引用本文： 周龍芳, 楊紅. 不同年齡和類型視網膜靜脈阻塞患者血同型半胱氨酸水平檢測. 中華眼底病雜志, 2016, 32(4): 391-394. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.04.011 復制
視網膜靜脈阻塞(RVO)病因、危險因素以及發病機制研究發現，血栓形成傾向是其發病的重要危險因素[1, 2]。同型半胱氨酸(Hcy)能促進血栓形成，被證實是心腦血管性疾病發生的獨立危險因素。RVO同為血栓性疾病，但Hcy與其發病的相關研究結果仍存在爭議[3-5]。Hcy是體內一種含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產物，在體內不能合成，維生素(Vit)B6、VitB12及葉酸等是其代謝中的重要中間物質[4]。目前Hcy及其代謝產物VitB6、VitB12、葉酸水平與RVO之間的關系研究尚少。為此，我們檢測了一組RVO患者血清Hcy、VitB6、VitB12、葉酸水平，初步探討其與RVO的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2013年6月至2014年7月我院確診的RVO患者79例79只眼(RVO組)納入研究。所有患者經間接檢眼鏡、熒光素眼底血管造影、光相干斷層掃描檢查，結果符合RVO臨床診斷標準[6]。排除嚴重腎功能不全、肝炎、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤及口服卡馬西平、甲氨蝶呤、B族維生素、左旋多巴、茶堿等可導致高Hcy血癥患者[7]。
RVO組患者中，男性46例，女性33例；均為單眼患病。平均年齡(57.0±9.3)歲。糖尿病、高血壓、血脂異常者分別為20、27、25例。選取同期非視網膜血管性疾病患者82例82只眼作為對照組。其中，男性50例50只眼，女性32例32只眼；平均年齡(60.0±10.2)歲。糖尿病、高血壓、血脂異常者分別為13、19、20例。將RVO組患者分為年齡≤50歲組(年輕RVO組)和年齡>50歲組(老年RVO組)[8]，分別為24、55例。視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)組、視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)組分別為35、44例。RVO組、對照組患者年齡、性別構成比及血脂異常者比較，差異均無統計學意義(P=0.50、0.70、0.09)；糖尿病、高血壓者比較，差異有統計學意義(P=0.01、0.04)。
CRVO組、BRVO組患者年齡、性別構成比以及糖尿病、高血壓、血脂異常者比較，差異均無統計學意義(P=0.80、0.60、0.40、0.90、0.70)(表 1)。年輕RVO組、對照組患者性別構成比比較，差異無統計學意義(P>0.05)；年齡、糖尿病、高血壓、血脂異常者比較，差異均有統計學意義(P=0.03、0.90、0.01、0.02、0.02)(表 2)。
表1
CRVO組、BRVO組患者臨床資料
表2
年輕RVO組、老年RVO組患者臨床資料
抽取RVO組、對照組患者清晨空腹靜脈血5 ml，加入2%乙二胺四乙酸抗凝，分離取上清液。應用熒光偏振免疫測定法、高效液相色譜法、放射免疫法分別測定血Hcy、VitB6及葉酸和VitB12濃度。高Hcy血癥：血Hcy≥12.03 μmol/L；低葉酸血癥：血葉酸≤5.80 ng/ml；低VitB6血癥：血VitB6≤8.07 ng/ml；低VitB12血癥：血VitB12≤8.07 ng/ml[9]。
采用SPSS 19.0 統計軟件進行統計學分析，數據用均數±標準差(
2 結果
與對照組患者比較，RVO組患者血Hcy濃度升高，血VitB6、葉酸濃度下降，差異均有統計學意義(t=2.946、2.641、2.889，P=0.004 0、 0.009 0、 0.005 0)； 血VitB12濃度升高，但差異無統計學意義(t=1.665， P=0.100 0)(圖 1)。CRVO組、BRVO組患者血Hcy、葉酸、VitB12、VitB6濃度比較，差異均無統計學意義(t=0.756、1.306、0.682、1.306，P=0.400 0、 0.200 0、 0.500 0、 0.200 0)(圖 2)。 年輕RVO組患者血Hcy濃度高于老年RVO組，差異有統計學意義(t=2.394，P=0.030 0)； 血葉酸、VitB6濃度低于老年RVO組，差異無統計學意義(t=1.318、1.694，P=0.200 0、0.090 0)(圖 3)。
圖1
RVO組、對照組患者血Hcy、葉酸、VitB6濃度比較
圖2
CRVO組、BRVO組患者血Hcy、葉酸、VitB6濃度比較
圖3
年輕RVO組、老年RVO組患者血Hcy、葉酸、VitB6濃度比較
RVO組、對照組患者中，高Hcy、低VitB6、低葉酸血癥分別為49、45、47例和27、32、30例。RVO組患者中高Hcy[χ2=13.67，比值比(OR)=3.327，95%可信區間(CI)為1.742～6.354]、低VitB6(χ2=5.28，OR=2.068，95%CI為1.103～3.878)、低葉酸血癥(χ2=8.64，OR=2.546，95%CI為1.349～4.806)者明顯高于對照組，差異有統計學意義(P=0.000 1、 0.023 0、0.004 0)。
3 討論
RVO是多因素病變，其中促血栓形成因子發揮重要作用，Hcy即為高危險因素[10]，對于血Hcy升高與RVO發病的關系，Cahill等[11]對1項前瞻性研究和9項回顧性研究進行了meta分析，發現RVO組患者血Hcy高于對照組。但Di Capua等[4]的大型病例對照研究并未發現高Hcy血癥與RVO的相關關系。本研究結果顯示，RVO組患者血Hcy濃度明顯高于對照組，血Hcy升高與RVO發病顯著相關；但CRVO患者與BRVO患者血Hcy水平無明顯差異。有研究 報道，血Hcy水平與年齡呈正相關，年齡每增加10歲，血Hcy濃度可升高10 μmol/L左右[4, 12, 13]。Lahey等[14]隨訪了55例年齡小于50歲的CRVO患者，排除血栓性疾病家族史和個人病史，在年齡匹配的情況下，CRVO組患者血Hcy濃度明顯高于對照組。Chua等[15]一項以人群為基礎的研究結果顯示，血Hcy水平與年輕RVO患者的相關性較年老者高。本研究結果也顯示，年輕RVO組患者血Hcy濃度高于老年RVO患者。提示年輕RVO患者中血Hcy對RVO的發生可能發揮更明顯的作用。
本研究結果顯示，年輕RVO組患者血Hcy水平高于老年RVO組。分析其可能的原因是老年RVO患者中高血壓、高血糖等危險因素是血管損傷形成血栓的重要原因，Hcy作用相對弱化；而年輕RVO患者除去炎癥、高眼壓等局部危險因素，血栓形成因子作用是發病的重要因素。
血葉酸下降是動靜脈血栓形成的獨立危險因素[16, 17]。Cahill等[11]meta分析結果顯示，低葉酸血癥與RVO發病相關。但Terrazzi等[18]，Gao等[19]的研究結果并未發現低葉酸血癥與RVO發病有顯著相關性。本研究結果顯示，RVO患者中血葉酸濃度下降，其OR值為2.546，與Cahill[11]等meta分析結果一致。但CRVO組和BRVO組、不同年齡RVO組患者間血葉酸濃度無明顯差異。研究發現，血VitB6下降增加動靜脈血栓的風險，且獨立于其他促血栓因子[17]，但對于其與RVO發病的關系研究較少。Sofi等[9]研究發現血VitB6濃度降低可能是RVO發病的獨立危險因素。本研究結果顯示，RVO組患者血VitB6濃度明顯低于對照組，OR值為2.068。然而Lattanzio等[20]在一組小樣本CRVO患者并未觀察到血VitB6濃度與對照組有顯著性差異。目前低VitB6、低葉酸促進血栓形成的機制不明，可能與間接促進血Hcy濃度升高有關。但有研究表明，低VitB6可能通過抑制二磷酸腺苷受體或下調糖蛋白Ⅱb基因表達影響血小板聚集[21]。VitB6是體內多種代謝反應的輔助因子，其缺乏與血栓形成、免疫反應及炎癥反應均有密切關系[9, 13, 22]。炎癥反應可能是VitB6促進血栓形成的重要環節。不同研究結果的差異，可能與研究樣本量大小、混雜因素控制不一致有關。此外，因血葉酸、VitB6是Hcy代謝的重要的中間物質，血Hcy代謝異常會影響兩者在RVO患者中水平，進一步研究中，需匹配血Hcy水平，對血葉酸及VitB6水平是否為獨立的危險因素進行進一步的研究。
本研究為病例對照研究，其結果并不能證明上述危險因素與RVO發病的關系，需要前瞻性研究進一步證實。另外，研究因素中血Hcy、VitB6、葉酸等都與飲食及生活習慣相關，本研究對此沒有詳細分析、對比，可能會影響結果的準確性。此外，本研究發現年輕RVO患者血Hcy濃度明顯高于老年患者，具體機制尚不能明確。有研究表明，在帕金森患者中MTHFR C677T突變可導致發病年齡提前[23]。因而我們推測在RVO中也可能存在同樣現象，MTHFR C677T突變使RVO發病年齡提前，并使得血Hcy升高。因而我們進一步將研究RVO患者基因分型，觀察不同年齡患者基因型的變化。
視網膜靜脈阻塞(RVO)病因、危險因素以及發病機制研究發現，血栓形成傾向是其發病的重要危險因素[1, 2]。同型半胱氨酸(Hcy)能促進血栓形成，被證實是心腦血管性疾病發生的獨立危險因素。RVO同為血栓性疾病，但Hcy與其發病的相關研究結果仍存在爭議[3-5]。Hcy是體內一種含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產物，在體內不能合成，維生素(Vit)B6、VitB12及葉酸等是其代謝中的重要中間物質[4]。目前Hcy及其代謝產物VitB6、VitB12、葉酸水平與RVO之間的關系研究尚少。為此，我們檢測了一組RVO患者血清Hcy、VitB6、VitB12、葉酸水平，初步探討其與RVO的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2013年6月至2014年7月我院確診的RVO患者79例79只眼(RVO組)納入研究。所有患者經間接檢眼鏡、熒光素眼底血管造影、光相干斷層掃描檢查，結果符合RVO臨床診斷標準[6]。排除嚴重腎功能不全、肝炎、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺功能低下、惡性腫瘤及口服卡馬西平、甲氨蝶呤、B族維生素、左旋多巴、茶堿等可導致高Hcy血癥患者[7]。
RVO組患者中，男性46例，女性33例；均為單眼患病。平均年齡(57.0±9.3)歲。糖尿病、高血壓、血脂異常者分別為20、27、25例。選取同期非視網膜血管性疾病患者82例82只眼作為對照組。其中，男性50例50只眼，女性32例32只眼；平均年齡(60.0±10.2)歲。糖尿病、高血壓、血脂異常者分別為13、19、20例。將RVO組患者分為年齡≤50歲組(年輕RVO組)和年齡>50歲組(老年RVO組)[8]，分別為24、55例。視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)組、視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)組分別為35、44例。RVO組、對照組患者年齡、性別構成比及血脂異常者比較，差異均無統計學意義(P=0.50、0.70、0.09)；糖尿病、高血壓者比較，差異有統計學意義(P=0.01、0.04)。
CRVO組、BRVO組患者年齡、性別構成比以及糖尿病、高血壓、血脂異常者比較，差異均無統計學意義(P=0.80、0.60、0.40、0.90、0.70)(表 1)。年輕RVO組、對照組患者性別構成比比較，差異無統計學意義(P>0.05)；年齡、糖尿病、高血壓、血脂異常者比較，差異均有統計學意義(P=0.03、0.90、0.01、0.02、0.02)(表 2)。
表1
CRVO組、BRVO組患者臨床資料
表2
年輕RVO組、老年RVO組患者臨床資料
抽取RVO組、對照組患者清晨空腹靜脈血5 ml，加入2%乙二胺四乙酸抗凝，分離取上清液。應用熒光偏振免疫測定法、高效液相色譜法、放射免疫法分別測定血Hcy、VitB6及葉酸和VitB12濃度。高Hcy血癥：血Hcy≥12.03 μmol/L；低葉酸血癥：血葉酸≤5.80 ng/ml；低VitB6血癥：血VitB6≤8.07 ng/ml；低VitB12血癥：血VitB12≤8.07 ng/ml[9]。
采用SPSS 19.0 統計軟件進行統計學分析，數據用均數±標準差(
2 結果
與對照組患者比較，RVO組患者血Hcy濃度升高，血VitB6、葉酸濃度下降，差異均有統計學意義(t=2.946、2.641、2.889，P=0.004 0、 0.009 0、 0.005 0)； 血VitB12濃度升高，但差異無統計學意義(t=1.665， P=0.100 0)(圖 1)。CRVO組、BRVO組患者血Hcy、葉酸、VitB12、VitB6濃度比較，差異均無統計學意義(t=0.756、1.306、0.682、1.306，P=0.400 0、 0.200 0、 0.500 0、 0.200 0)(圖 2)。 年輕RVO組患者血Hcy濃度高于老年RVO組，差異有統計學意義(t=2.394，P=0.030 0)； 血葉酸、VitB6濃度低于老年RVO組，差異無統計學意義(t=1.318、1.694，P=0.200 0、0.090 0)(圖 3)。
圖1
RVO組、對照組患者血Hcy、葉酸、VitB6濃度比較
圖2
CRVO組、BRVO組患者血Hcy、葉酸、VitB6濃度比較
圖3
年輕RVO組、老年RVO組患者血Hcy、葉酸、VitB6濃度比較
RVO組、對照組患者中，高Hcy、低VitB6、低葉酸血癥分別為49、45、47例和27、32、30例。RVO組患者中高Hcy[χ2=13.67，比值比(OR)=3.327，95%可信區間(CI)為1.742～6.354]、低VitB6(χ2=5.28，OR=2.068，95%CI為1.103～3.878)、低葉酸血癥(χ2=8.64，OR=2.546，95%CI為1.349～4.806)者明顯高于對照組，差異有統計學意義(P=0.000 1、 0.023 0、0.004 0)。
3 討論
RVO是多因素病變，其中促血栓形成因子發揮重要作用，Hcy即為高危險因素[10]，對于血Hcy升高與RVO發病的關系，Cahill等[11]對1項前瞻性研究和9項回顧性研究進行了meta分析，發現RVO組患者血Hcy高于對照組。但Di Capua等[4]的大型病例對照研究并未發現高Hcy血癥與RVO的相關關系。本研究結果顯示，RVO組患者血Hcy濃度明顯高于對照組，血Hcy升高與RVO發病顯著相關；但CRVO患者與BRVO患者血Hcy水平無明顯差異。有研究 報道，血Hcy水平與年齡呈正相關，年齡每增加10歲，血Hcy濃度可升高10 μmol/L左右[4, 12, 13]。Lahey等[14]隨訪了55例年齡小于50歲的CRVO患者，排除血栓性疾病家族史和個人病史，在年齡匹配的情況下，CRVO組患者血Hcy濃度明顯高于對照組。Chua等[15]一項以人群為基礎的研究結果顯示，血Hcy水平與年輕RVO患者的相關性較年老者高。本研究結果也顯示，年輕RVO組患者血Hcy濃度高于老年RVO患者。提示年輕RVO患者中血Hcy對RVO的發生可能發揮更明顯的作用。
本研究結果顯示，年輕RVO組患者血Hcy水平高于老年RVO組。分析其可能的原因是老年RVO患者中高血壓、高血糖等危險因素是血管損傷形成血栓的重要原因，Hcy作用相對弱化；而年輕RVO患者除去炎癥、高眼壓等局部危險因素，血栓形成因子作用是發病的重要因素。
血葉酸下降是動靜脈血栓形成的獨立危險因素[16, 17]。Cahill等[11]meta分析結果顯示，低葉酸血癥與RVO發病相關。但Terrazzi等[18]，Gao等[19]的研究結果并未發現低葉酸血癥與RVO發病有顯著相關性。本研究結果顯示，RVO患者中血葉酸濃度下降，其OR值為2.546，與Cahill[11]等meta分析結果一致。但CRVO組和BRVO組、不同年齡RVO組患者間血葉酸濃度無明顯差異。研究發現，血VitB6下降增加動靜脈血栓的風險，且獨立于其他促血栓因子[17]，但對于其與RVO發病的關系研究較少。Sofi等[9]研究發現血VitB6濃度降低可能是RVO發病的獨立危險因素。本研究結果顯示，RVO組患者血VitB6濃度明顯低于對照組，OR值為2.068。然而Lattanzio等[20]在一組小樣本CRVO患者并未觀察到血VitB6濃度與對照組有顯著性差異。目前低VitB6、低葉酸促進血栓形成的機制不明，可能與間接促進血Hcy濃度升高有關。但有研究表明，低VitB6可能通過抑制二磷酸腺苷受體或下調糖蛋白Ⅱb基因表達影響血小板聚集[21]。VitB6是體內多種代謝反應的輔助因子，其缺乏與血栓形成、免疫反應及炎癥反應均有密切關系[9, 13, 22]。炎癥反應可能是VitB6促進血栓形成的重要環節。不同研究結果的差異，可能與研究樣本量大小、混雜因素控制不一致有關。此外，因血葉酸、VitB6是Hcy代謝的重要的中間物質，血Hcy代謝異常會影響兩者在RVO患者中水平，進一步研究中，需匹配血Hcy水平，對血葉酸及VitB6水平是否為獨立的危險因素進行進一步的研究。
本研究為病例對照研究，其結果并不能證明上述危險因素與RVO發病的關系，需要前瞻性研究進一步證實。另外，研究因素中血Hcy、VitB6、葉酸等都與飲食及生活習慣相關，本研究對此沒有詳細分析、對比，可能會影響結果的準確性。此外，本研究發現年輕RVO患者血Hcy濃度明顯高于老年患者，具體機制尚不能明確。有研究表明，在帕金森患者中MTHFR C677T突變可導致發病年齡提前[23]。因而我們推測在RVO中也可能存在同樣現象，MTHFR C677T突變使RVO發病年齡提前，并使得血Hcy升高。因而我們進一步將研究RVO患者基因分型，觀察不同年齡患者基因型的變化。
