coats病、AMD、糖尿病視網膜病變、視網膜分支靜脈阻塞、高血壓視網膜病變及放射性視網膜病變等其他引起黃斑水腫及滲出性疾病相鑒別。
IPT與Coats病同屬視網膜毛細血管擴張，早期病理改變為血視網膜屏障功能和結構破壞，可出現類似黃斑旁毛細血管擴張的眼底表現。但患者多為青年人，病灶分布不局限于黃斑區及其周圍，而是往往整個視網膜或某象限受累。有人認為，IPT是Coats病的一種局部表現形式。AMD早期可見黃斑區玻璃膜疣，晚期黃斑區呈地圖樣萎縮或CNV膜形成，周圍可見出血及滲出灶。FFA可見新生血管膜，晚期熒光素滲漏，但無毛細血管擴張及血管瘤存在，結合OCT檢查可進一步鑒別。糖尿病黃斑病變也會出現黃斑區水腫、黃色滲出灶、毛細血管擴張及血管瘤病變，因此需與IPT相鑒別。除此之外，糖尿病視網膜病變多發生于中老年患者，有明確的糖尿病病史，眼底還會出現全視網膜可見的視網膜微血管瘤、出血、滲出甚至視網膜新生血管等改變，眼底血管造影檢查可進一步與該病相鑒別。視網膜分支靜脈阻塞累及黃斑區時可出現黃斑水腫，眼底可見阻塞靜脈相應支配部位視網膜火焰狀出血，可見滲出灶；FFA可見受累靜脈血流中斷、遠端擴張紆曲、黃斑區受累及無灌注區形成。高血壓視網膜病變也可出現黃斑區毛細血管擴張及微血管瘤改變，常為小動脈缺血或阻塞所致的視網膜缺血引起。此外，眼底還可見片狀出血灶及棉絨斑。FFA可見視網膜動脈、小動脈和毛細血管床狹窄。腫瘤患者進行眶部放射線照射幾個月或幾年，眼底可出現放射性視網膜病變。輕微的放射性視網膜病變可見后極部出現分散的小毛細血管阻塞病灶，病灶周圍毛細血管不規則擴張。FFA可以確定毛細血管滲漏范圍，隨著病變發展出現微動脈瘤，擴張側支循環和喪失功能的毛細血管網，逐漸發展為缺血性視網膜病變；也可以合并滲出和視網膜淺層出血，視力改變比較緩慢。隨著病情進展，眼底可出現廣泛的毛細血管閉塞和視網膜血管異常、黃斑水腫、滲出和視力下降。急性缺血性視網膜病變可以發生在使用大劑量的放射治療后，眼底出現廣泛的視網膜壞死和小動脈閉塞、棉絨斑、視網膜淺層和深層出血，隨著病程發展可能出現視網膜和視盤新生血管、玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、虹膜紅變，甚至眼球萎縮。視網膜周邊部可受累或不受累。
3 IPT的治療及預后轉歸
IPT治療措施有限，目前尚缺乏特效的治療方法。有學者認為激光光凝可用于減輕黃斑水腫及滲出[1]。也有學者認為，激光光凝只對1型有效，對2型無效，并且僅限于擴張的毛細血管距離黃斑中心凹較遠的個別病例[2]。治療效果取決于長期黃斑水腫或脂質滲出物所致的神經感覺層受損程度。但激光光凝有可能導致視網膜下出血或刺激新生血管形成，需密切觀察患者的病情變化[9, 17]。
光動力療法(PDT)最早被用來治療視網膜下新生血管導致的視力下降。Engelbrecht等[10]發現，IPT患者經PDT治療后視力提高2行并保持穩定達7個月。PDT治療IPT的原理在于抑制新生血管膜，從而減輕黃斑區血管滲漏。一些學者認為，PDT治療IPT黃斑水腫或CNV在穩定新生血管、減輕黃斑水腫及提高視力上有一定效果[18-20]。但也有學者認為，光敏劑被激活后有可能從黃斑區周圍擴張的毛細血管中滲漏出來，對視網膜造成藥物毒性[17]。Shanmugam和Agarwal[21]認為，PDT可能會對RPE細胞造成破壞，導致RPE萎縮。
糖皮質激素治療IPT黃斑水腫的好處在于其可以減輕炎癥反應，穩定血視網膜屏障以及抑制血管內皮生長因子(VEGF)的表達。Shukla和Venkatesh等[22]采用玻璃體腔注射曲安奈德治療IPT取得了較好效果。Loutfi等[23]發現，玻璃體腔內植入地塞米松在減輕1型黃斑水腫上比曲安奈德效果更好。然而，糖皮質激素引起眼內壓升高及并發性白內障的發生率較高，這限制了其應用[24, 25]。
近年來，抗VEGF藥物在眼部得到了廣泛應用，可用于治療糖尿病黃斑水腫或視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫。抗VEGF藥物治療可通過抑制VEGF表達，穩定血管壁、減輕血管滲漏，從而減輕黃斑水腫[26-29]。IPT患者視網膜毛細血管擴張及滲漏明顯，玻璃體腔注射抗VEGF藥物短期內即可消除黃斑水腫，患者視功能有不同程度改善[30-32]。此外，許多IPT患者可伴有視網膜下新生血管形成，而抗VEGF藥物治療對于新生血管療效明顯[33]。有研究應用抗VEGF藥物治療IPT新生血管取得了良好效果，大部分患者視力提高[34-36]。另有研究表明，對于1型患者，滲出性視網膜病變廣泛時，可采用抗VEGF聯合激光光凝治療，對于減輕黃斑水腫、減少滲出及提高視力具有較好的治療效果，但尚需要進一步研究證實[37]。盡管抗VEGF藥物治療可使黃斑區水腫消退，但其存在一定的缺陷，如不能阻止黃斑中心凹旁光感受器萎縮性改變及中心暗點進行性擴大[28, 38]；且其藥物作用時間較短，需要反復注射。
4 IPT的病因假說
IPT的確切病因至今仍未明確，因此產生了眾多假說。Gass[39]曾依據臨床特點提出，IPT是由于自身視網膜毛細血管早先發生異常而導致視網膜和Müller細胞缺乏營養，最終形成IPT。Green等[40]通過電子顯微鏡觀察發現，IPT患者視網膜毛細血管層增厚，管徑縮小；增厚的基底膜由多層細胞組成，可見變性的周細胞及內皮細胞，視網膜毛細血管增生可至外層視網膜甚至達光感受器細胞層。隨著新技術的發展，人們發現Müller細胞功能的異常其實優先于毛細血管內皮細胞變性、再生。因此Gass[39]提出新假說，Müller細胞損傷優先發生于視網膜毛細血管異常，且是導致視網膜毛細血管異常的關鍵因素。但該假說仍未得到理論或臨床上的證實。
Gass和Oyakawa[1]認為，黃斑中心到顳側分水界的上方或下方視網膜小靜脈與相關視網膜小動脈的特殊分布，使該區域容易慢性低度充血，這可能也是引起IPT的原因之一。Chew等[41]認為糖尿病是IPT的一個危險因素。Green等[40]應用光電顯微鏡對1例非糖尿病IPT患者進行觀察，發現這些表面看來是擴張的毛細血管，其實是由于血管內皮細胞基底膜的向心性增生而導致的管腔狹窄。眼底大多數毛細血管壁明顯增厚呈板狀，多數毛細血管內皮正常，數目也大致正常，周細胞大面積變性，數目明顯減少，這種變化與糖尿病或糖尿病前期所見類似。與糖尿病微血管病變不同的是，其沒有視網膜前增生的改變。Millay等[42]發現，IPT患者中糖耐量受損的發生率較高。
近期有研究發現一對同卵雙生子，經確診為2A型IPT[18]。提示遺傳因素也可能是IPT的病因之一。也有學者推測IPT有家族性[41]。但Gass和Oyakawa[1]報道27例IPT患者，無1例有類似疾病的家族史。因此，IPT是否具有家族遺傳性尚需要進一步研究探討。
還有學者認為炎癥反應、惡病質等全身疾病及頭頸部的放射治療可能也參與了IPT的發生[19]。
特發性黃斑毛細血管擴張癥(IPT)是一種以黃斑中心凹及中心凹旁毛細血管擴張為特征的視網膜血管異常性疾病，眼底可見動脈瘤樣改變、黃斑中心凹旁毛細血管擴張、黃斑囊樣水腫、硬性滲出、黃斑萎縮及視網膜下新生血管等改變[1]。根據臨床特點及熒光素眼底血管造影(FFA)特征，該病可分為3種類型6個亞型，各型的發病機制及臨床特點不盡相同。有關IPT的確切病因目前尚不明確，所以也缺乏特異的治療措施。臨床更多是依據不同臨床特點采用相應的對癥治療方法。現就IPT的發病因素、臨床表現特點及治療預后作一綜述，以期加深臨床醫師對該病的認識。
1 IPT的分型及臨床特征
IPT的臨床特征包括視網膜毛細血管擴張、視網膜透明度降低、視網膜小靜脈擴張、黃色滲出、視網膜色素上皮(RPE)病變、視網膜小片出血灶、黃斑萎縮、黃斑裂孔或板層孔、視網膜下新生血管及視網膜脫離等。Gass和Blodi[2]依據病因推測及生物顯微鏡、FFA表現將IPT分為了3種類型6個亞型，亞型分類還考慮到人口統計學的差異及臨床表現的嚴重性。
1.1 1型
1型主要為男性患者，單眼發病，發病年齡為40~70歲；與高血壓有很大關系。視力下降主要由黃斑水腫及硬性滲出引起[3]。臨床主要表現為視網膜靜脈或動脈瘤樣擴張，片狀的毛細血管缺血及脂質滲出。Gass和Blodi[2]認為，動脈瘤樣毛細血管擴張表現根據臨床特點不同而多樣。在視網膜血液循環中，微血管變化非常顯著，液體滲漏至視網膜內，導致黃斑囊樣水腫，可見小范圍的缺血改變，但并沒有證據顯示脈絡膜新生血管(CNV)形成[4]。脂質沉積是1型患者另一個重要特征，黃色滲出液體從病理的擴張毛細血管滲出，當滲出超過視網膜鄰近血管的再吸收能力，視網膜外叢狀層出現類脂質和蛋白質沉積，形成硬性滲出環。一般不伴有色素增生，也不伴有玻璃體視網膜結晶樣沉著或視網膜盤狀瘢痕形成。盡管血管病變主要在黃斑區周圍或黃斑中心凹旁，但隨著病情發展，病變往往向視網膜中周部甚至更前的部位進展。臨床遇到這種情況需考慮Coats病。黃斑旁動脈瘤樣毛細血管擴張有可能是Coats病在黃斑區的一種特殊表現形式。
1A型為先天性單眼黃斑旁毛細血管擴張癥。其特點是顯著的視網膜毛細血管擴張，通常累及黃斑顳側2個視盤直徑范圍甚至更大，并伴有數量不等的黃色滲出。擴張的毛細血管主要來源于深部毛細血管網[2]。但也有學者同時在內層和外層視網膜循環中發現了擴張的毛細血管[5]。90％以上的患者為男性且為單眼發病，平均發病年齡39歲。Tripathi和Ashton[6]認為，1A型毛細血管擴張的原因是血視網膜屏障功能性或結構性破壞，從而導致血管壁受損、動脈瘤形成或毛細血管擴張。 1B型即特發性單眼黃斑旁毛細血管擴張癥，多為男性患者，單眼發病。病變明顯，可見滲出，常表現為小范圍內的局部毛細血管擴張，主要為中心凹旁無血管區周圍無功能的毛細血管異常擴張。Gass和Blodi[2]提出，1B型是1A型的一個輕度表現形式。Yannuzzi等[5]認為，1B型病變程度會隨著時間進展而發展至1A型，因此1A型和1B型可根據病變范圍及程度進行區分。該研究還發現，病變局限于中心凹旁小范圍的病變往往較輕，大多數情況下為單眼動脈瘤樣毛細血管擴張，僅1例女性患者為雙眼發病，且該組所有患者均無相關的全身性疾病[5]。
1.2 2型
2型一般雙眼發病，病變局限于黃斑中心凹旁的區域，臨床表現有視物模糊、視物變形及旁中心暗點等；發病率無明顯性別差異，男女大致相當，多為中老年患者；與糖尿病及高血壓有一定關系。2A型即后天特發性雙眼黃斑旁毛細血管擴張癥，黃斑中心凹顳側視網膜毛細血管擴張明顯，視力損傷嚴重。2A型可分為5期。Ⅰ期：隱匿性血管異常，只表現為FFA晚期熒光素輕度染色；Ⅱ期：視網膜透明度降低，無明顯臨床可見的擴張血管；Ⅲ期：擴張的視網膜小靜脈呈直角進入旁中心凹深部； Ⅳ期：RPE增生肥大形成星狀視網膜色素沉積；Ⅴ期：視網膜下新生血管形成或視網膜下間隙血管滲漏。2B型即青年隱匿性黃斑旁毛細血管擴張癥，以眼底黃斑旁輕度毛細血管擴張程度和視網膜下新生血管為典型臨床表現，多發生于青壯年，視力損傷較緩和。
病變早期往往可見黃斑顳側毛細血管擴張區域視網膜透明度降低，通常表現為視網膜顏色變為淺灰色。一方面，與Müller細胞功能異常有關，Müller細胞可以作為光傳導纖維，并且它們參與維持視網膜內液體和離子穩定性[7, 8]。另一方面，視網膜神經上皮層結構改變，如細胞外和(或)細胞內水腫的存在使得視網膜透明度降低，黃斑中心凹反光消失。
影響視力的主要原因為黃斑萎縮或CNV形成[2, 5, 9]。視網膜光感受器細胞層萎縮刺激了RPE細胞增生和化生，病變處往往被RPE萎縮包圍，患者可表現為中心暗點。在不伴有新生血管存在時，一般視網膜出血較少，通常可在幾周內自行吸收。隨著疾病進展，神經上皮層會出現萎縮變薄，以及來自深層毛細血管叢的慢性滲出可使外層視網膜萎縮，繼而出現黃斑區萎縮，功能受損。視網膜下新生血管是IPT的另一重要特征，可能發生在病程的任何階段。病變常常伴隨視網膜水腫、黃色滲出灶或視網膜內和(或)下出血，或周圍伴有色素沉著或神經上皮層萎縮。這種類型新生血管來源與老年性黃斑變性(AMD)的CNV形成不同[2, 10, 11]。Yannuzzi等[5]發現了視網膜內及視網膜下血管吻合現象，這在之前的文獻中不曾報道。這些直角血管可能引起在視網膜深層血液循環形成增生的血管網，這個血管網甚至可以延伸至視網膜下，形成視網膜-視網膜血管吻合或視網膜-視網膜下血管吻合。由此可見，視網膜下新生血管形成不一定與RPE增生和移行有關，而CNV往往是由于RPE層破壞引起。IPT患者的RPE層通常是完整健康的，這與AMD不同，RPE脫離在AMD中非常常見，而在毛細血管擴張癥中則很少出現。若來自擴張的視網膜毛細血管床或脈絡膜毛細血管的新生血管侵入視網膜下間隙，可致漿液性或出血性視網膜脫離。
1.3 3型
3型以進行性雙側增生毛細血管閉塞、毛細血管擴張、滲出較少為特征，臨床較為少見。Gass和Blodi[2]發現，140例IPT患者中僅7例屬于3型，其中3例為全身血管閉塞性疾病，4例為家族性眼腦血管閉塞綜合癥。該病引起的視力下降多由血管閉塞引起視網膜功能異常所致。治療措施非常有限。它是一種缺血性黃斑病變，病變周圍是一些擴張的毛細血管，考慮這是毛細血管無灌注區的代償反應。Yannuzzi等[5]認為，黃斑中心凹旁毛細血管無灌注區形成只是全身性或家族性腦血管疾病的一個眼部表現而已。因此建議可以將該型從特發性黃斑部毛細血管擴張的分類中省略。3A型即閉塞性黃斑旁毛細血管擴張癥，表現為雙眼中心凹旁毛細血管網廣泛的閉塞，視力下降迅速，但滲出較少。 3B型為與中樞神經系統血管病變有關的閉塞性黃斑旁毛細血管擴張癥。
2 IPT的診斷與鑒別診斷
2.1 診斷
根據黃斑中心凹顳側毛細血管擴張紆曲，可伴有黃色滲出及視網膜下新生血管等眼底改變，臨床結合輔助檢查往往可作出診斷。
光相干斷層掃描(OCT)可用來幫助確定異常的血管、視網膜色素改變、黃斑區萎縮以及視網膜內囊樣水腫等改變。IPT的OCT主要表現是視網膜神經上皮層間弱反射腔、視網膜厚度異常、橢圓體區反射不連續、視網膜內或視網膜下強反射影、晚期神經上皮層萎縮等[12]。從OCT圖像中可以清楚看到毛細血管擴張、黃斑水腫是否存在及其水腫程度，并可觀察到黃斑區滲出性改變。一般情況下，通過眼底及FFA檢查也可發現黃斑區水腫，但部分患者水腫發展至視網膜神經上皮層下導致黃斑區視網膜淺脫離時，只有借助OCT進行觀察最為直觀。此外，OCT還可顯示視網膜變薄、中心凹形狀改變、在內層和外層視網膜可見弱反射腔形成以及橢圓體區的連續性破壞。橢圓體區連續性破壞表明視網膜功能喪失，并且可作為反映光感受器完整性和視覺功能的一項重要指標[13]。有研究表明，橢圓體區破壞范圍擴大及發生率增加與視網膜敏感性下降有關。
FFA是診斷IPT的金標準，是IPT分型和分期的重要依據。FFA典型表現為早期可見黃斑中心凹周圍表面和深層的毛細血管擴張，晚期呈彌漫性熒光素滲漏。視網膜內大量的漿液性滲出時，可出現黃斑囊樣水腫。 視網膜外層受累時，黃斑區色素分布異常，從脈絡膜背景熒光上可表現為透見熒光[14]。對于1型患者，早期可看到動脈瘤樣擴張，晚期熒光素彌漫滲漏，黃斑區囊樣水腫；吲哚青綠血管造影晚期可見動脈瘤著色。FFA可以顯示一些輕度擴張的毛細血管呈強熒光滲漏，而直接檢眼鏡不能觀察到眼底病變。提示FFA可以發現更早期的病灶。
1982年，Gass和Oyakawa[1]首先對3型患者進行電生理研究，發現其眼電圖及視網膜電圖均無明顯異常。然而，最近有研究報道了1例患者在視網膜電圖檢查時出現了視錐細胞功能障礙，后被診斷為2型[15]。提示有關IPT患者的電生理特征尚需要進行更大規模的研究，尤其是對多焦視網膜電生理的研究。
有研究通過對組織病理的觀察，發現由于視網膜靜脈的血流瘀滯，在水平縫上下跨越視網膜動脈時尤為明顯，形成了特征性擴張的直角靜脈；視網膜毛細血管異常由基底膜脂質蓄積、周細胞變性和內皮細胞變性等多因素共同引起[16]。還有研究發現，1型的病理結果主要為毛細血管擴張、動脈瘤、液體滲漏以及小范圍的無灌注區形成等[6]。
2.2 鑒別診斷
IPT需與Coats病、AMD、糖尿病視網膜病變、視網膜分支靜脈阻塞、高血壓視網膜病變及放射性視網膜病變等其他引起黃斑水腫及滲出性疾病相鑒別。
IPT與Coats病同屬視網膜毛細血管擴張，早期病理改變為血視網膜屏障功能和結構破壞，可出現類似黃斑旁毛細血管擴張的眼底表現。但患者多為青年人，病灶分布不局限于黃斑區及其周圍，而是往往整個視網膜或某象限受累。有人認為，IPT是Coats病的一種局部表現形式。AMD早期可見黃斑區玻璃膜疣，晚期黃斑區呈地圖樣萎縮或CNV膜形成，周圍可見出血及滲出灶。FFA可見新生血管膜，晚期熒光素滲漏，但無毛細血管擴張及血管瘤存在，結合OCT檢查可進一步鑒別。糖尿病黃斑病變也會出現黃斑區水腫、黃色滲出灶、毛細血管擴張及血管瘤病變，因此需與IPT相鑒別。除此之外，糖尿病視網膜病變多發生于中老年患者，有明確的糖尿病病史，眼底還會出現全視網膜可見的視網膜微血管瘤、出血、滲出甚至視網膜新生血管等改變，眼底血管造影檢查可進一步與該病相鑒別。視網膜分支靜脈阻塞累及黃斑區時可出現黃斑水腫，眼底可見阻塞靜脈相應支配部位視網膜火焰狀出血，可見滲出灶；FFA可見受累靜脈血流中斷、遠端擴張紆曲、黃斑區受累及無灌注區形成。高血壓視網膜病變也可出現黃斑區毛細血管擴張及微血管瘤改變，常為小動脈缺血或阻塞所致的視網膜缺血引起。此外，眼底還可見片狀出血灶及棉絨斑。FFA可見視網膜動脈、小動脈和毛細血管床狹窄。腫瘤患者進行眶部放射線照射幾個月或幾年，眼底可出現放射性視網膜病變。輕微的放射性視網膜病變可見后極部出現分散的小毛細血管阻塞病灶，病灶周圍毛細血管不規則擴張。FFA可以確定毛細血管滲漏范圍，隨著病變發展出現微動脈瘤，擴張側支循環和喪失功能的毛細血管網，逐漸發展為缺血性視網膜病變；也可以合并滲出和視網膜淺層出血，視力改變比較緩慢。隨著病情進展，眼底可出現廣泛的毛細血管閉塞和視網膜血管異常、黃斑水腫、滲出和視力下降。急性缺血性視網膜病變可以發生在使用大劑量的放射治療后，眼底出現廣泛的視網膜壞死和小動脈閉塞、棉絨斑、視網膜淺層和深層出血，隨著病程發展可能出現視網膜和視盤新生血管、玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、虹膜紅變，甚至眼球萎縮。視網膜周邊部可受累或不受累。
3 IPT的治療及預后轉歸
IPT治療措施有限，目前尚缺乏特效的治療方法。有學者認為激光光凝可用于減輕黃斑水腫及滲出[1]。也有學者認為，激光光凝只對1型有效，對2型無效，并且僅限于擴張的毛細血管距離黃斑中心凹較遠的個別病例[2]。治療效果取決于長期黃斑水腫或脂質滲出物所致的神經感覺層受損程度。但激光光凝有可能導致視網膜下出血或刺激新生血管形成，需密切觀察患者的病情變化[9, 17]。
光動力療法(PDT)最早被用來治療視網膜下新生血管導致的視力下降。Engelbrecht等[10]發現，IPT患者經PDT治療后視力提高2行并保持穩定達7個月。PDT治療IPT的原理在于抑制新生血管膜，從而減輕黃斑區血管滲漏。一些學者認為，PDT治療IPT黃斑水腫或CNV在穩定新生血管、減輕黃斑水腫及提高視力上有一定效果[18-20]。但也有學者認為，光敏劑被激活后有可能從黃斑區周圍擴張的毛細血管中滲漏出來，對視網膜造成藥物毒性[17]。Shanmugam和Agarwal[21]認為，PDT可能會對RPE細胞造成破壞，導致RPE萎縮。
糖皮質激素治療IPT黃斑水腫的好處在于其可以減輕炎癥反應，穩定血視網膜屏障以及抑制血管內皮生長因子(VEGF)的表達。Shukla和Venkatesh等[22]采用玻璃體腔注射曲安奈德治療IPT取得了較好效果。Loutfi等[23]發現，玻璃體腔內植入地塞米松在減輕1型黃斑水腫上比曲安奈德效果更好。然而，糖皮質激素引起眼內壓升高及并發性白內障的發生率較高，這限制了其應用[24, 25]。
近年來，抗VEGF藥物在眼部得到了廣泛應用，可用于治療糖尿病黃斑水腫或視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫。抗VEGF藥物治療可通過抑制VEGF表達，穩定血管壁、減輕血管滲漏，從而減輕黃斑水腫[26-29]。IPT患者視網膜毛細血管擴張及滲漏明顯，玻璃體腔注射抗VEGF藥物短期內即可消除黃斑水腫，患者視功能有不同程度改善[30-32]。此外，許多IPT患者可伴有視網膜下新生血管形成，而抗VEGF藥物治療對于新生血管療效明顯[33]。有研究應用抗VEGF藥物治療IPT新生血管取得了良好效果，大部分患者視力提高[34-36]。另有研究表明，對于1型患者，滲出性視網膜病變廣泛時，可采用抗VEGF聯合激光光凝治療，對于減輕黃斑水腫、減少滲出及提高視力具有較好的治療效果，但尚需要進一步研究證實[37]。盡管抗VEGF藥物治療可使黃斑區水腫消退，但其存在一定的缺陷，如不能阻止黃斑中心凹旁光感受器萎縮性改變及中心暗點進行性擴大[28, 38]；且其藥物作用時間較短，需要反復注射。
4 IPT的病因假說
IPT的確切病因至今仍未明確，因此產生了眾多假說。Gass[39]曾依據臨床特點提出，IPT是由于自身視網膜毛細血管早先發生異常而導致視網膜和Müller細胞缺乏營養，最終形成IPT。Green等[40]通過電子顯微鏡觀察發現，IPT患者視網膜毛細血管層增厚，管徑縮小；增厚的基底膜由多層細胞組成，可見變性的周細胞及內皮細胞，視網膜毛細血管增生可至外層視網膜甚至達光感受器細胞層。隨著新技術的發展，人們發現Müller細胞功能的異常其實優先于毛細血管內皮細胞變性、再生。因此Gass[39]提出新假說，Müller細胞損傷優先發生于視網膜毛細血管異常，且是導致視網膜毛細血管異常的關鍵因素。但該假說仍未得到理論或臨床上的證實。
Gass和Oyakawa[1]認為，黃斑中心到顳側分水界的上方或下方視網膜小靜脈與相關視網膜小動脈的特殊分布，使該區域容易慢性低度充血，這可能也是引起IPT的原因之一。Chew等[41]認為糖尿病是IPT的一個危險因素。Green等[40]應用光電顯微鏡對1例非糖尿病IPT患者進行觀察，發現這些表面看來是擴張的毛細血管，其實是由于血管內皮細胞基底膜的向心性增生而導致的管腔狹窄。眼底大多數毛細血管壁明顯增厚呈板狀，多數毛細血管內皮正常，數目也大致正常，周細胞大面積變性，數目明顯減少，這種變化與糖尿病或糖尿病前期所見類似。與糖尿病微血管病變不同的是，其沒有視網膜前增生的改變。Millay等[42]發現，IPT患者中糖耐量受損的發生率較高。
近期有研究發現一對同卵雙生子，經確診為2A型IPT[18]。提示遺傳因素也可能是IPT的病因之一。也有學者推測IPT有家族性[41]。但Gass和Oyakawa[1]報道27例IPT患者，無1例有類似疾病的家族史。因此，IPT是否具有家族遺傳性尚需要進一步研究探討。
還有學者認為炎癥反應、惡病質等全身疾病及頭頸部的放射治療可能也參與了IPT的發生[19]。