引用本文： 毛劍波, 褚夢琪, 陳亦棋, 鄭斌, 張赟, 沈麗君. 玻璃體腔注射康柏西普治療視網膜靜脈阻塞黃斑水腫短期療效觀察. 中華眼底病雜志, 2016, 32(4): 372-376. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.04.007 復制
雷珠單抗、貝伐單抗等抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物玻璃體腔注射可安全有效治療視網膜靜脈阻塞(RVO)黃斑水腫[1-3]。但這些抗VEGF藥物存在靶點單一、作用時間短等不足[4]。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普是一種新型可溶性重組VEGF受體蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[5, 6]，玻璃體腔注射康柏西普(IVC)治療老年性黃斑變性(AMD)等脈絡膜新生血管性疾病以及糖尿病視網膜病變等視網膜血管疾病均取得了較為滿意的療效[7, 8]。但目前關于IVC治療RVO黃斑水腫的臨床觀察報道尚不多見，也缺乏統一的治療方案和標準。為此，我們觀察了一組RVO黃斑水腫患眼接受IVC治療后視力、黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)的變化及全身、眼部并發癥發生情況，初步探討了其安全性和有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2014年1月至2015年10月在溫州醫科大學附屬眼視光醫院確診為RVO黃斑水腫的34例患者34只眼納入本研究。本研究為符合赫爾辛基宣言原則、經醫院倫理委員會審核批準并獲患者知情同意的回顧性病例研究。患者中男性19例19只眼，女性15例15只眼。年齡35~81歲，平均年齡(58.35±11.71)歲。所有患者均為單眼發病。均經最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查后明確診斷。其中，視網膜中央靜脈阻塞(CRVO) 6只眼，視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)28只眼。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。眼壓測量采用非接觸眼壓計進行。CMT測量采用OCT自帶軟件，手動測量中心凹內界膜至視網膜色素上皮下緣的視網膜厚度，由同一醫師測量3次。如最大值和最小值測量值超過10 μm，則重新測量。取3次平均值計為該次測量的CMT。患眼平均logMAR BCVA為0.90±0.68；平均眼壓為(14.05±3.39) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；平均CMT為(672.27±227.51) μm。
參照文獻[9]設定本組患者的納入標準：(1) 主述視力下降或視物變形；(2) 眼底見受累的靜脈區域內出現視網膜出血、水腫及棉絨斑，阻塞的靜脈擴張、紆曲，可伴有動脈變窄、白鞘；(3) FFA見視網膜靜脈充盈時間延遲，血管壁熒光素著染滲漏，毛細血管擴張、紆曲或出現大片毛細血管無灌注區，黃斑區彌漫性熒光素積存；(4) OCT見黃斑中心凹形態消失或視網膜隆起呈彌漫性增厚，CMT＞250 μm。排除標準：年齡＜18周歲； 繼發眼部新生血管、虹膜紅變或新生血管性青光眼；曾接受過抗VEGF藥物、曲安奈德或激光光凝治療；近期心肌梗死、腦梗死病史以及嚴重全身性疾病和嚴重屈光間質混濁等影響眼底觀察的疾病；隨訪期間無法遵醫囑進行按需治療。參照文獻[10-12]的方法，CRVO患眼 FFA圖像中無灌注區大小達到或超過10個視盤直徑(DD)、BRVO患眼FFA圖像中無灌注區大小達到或超過5 DD診斷為缺血型RVO；反之為非缺血型RVO。34只眼中，缺血型RVO 12只眼，非缺血型RVO 22只眼。
所有患眼均按玻璃體腔注射的常規操作及治療管理方式進行IVC治療。玻璃體腔內注入10 mg/ml的康柏西普(商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。注射完畢后妥布霉素地塞米松眼膏點眼后包眼，2 h后用非接觸式眼壓計測量眼壓。治療后繼續0.5％左氧氟沙星眼藥水滴眼，4次/d，連用7 d。第1次初始治療后每一個月復查，根據首次注射后1個月的復診情況決定是否重復治療。參照文獻[1, 13]確立重復治療標準：(1)BCVA降低且黃斑水腫復發；(2)復發性CMT，即初始治療后CMT降至250 μm以下但又復發超過250 μm；(3)持續性CMT，即初始治療后CMT未降至250 μm。重復治療注射藥物及劑量同首次注射。34只眼共注射69次，平均注射次數(2.03±1.03)次。12只缺血型RVO患眼于IVC初始治療1周后行缺血區視網膜激光光凝治療。激光參數：光斑直徑200～300 μm，功率100～200 mW，曝光時間0.3 s，3級光斑，光斑間距約1個光斑直徑。
所有患眼治療后1周及1、2、3、6個月，采用與治療前相同的方法行BCVA、OCT檢查。對比分析患眼治療前后BCVA及CMT變化。觀察與藥物和治療方式相關的心腦血管意外及眼壓持續升高、醫源性白內障、視網膜脫離、視網膜撕裂、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥等全身不良反應和眼部并發癥的發生情況。
采用SPSS 20.0統計學軟件進行統計分析。治療前后BCVA、CMT及眼壓均為非正態分布，比較采用非參數檢驗。治療后6個月視力與治療前視力、CMT的相關性以及治療前后各時間點BCVA與其對應時間點CMT的相關性采用直線相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后1周及1、2、3、6個月，患眼平均logMAR BCVA分別為0.65±0.61、0.56±0.61、0.46±0.55、0.56±0.71、0.44±0.48。與治療前患眼平均logMAR BCVA比較，治療后1周患眼平均logMAR BCVA無明顯變化，差異無統計學意義(Z=21.941，P＞0.05)；治療后1、2、3、6個月患眼平均logMAR BCVA明顯提高，差異均有統計學意義(Z=34.029、47.294、41.338、43.603，P＜0.05)(圖 1)。治療后各時間點患眼平均logMAR BCVA兩兩比較，差異均無統計學意義(Z=12.088、25.353、19.397、21.662、 13.265、7.309、9.574、5.956、3.691、2.265，P＞0.05)。
圖1
治療前后患眼平均logMAR BCVA比較
治療后1周及1、2、3、6個月，患眼平均CMT分別為(285.89±96.69)、(256.65±143.39)、(278.68±156.92)、(290.11±188.17)、(217.15±48.04) μm。與治療前比較，治療后各時間點患眼平均CMT均明顯降低，差異有統計學意義(Z=68.500、98.735、93.235、91.132、109.162，P＜0.05)。治療后各時間點患眼平均CMT兩兩比較，治療后1周與治療后1個月(Z=30.235)、治療后1周與治療后6個月(Z=40.662)之間差異有統計學意義(P＜0.05)；其余各時間點之間差異均無統計學意義(Z=24.735、22.632、5.500、7.603、10.426、2.103、15.926、18.029，P＞0.05)(圖 2)。
圖2
治療前后患眼平均CMT比較
相關性分析結果顯示，患眼治療后6個月BCVA與治療前BCVA呈正相關(r=0.682，P＜0.05)；與治療前CMT無相關性(r=0.078，P＞0.05)。患眼治療前及治療后3、6個月BCVA與CMT呈負相關(r=0.491、0.416、0.386，P＜0.05)；其余各時間點BCVA與CMT無相關性(r=0.145、0.217、0.177，P＞0.05)。
治療后各時間點，患眼平均眼壓較治療前無明顯變化，差異無統計學意義(Z=3.818，P＞0.05)。治療當天及其后隨訪期間所有患者均未發生心腦血管意外等全身不良反應，未發生醫源性白內障、視網膜脫離、視網膜撕裂、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥反應等眼部并發癥。
3 討論
抗VEGF藥物現已廣泛應用于滲出型AMD、脈絡膜新生血管、息肉樣脈絡膜血管病變、RVO黃斑水腫、新生血管性青光眼等治療[1, 14-20]。但在不同研究中，抗VEGF藥物的治療方案不盡相同[19, 21-24]。對于滲出型AMD，初始3個月每月注射1次之后按需治療是目前主要倡導的治療方案[13, 14, 25]。而對于RVO，雖然大部分學者傾向于按需治療方案，但尚缺乏具有指導性的治療意見[26]。我們采用第1個月注射1次之后按需治療(1+PRN)方案對繼發黃斑水腫的RVO患眼進行了IVC治療，并根據BCVA及CMT的變化情況作為再治療標準，取得了一定療效。
對于缺血型RVO，我們于IVC治療后1周再行缺血區視網膜激光光凝治療。有學者認為，對于缺血型RVO，在對缺血區激光光凝治療前聯合抗VEGF藥物治療有助于疾病穩定；且抗VEGF藥物治療后聯合激光光凝治療可起到抑制VEGF的作用，并不加重黃斑水腫[27]。但關于抗VEGF藥物治療后聯合缺血區激光光凝與單純抗VEGF藥物治療對于CMT的影響有待進一步驗證。
本研究結果顯示，患眼治療后1周平均BCVA較治療前無明顯變化。我們分析其原因是治療后1周康柏西普未能完全發揮作用。Hirashima等[1]采用1+PRN方案對RVO患眼行玻璃體腔注射貝伐單抗治療，治療后6個月患眼BCVA有效改善，并且在1個月內患眼視力改善最明顯，之后5個月內視力保持大致穩定。與之相似，本組患眼BCVA除治療后3個月時有輕微回降外，治療后6個月內BCVA整體上越來越好。我們還發現，治療后3個月患眼BCVA較治療后2個月有所下降。推測其可能原因是康柏西普治療RVO黃斑水腫與其治療滲出型AMD的有效作用時間相似，為3個月[7]。超過藥物的有效作用時間后，患眼病情出現復發，視力再次下降。但關于康柏西普的有效作用時間需要進行更多、更大的前瞻性研究來探討。
本研究結果顯示，患眼治療后BCVA與治療前BCVA呈正相關，與治療前CMT無明顯相關性。與文獻報道結果一致[28, 29]。說明治療前視力是影響治療后視力恢復的關鍵因素，治療前視力好者其預后視力也好，反之預后視力則差；而治療前黃斑水腫程度與視力預后無明顯相關性。提示單純采用OCT檢查發現的黃斑水腫程度無法很準確的評價RVO黃斑水腫患眼的病變程度以及治療效果。我們還發現，治療前及治療后3、6個月患眼BCVA與其對應的CMT呈負相關，其余時間點BCVA與CMT無相關性。這一結果可能與本研究樣本量小，隨訪時間短以及患者的個體差異有關。
本組患眼IVC均在手術室內按內眼手術要求進行，嚴格遵循無菌操作原則操作；注藥后局部用抗生素眼藥水滴眼，預防眼部感染、眼內炎的發生。結果顯示，整個隨訪期間所有患者均未發生心腦血管意外等全身不良反應及持續性眼壓升高、醫源性白內障、視網膜脫離、視網膜撕裂、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥等眼部并發癥。證實玻璃體腔多次注射抗VEGF藥物治療RVO黃斑水腫短期內是安全的。
本研究結果表明，IVC治療RVO黃斑水腫在短期內是安全、有效的，能較大程度提高患眼視力，減輕黃斑水腫。但由于本研究樣本量較小，未針對RVO不同分型及不同年齡段患者進行亞組分析，期待更大樣本、不同治療方案及不同亞組分型的前瞻性研究來探討IVC治療RVO黃斑水腫的確切療效。
雷珠單抗、貝伐單抗等抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物玻璃體腔注射可安全有效治療視網膜靜脈阻塞(RVO)黃斑水腫[1-3]。但這些抗VEGF藥物存在靶點單一、作用時間短等不足[4]。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普是一種新型可溶性重組VEGF受體蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[5, 6]，玻璃體腔注射康柏西普(IVC)治療老年性黃斑變性(AMD)等脈絡膜新生血管性疾病以及糖尿病視網膜病變等視網膜血管疾病均取得了較為滿意的療效[7, 8]。但目前關于IVC治療RVO黃斑水腫的臨床觀察報道尚不多見，也缺乏統一的治療方案和標準。為此，我們觀察了一組RVO黃斑水腫患眼接受IVC治療后視力、黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)的變化及全身、眼部并發癥發生情況，初步探討了其安全性和有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2014年1月至2015年10月在溫州醫科大學附屬眼視光醫院確診為RVO黃斑水腫的34例患者34只眼納入本研究。本研究為符合赫爾辛基宣言原則、經醫院倫理委員會審核批準并獲患者知情同意的回顧性病例研究。患者中男性19例19只眼，女性15例15只眼。年齡35~81歲，平均年齡(58.35±11.71)歲。所有患者均為單眼發病。均經最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查后明確診斷。其中，視網膜中央靜脈阻塞(CRVO) 6只眼，視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)28只眼。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。眼壓測量采用非接觸眼壓計進行。CMT測量采用OCT自帶軟件，手動測量中心凹內界膜至視網膜色素上皮下緣的視網膜厚度，由同一醫師測量3次。如最大值和最小值測量值超過10 μm，則重新測量。取3次平均值計為該次測量的CMT。患眼平均logMAR BCVA為0.90±0.68；平均眼壓為(14.05±3.39) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；平均CMT為(672.27±227.51) μm。
參照文獻[9]設定本組患者的納入標準：(1) 主述視力下降或視物變形；(2) 眼底見受累的靜脈區域內出現視網膜出血、水腫及棉絨斑，阻塞的靜脈擴張、紆曲，可伴有動脈變窄、白鞘；(3) FFA見視網膜靜脈充盈時間延遲，血管壁熒光素著染滲漏，毛細血管擴張、紆曲或出現大片毛細血管無灌注區，黃斑區彌漫性熒光素積存；(4) OCT見黃斑中心凹形態消失或視網膜隆起呈彌漫性增厚，CMT＞250 μm。排除標準：年齡＜18周歲； 繼發眼部新生血管、虹膜紅變或新生血管性青光眼；曾接受過抗VEGF藥物、曲安奈德或激光光凝治療；近期心肌梗死、腦梗死病史以及嚴重全身性疾病和嚴重屈光間質混濁等影響眼底觀察的疾病；隨訪期間無法遵醫囑進行按需治療。參照文獻[10-12]的方法，CRVO患眼 FFA圖像中無灌注區大小達到或超過10個視盤直徑(DD)、BRVO患眼FFA圖像中無灌注區大小達到或超過5 DD診斷為缺血型RVO；反之為非缺血型RVO。34只眼中，缺血型RVO 12只眼，非缺血型RVO 22只眼。
所有患眼均按玻璃體腔注射的常規操作及治療管理方式進行IVC治療。玻璃體腔內注入10 mg/ml的康柏西普(商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。注射完畢后妥布霉素地塞米松眼膏點眼后包眼，2 h后用非接觸式眼壓計測量眼壓。治療后繼續0.5％左氧氟沙星眼藥水滴眼，4次/d，連用7 d。第1次初始治療后每一個月復查，根據首次注射后1個月的復診情況決定是否重復治療。參照文獻[1, 13]確立重復治療標準：(1)BCVA降低且黃斑水腫復發；(2)復發性CMT，即初始治療后CMT降至250 μm以下但又復發超過250 μm；(3)持續性CMT，即初始治療后CMT未降至250 μm。重復治療注射藥物及劑量同首次注射。34只眼共注射69次，平均注射次數(2.03±1.03)次。12只缺血型RVO患眼于IVC初始治療1周后行缺血區視網膜激光光凝治療。激光參數：光斑直徑200～300 μm，功率100～200 mW，曝光時間0.3 s，3級光斑，光斑間距約1個光斑直徑。
所有患眼治療后1周及1、2、3、6個月，采用與治療前相同的方法行BCVA、OCT檢查。對比分析患眼治療前后BCVA及CMT變化。觀察與藥物和治療方式相關的心腦血管意外及眼壓持續升高、醫源性白內障、視網膜脫離、視網膜撕裂、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥等全身不良反應和眼部并發癥的發生情況。
采用SPSS 20.0統計學軟件進行統計分析。治療前后BCVA、CMT及眼壓均為非正態分布，比較采用非參數檢驗。治療后6個月視力與治療前視力、CMT的相關性以及治療前后各時間點BCVA與其對應時間點CMT的相關性采用直線相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后1周及1、2、3、6個月，患眼平均logMAR BCVA分別為0.65±0.61、0.56±0.61、0.46±0.55、0.56±0.71、0.44±0.48。與治療前患眼平均logMAR BCVA比較，治療后1周患眼平均logMAR BCVA無明顯變化，差異無統計學意義(Z=21.941，P＞0.05)；治療后1、2、3、6個月患眼平均logMAR BCVA明顯提高，差異均有統計學意義(Z=34.029、47.294、41.338、43.603，P＜0.05)(圖 1)。治療后各時間點患眼平均logMAR BCVA兩兩比較，差異均無統計學意義(Z=12.088、25.353、19.397、21.662、 13.265、7.309、9.574、5.956、3.691、2.265，P＞0.05)。
圖1
治療前后患眼平均logMAR BCVA比較
治療后1周及1、2、3、6個月，患眼平均CMT分別為(285.89±96.69)、(256.65±143.39)、(278.68±156.92)、(290.11±188.17)、(217.15±48.04) μm。與治療前比較，治療后各時間點患眼平均CMT均明顯降低，差異有統計學意義(Z=68.500、98.735、93.235、91.132、109.162，P＜0.05)。治療后各時間點患眼平均CMT兩兩比較，治療后1周與治療后1個月(Z=30.235)、治療后1周與治療后6個月(Z=40.662)之間差異有統計學意義(P＜0.05)；其余各時間點之間差異均無統計學意義(Z=24.735、22.632、5.500、7.603、10.426、2.103、15.926、18.029，P＞0.05)(圖 2)。
圖2
治療前后患眼平均CMT比較
相關性分析結果顯示，患眼治療后6個月BCVA與治療前BCVA呈正相關(r=0.682，P＜0.05)；與治療前CMT無相關性(r=0.078，P＞0.05)。患眼治療前及治療后3、6個月BCVA與CMT呈負相關(r=0.491、0.416、0.386，P＜0.05)；其余各時間點BCVA與CMT無相關性(r=0.145、0.217、0.177，P＞0.05)。
治療后各時間點，患眼平均眼壓較治療前無明顯變化，差異無統計學意義(Z=3.818，P＞0.05)。治療當天及其后隨訪期間所有患者均未發生心腦血管意外等全身不良反應，未發生醫源性白內障、視網膜脫離、視網膜撕裂、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥反應等眼部并發癥。
3 討論
抗VEGF藥物現已廣泛應用于滲出型AMD、脈絡膜新生血管、息肉樣脈絡膜血管病變、RVO黃斑水腫、新生血管性青光眼等治療[1, 14-20]。但在不同研究中，抗VEGF藥物的治療方案不盡相同[19, 21-24]。對于滲出型AMD，初始3個月每月注射1次之后按需治療是目前主要倡導的治療方案[13, 14, 25]。而對于RVO，雖然大部分學者傾向于按需治療方案，但尚缺乏具有指導性的治療意見[26]。我們采用第1個月注射1次之后按需治療(1+PRN)方案對繼發黃斑水腫的RVO患眼進行了IVC治療，并根據BCVA及CMT的變化情況作為再治療標準，取得了一定療效。
對于缺血型RVO，我們于IVC治療后1周再行缺血區視網膜激光光凝治療。有學者認為，對于缺血型RVO，在對缺血區激光光凝治療前聯合抗VEGF藥物治療有助于疾病穩定；且抗VEGF藥物治療后聯合激光光凝治療可起到抑制VEGF的作用，并不加重黃斑水腫[27]。但關于抗VEGF藥物治療后聯合缺血區激光光凝與單純抗VEGF藥物治療對于CMT的影響有待進一步驗證。
本研究結果顯示，患眼治療后1周平均BCVA較治療前無明顯變化。我們分析其原因是治療后1周康柏西普未能完全發揮作用。Hirashima等[1]采用1+PRN方案對RVO患眼行玻璃體腔注射貝伐單抗治療，治療后6個月患眼BCVA有效改善，并且在1個月內患眼視力改善最明顯，之后5個月內視力保持大致穩定。與之相似，本組患眼BCVA除治療后3個月時有輕微回降外，治療后6個月內BCVA整體上越來越好。我們還發現，治療后3個月患眼BCVA較治療后2個月有所下降。推測其可能原因是康柏西普治療RVO黃斑水腫與其治療滲出型AMD的有效作用時間相似，為3個月[7]。超過藥物的有效作用時間后，患眼病情出現復發，視力再次下降。但關于康柏西普的有效作用時間需要進行更多、更大的前瞻性研究來探討。
本研究結果顯示，患眼治療后BCVA與治療前BCVA呈正相關，與治療前CMT無明顯相關性。與文獻報道結果一致[28, 29]。說明治療前視力是影響治療后視力恢復的關鍵因素，治療前視力好者其預后視力也好，反之預后視力則差；而治療前黃斑水腫程度與視力預后無明顯相關性。提示單純采用OCT檢查發現的黃斑水腫程度無法很準確的評價RVO黃斑水腫患眼的病變程度以及治療效果。我們還發現，治療前及治療后3、6個月患眼BCVA與其對應的CMT呈負相關，其余時間點BCVA與CMT無相關性。這一結果可能與本研究樣本量小，隨訪時間短以及患者的個體差異有關。
本組患眼IVC均在手術室內按內眼手術要求進行，嚴格遵循無菌操作原則操作；注藥后局部用抗生素眼藥水滴眼，預防眼部感染、眼內炎的發生。結果顯示，整個隨訪期間所有患者均未發生心腦血管意外等全身不良反應及持續性眼壓升高、醫源性白內障、視網膜脫離、視網膜撕裂、感染性眼內炎及無菌性眼內炎癥等眼部并發癥。證實玻璃體腔多次注射抗VEGF藥物治療RVO黃斑水腫短期內是安全的。
本研究結果表明，IVC治療RVO黃斑水腫在短期內是安全、有效的，能較大程度提高患眼視力，減輕黃斑水腫。但由于本研究樣本量較小，未針對RVO不同分型及不同年齡段患者進行亞組分析，期待更大樣本、不同治療方案及不同亞組分型的前瞻性研究來探討IVC治療RVO黃斑水腫的確切療效。
