引用本文： 連海燕, 宋艷萍, 丁琴, 陳中山. 康柏西普與雷珠單抗玻璃體腔注射治療視網膜中央靜脈阻塞黃斑水腫短期療效對比觀察. 中華眼底病雜志, 2016, 32(4): 367-371. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.006 復制
玻璃體腔注射雷珠單抗等抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療老年性黃斑變性(AMD)等新生血管性眼病具有較好療效[1]。視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)等視網膜血管疾病眼內VEGF因子水平增高且與黃斑水腫程度相關[2, 3]，抗VEGF藥物能減輕血管滲漏引起的滲出水腫及炎性反應[4]。因而抗VEGF藥物也被用于視網膜血管疾病黃斑水腫的治療[5, 6]。與雷珠單抗、貝伐單抗、哌加他尼、阿柏西普等目前抗VEGF藥物比較，國產抗VEGF藥物康柏西普為重組融合蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[7]，在AMD治療中表現出相應的療效和優勢[8]。但用于CRVO黃斑水腫治療，尤其是與雷珠單抗治療CRVO黃斑水腫療效比較的研究尚不多。我們對比觀察了一組CRVO黃斑水腫患者分別進行玻璃體腔注射康柏西普和雷珠單抗治療后的視力、黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)變化，并初步探討橢圓體帶與視力的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2014年5月至2015年8月在本院檢查確診的CRVO黃斑水腫患者44例44只眼納入研究。研究獲本院單位倫理委員會批準并取得患者知情同意。患者中，男性15例，女性29例；均為單眼患病。年齡49～61歲，平均年齡(54.65±3.10)歲。均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查明確診斷。排除白內障、青光眼、糖尿病視網膜病變、AMD、玻璃體視網膜病變牽拉所致黃斑水腫、病理性近視等及其他影響視力的疾病以及曾行玻璃體腔注射糖皮質激素、抗VEGF藥物治療、視網膜激光光凝或玻璃體切割手術治療者。
采用國際標準視力表行BCVA檢查，記錄時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力；采用日本拓普康公司非接觸眼壓計進行眼壓測量；采用日本拓普康OCT-2000對黃斑區進行掃描，測量CMT，即中心凹視網膜內界膜至視網膜色素上皮層表面之間的垂直距離。每次隨訪由同一位醫師進行3次測量，取平均值作為該次檢查的CMT值。觀察黃斑區橢圓體帶的完整性。橢圓體光帶連續光滑為完全可見；光帶信號中斷為部分可見；光帶信號不可見則為完全不可見。根據OCT形態將黃斑水腫分為彌漫性水腫、囊樣水腫和混合性水腫[9]。
根據接受治療情況，將患者分為康柏西普治療組(A組)、雷珠單抗治療組(B組)，分別為23例23只 眼，21例21只眼。A組患者中，男性9例，女性14例； 平均年齡(54.04±3.30)歲；合并高血壓患者18例。黃斑區橢圓體帶完全可見、部分可見、完全不可見分別為5、16、2只眼；logMRA BCVA分別為0.45±0.06、0.63±0.07、0.87±0.35。彌漫性水腫、囊樣水腫、混合性水腫分別為4、5、14只眼，其中伴漿液性視網膜脫離10只眼。B組患者中，男性6例，女性15例； 平均年齡(55.33±2.67)歲；合并高血壓患者15例。黃斑區橢圓體帶完全可見、部分可見、完全不可見分別為4、13、4只眼；logMRA BCVA 分別為0.50±0.11、0.71±0.04、0.84±0.04。彌漫性水腫、囊樣水腫、混合性水腫分別為6、5、10只眼，其中伴漿液性視網膜脫離8只眼。兩組患者年齡(t=-1.41)、 性別(χ2= 0.55)、合并高血壓患者數(χ2=0.27)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；logMRA BCVA、 眼壓、CMT比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)；黃斑區橢圓體帶不同完整性(χ2=1.00)、不同類型黃斑水腫(χ2=1.03)眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。
表1
兩組患眼logMRA BCVA、眼壓、CMT檢查結果比較
所有患者均為首次治療。患眼玻璃體腔注射均在無菌手術室內按內眼手術常規操作進行。A組患眼玻璃體腔注射10.0 mg/ml的康柏西普0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)；B組患眼玻璃體腔注射10.0 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢后濕棉簽按壓30 s，觀察注射后半小時眼壓，正常后涂抗生素眼膏，包眼。注射后第二天行視力、眼壓及裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊予以左氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，連續3 d。 每一個月注射1次，連續注射3個月。 其后每一個月復診，根據復診情況決定是否重復治療。若視力低于Snellen視力表20/40或平均CMT＞250 μm 則予以相同抗VEGF藥物治療[10]。
治療后每一個月隨訪1次，隨訪6～15個月，平均隨訪時間9個月。采用與治療前相同的檢查設備和方法行BCVA、OCT檢查。觀察兩組患眼治療后3、6個月BCVA、CMT變化；黃斑區橢圓體帶不同完整性者BCVA變化。兩組患眼治療后6個月BCVA與治療前BCVA、CMT的相關性；黃斑區橢圓體帶不同完整性者BCVA與治療前BCVA的相關性。比較兩組患眼初始治療后至第6個月玻璃體腔注射次數。同時觀察與藥物和治療方式相關的眼部和全身不良反應發生情況。以BCVA提高＞2行為視力提高；BCVA下降＞2行為視力下降；BCVA變化在兩者之間為視力穩定。
應用SPSS 19.0統計學軟件行統計學分析處理。數據以均數±標準差(
2 結果
治療后3、6個月，A組患眼平均logMRA BCVA分別為0.46±0.16、0.39±0.14；B組患眼平均 BCVA分別為0.50±0.18、0.41±0.13。與治療前平均logMRA BCVA比較，均較治療前提高(圖 1)，差異均有統計學意義(tA組=5.13、7.39，tB組=6.60、11.52；P＜0.05)。兩組患眼間平均logMRA BCVA比較，差異無統計學意義(t=-0.99、-0.40，P＞0.05)。A、 B組患眼黃斑區橢圓體帶不同完整性者logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(FA組=15.94、5.30，FB組=15.12、22.90；P＜0.05)(表 2)。治療后6個月，A組患眼視力提高、穩定、下降眼數分別為10、10、3只眼；B組患眼視力提高、穩定、下降眼數分別為10、9、2只眼。 兩組患眼視力變化無統計學意義(χ2=0.38,P＞0.05)。
圖1
兩組患眼治療前，治療后3、6個月logMAR BCVA變化
表2
兩組患眼治療后3,6個月黃斑區橢圓體帶不同完整性者logMAR BCVA比較
A、B組患眼治療后CMT均較治療前下降。 治療后3、6個月，A組患眼平均CMT分別為(346.43± 34.04)、(311.48±27.81) μm；B組患眼平均CMT分別為(360.29±25.38)、(326.00±31.03) μm。與治療前CMT比較，均較治療前下降(圖 2)，差異有統計學意義(tA組=11.58、15.96，tB組=18.77、35.16；P＜0.05)。兩組患眼間平均CMT比較，差異無統計學意義(t=-1.52、-1.63，P＞0.05)。
圖2
兩組患眼治療前，治療后3、6個月CMT變化
相關性分析結果顯示，A、B組患眼治療后6個月BCVA與治療前BCVA具有相關性(r=0.44、0.62，P＜0.05)；與治療前CMT無相關性(r=0.19、0.01，P＞0.05)。治療前BCVA與黃斑區橢圓體帶完整性具有相關性(r=0.97、0.70，P＜0.05)。
初始治療后至第6個月，A、B組患眼平均注射次數分別為(3.56±0.79)、(4.38±0.97)次；兩組患眼平均注射次數比較，差異有統計學意義(t=-6.88，P＜0.05)。
所有患眼隨訪中及末次隨訪時，均未出現高眼壓、眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離及心血管疾病等眼部并發癥和全身不良反應。出現輕度結膜下出血3只眼，注射后1周吸收。
3 討論
本研究結果顯示，抗VEGF藥物融合蛋白康柏西普和單抗蛋白雷珠單抗均對CRVO黃斑水腫治療有效。視網膜靜脈阻塞(RVO)患者與新生血管性黃斑變性患者一樣，對雷珠單抗有良好的耐受性[11, 12]。雷珠單抗治療視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)黃斑水腫的藥物Ⅲ期臨床研究[13]、雷珠單抗治療CRVO黃斑水腫的藥物Ⅲ期臨床研究(CRUISE研究)[10]結果也顯示雷珠單抗治療BRVO和CRVO有效。本研究結果顯示，治療后6個月，A、B組患眼BCVA、CMT均較治療前提高和降低，兩組間BCVA、CMT比較，差異無統計學意義。說明康柏西普和雷珠單抗對改善患者視力、降低CMT療效一致。在CRUISE研究中，CRVO患者接受雷珠單抗空白治療(6個月后按需予以0.5 mg雷珠單抗治療) 、0.3 mg與0.5 mg治療，12個月后視力分別提高9.4、14.9、16.2個字母。隨后患者進入雷珠單抗治療RVO黃斑水腫有效性和安全性試驗(HORIZON)研究，按需予以0.5 mg雷珠單抗治 療，12個月后3組患眼視力分別提高7.6、8.2、12.0個 字母。HORIZON研究患眼字母數較CRUISE研究患眼字母數提高幅度下降，差異有統計學意義。表明CRVO患者需連續行雷珠單抗治療以控制、減輕黃斑水腫[14]。本研究結果也發現，A、B組治療后3個月logMAR BCVA分別為0.46±0.16和0.50±0.18，治療后6個月logMAR BCVA為0.39±0.14、0.41±0.13，視力提高幅度下降。其原因可能與后3個月注射頻次減少有關。此外，RVO引起黃斑水腫除VEGF因子外，其他炎性因子如白細胞介素(IL)-6、IL-8等均參與了新生血管形成和炎性反應[15]，單獨行抗VEGF治療對視力提高有限。可聯合其他藥物、激光光凝等全面綜合治療，控制疾病、提高視力。
本研究對影響A、B組患者視力的相關因素進行了分析，發現治療后6個月BCVA均與治療前BCVA直接相關，而與治療前CMT無明顯關系，這與Matsumoto等[16]的研究結果一致。Yamashiro等[17]研究中滲出型AMD患眼黃斑中心凹神經上皮層厚度與BCVA 的相關性不顯著或僅有輕微關系,說明黃斑水腫高度不是影響視力的主要因素。研究發現，橢圓體帶完整性與各種視網膜疾病視力密切相關[18, 19]。橢圓體帶為光感受器內節，在OCT上表現為強反射信號，一旦橢圓體帶不完整提示光感受器細胞受損。本研究A、B組患眼中黃斑區橢圓體帶完全不可見者BCVA均最差。治療后3、6個月，黃斑區橢圓體帶不同完整性者BCVA差異也存在統計學意義，黃斑區橢圓體帶完全不可見者平均BCVA低于黃斑區橢圓體帶存在者。Shin 等[20]采用OCT對一組滲出型AMD進行了檢查，發現抗VEGF藥物治療后橢圓體帶缺損長度與治療后BCVA 呈負相關。由于本研究A、B組中部分患眼黃斑水腫干擾光線穿透，測量黃斑區橢圓體長度存在較大誤差，因此未進一步進行黃斑區橢圓體帶長度與視力的量化分析。橢圓體帶完整性實際上反應光感受器細胞的狀態，橢圓體帶完整性一定程度上可提示疾病嚴重程度并為視力恢復提供依據。
本研究兩組患眼在6個月隨訪時間內，A組患眼注射次數較B組少，差異有統計學意義。說明康柏西普作用時間更長，可能與其有更強的VEGF親和力和更好的藥代動力學特征[7]相關。本研究為回顧性研究，病例數偏少，隨訪時間短，結果的可靠性還需進一步研究。
玻璃體腔注射雷珠單抗等抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療老年性黃斑變性(AMD)等新生血管性眼病具有較好療效[1]。視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)等視網膜血管疾病眼內VEGF因子水平增高且與黃斑水腫程度相關[2, 3]，抗VEGF藥物能減輕血管滲漏引起的滲出水腫及炎性反應[4]。因而抗VEGF藥物也被用于視網膜血管疾病黃斑水腫的治療[5, 6]。與雷珠單抗、貝伐單抗、哌加他尼、阿柏西普等目前抗VEGF藥物比較，國產抗VEGF藥物康柏西普為重組融合蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[7]，在AMD治療中表現出相應的療效和優勢[8]。但用于CRVO黃斑水腫治療，尤其是與雷珠單抗治療CRVO黃斑水腫療效比較的研究尚不多。我們對比觀察了一組CRVO黃斑水腫患者分別進行玻璃體腔注射康柏西普和雷珠單抗治療后的視力、黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)變化，并初步探討橢圓體帶與視力的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2014年5月至2015年8月在本院檢查確診的CRVO黃斑水腫患者44例44只眼納入研究。研究獲本院單位倫理委員會批準并取得患者知情同意。患者中，男性15例，女性29例；均為單眼患病。年齡49～61歲，平均年齡(54.65±3.10)歲。均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查明確診斷。排除白內障、青光眼、糖尿病視網膜病變、AMD、玻璃體視網膜病變牽拉所致黃斑水腫、病理性近視等及其他影響視力的疾病以及曾行玻璃體腔注射糖皮質激素、抗VEGF藥物治療、視網膜激光光凝或玻璃體切割手術治療者。
采用國際標準視力表行BCVA檢查，記錄時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力；采用日本拓普康公司非接觸眼壓計進行眼壓測量；采用日本拓普康OCT-2000對黃斑區進行掃描，測量CMT，即中心凹視網膜內界膜至視網膜色素上皮層表面之間的垂直距離。每次隨訪由同一位醫師進行3次測量，取平均值作為該次檢查的CMT值。觀察黃斑區橢圓體帶的完整性。橢圓體光帶連續光滑為完全可見；光帶信號中斷為部分可見；光帶信號不可見則為完全不可見。根據OCT形態將黃斑水腫分為彌漫性水腫、囊樣水腫和混合性水腫[9]。
根據接受治療情況，將患者分為康柏西普治療組(A組)、雷珠單抗治療組(B組)，分別為23例23只 眼，21例21只眼。A組患者中，男性9例，女性14例； 平均年齡(54.04±3.30)歲；合并高血壓患者18例。黃斑區橢圓體帶完全可見、部分可見、完全不可見分別為5、16、2只眼；logMRA BCVA分別為0.45±0.06、0.63±0.07、0.87±0.35。彌漫性水腫、囊樣水腫、混合性水腫分別為4、5、14只眼，其中伴漿液性視網膜脫離10只眼。B組患者中，男性6例，女性15例； 平均年齡(55.33±2.67)歲；合并高血壓患者15例。黃斑區橢圓體帶完全可見、部分可見、完全不可見分別為4、13、4只眼；logMRA BCVA 分別為0.50±0.11、0.71±0.04、0.84±0.04。彌漫性水腫、囊樣水腫、混合性水腫分別為6、5、10只眼，其中伴漿液性視網膜脫離8只眼。兩組患者年齡(t=-1.41)、 性別(χ2= 0.55)、合并高血壓患者數(χ2=0.27)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；logMRA BCVA、 眼壓、CMT比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)；黃斑區橢圓體帶不同完整性(χ2=1.00)、不同類型黃斑水腫(χ2=1.03)眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。
表1
兩組患眼logMRA BCVA、眼壓、CMT檢查結果比較
所有患者均為首次治療。患眼玻璃體腔注射均在無菌手術室內按內眼手術常規操作進行。A組患眼玻璃體腔注射10.0 mg/ml的康柏西普0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)；B組患眼玻璃體腔注射10.0 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢后濕棉簽按壓30 s，觀察注射后半小時眼壓，正常后涂抗生素眼膏，包眼。注射后第二天行視力、眼壓及裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊予以左氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，連續3 d。 每一個月注射1次，連續注射3個月。 其后每一個月復診，根據復診情況決定是否重復治療。若視力低于Snellen視力表20/40或平均CMT＞250 μm 則予以相同抗VEGF藥物治療[10]。
治療后每一個月隨訪1次，隨訪6～15個月，平均隨訪時間9個月。采用與治療前相同的檢查設備和方法行BCVA、OCT檢查。觀察兩組患眼治療后3、6個月BCVA、CMT變化；黃斑區橢圓體帶不同完整性者BCVA變化。兩組患眼治療后6個月BCVA與治療前BCVA、CMT的相關性；黃斑區橢圓體帶不同完整性者BCVA與治療前BCVA的相關性。比較兩組患眼初始治療后至第6個月玻璃體腔注射次數。同時觀察與藥物和治療方式相關的眼部和全身不良反應發生情況。以BCVA提高＞2行為視力提高；BCVA下降＞2行為視力下降；BCVA變化在兩者之間為視力穩定。
應用SPSS 19.0統計學軟件行統計學分析處理。數據以均數±標準差(
2 結果
治療后3、6個月，A組患眼平均logMRA BCVA分別為0.46±0.16、0.39±0.14；B組患眼平均 BCVA分別為0.50±0.18、0.41±0.13。與治療前平均logMRA BCVA比較，均較治療前提高(圖 1)，差異均有統計學意義(tA組=5.13、7.39，tB組=6.60、11.52；P＜0.05)。兩組患眼間平均logMRA BCVA比較，差異無統計學意義(t=-0.99、-0.40，P＞0.05)。A、 B組患眼黃斑區橢圓體帶不同完整性者logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(FA組=15.94、5.30，FB組=15.12、22.90；P＜0.05)(表 2)。治療后6個月，A組患眼視力提高、穩定、下降眼數分別為10、10、3只眼；B組患眼視力提高、穩定、下降眼數分別為10、9、2只眼。 兩組患眼視力變化無統計學意義(χ2=0.38,P＞0.05)。
圖1
兩組患眼治療前，治療后3、6個月logMAR BCVA變化
表2
兩組患眼治療后3,6個月黃斑區橢圓體帶不同完整性者logMAR BCVA比較
A、B組患眼治療后CMT均較治療前下降。 治療后3、6個月，A組患眼平均CMT分別為(346.43± 34.04)、(311.48±27.81) μm；B組患眼平均CMT分別為(360.29±25.38)、(326.00±31.03) μm。與治療前CMT比較，均較治療前下降(圖 2)，差異有統計學意義(tA組=11.58、15.96，tB組=18.77、35.16；P＜0.05)。兩組患眼間平均CMT比較，差異無統計學意義(t=-1.52、-1.63，P＞0.05)。
圖2
兩組患眼治療前，治療后3、6個月CMT變化
相關性分析結果顯示，A、B組患眼治療后6個月BCVA與治療前BCVA具有相關性(r=0.44、0.62，P＜0.05)；與治療前CMT無相關性(r=0.19、0.01，P＞0.05)。治療前BCVA與黃斑區橢圓體帶完整性具有相關性(r=0.97、0.70，P＜0.05)。
初始治療后至第6個月，A、B組患眼平均注射次數分別為(3.56±0.79)、(4.38±0.97)次；兩組患眼平均注射次數比較，差異有統計學意義(t=-6.88，P＜0.05)。
所有患眼隨訪中及末次隨訪時，均未出現高眼壓、眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離及心血管疾病等眼部并發癥和全身不良反應。出現輕度結膜下出血3只眼，注射后1周吸收。
3 討論
本研究結果顯示，抗VEGF藥物融合蛋白康柏西普和單抗蛋白雷珠單抗均對CRVO黃斑水腫治療有效。視網膜靜脈阻塞(RVO)患者與新生血管性黃斑變性患者一樣，對雷珠單抗有良好的耐受性[11, 12]。雷珠單抗治療視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)黃斑水腫的藥物Ⅲ期臨床研究[13]、雷珠單抗治療CRVO黃斑水腫的藥物Ⅲ期臨床研究(CRUISE研究)[10]結果也顯示雷珠單抗治療BRVO和CRVO有效。本研究結果顯示，治療后6個月，A、B組患眼BCVA、CMT均較治療前提高和降低，兩組間BCVA、CMT比較，差異無統計學意義。說明康柏西普和雷珠單抗對改善患者視力、降低CMT療效一致。在CRUISE研究中，CRVO患者接受雷珠單抗空白治療(6個月后按需予以0.5 mg雷珠單抗治療) 、0.3 mg與0.5 mg治療，12個月后視力分別提高9.4、14.9、16.2個字母。隨后患者進入雷珠單抗治療RVO黃斑水腫有效性和安全性試驗(HORIZON)研究，按需予以0.5 mg雷珠單抗治 療，12個月后3組患眼視力分別提高7.6、8.2、12.0個 字母。HORIZON研究患眼字母數較CRUISE研究患眼字母數提高幅度下降，差異有統計學意義。表明CRVO患者需連續行雷珠單抗治療以控制、減輕黃斑水腫[14]。本研究結果也發現，A、B組治療后3個月logMAR BCVA分別為0.46±0.16和0.50±0.18，治療后6個月logMAR BCVA為0.39±0.14、0.41±0.13，視力提高幅度下降。其原因可能與后3個月注射頻次減少有關。此外，RVO引起黃斑水腫除VEGF因子外，其他炎性因子如白細胞介素(IL)-6、IL-8等均參與了新生血管形成和炎性反應[15]，單獨行抗VEGF治療對視力提高有限。可聯合其他藥物、激光光凝等全面綜合治療，控制疾病、提高視力。
本研究對影響A、B組患者視力的相關因素進行了分析，發現治療后6個月BCVA均與治療前BCVA直接相關，而與治療前CMT無明顯關系，這與Matsumoto等[16]的研究結果一致。Yamashiro等[17]研究中滲出型AMD患眼黃斑中心凹神經上皮層厚度與BCVA 的相關性不顯著或僅有輕微關系,說明黃斑水腫高度不是影響視力的主要因素。研究發現，橢圓體帶完整性與各種視網膜疾病視力密切相關[18, 19]。橢圓體帶為光感受器內節，在OCT上表現為強反射信號，一旦橢圓體帶不完整提示光感受器細胞受損。本研究A、B組患眼中黃斑區橢圓體帶完全不可見者BCVA均最差。治療后3、6個月，黃斑區橢圓體帶不同完整性者BCVA差異也存在統計學意義，黃斑區橢圓體帶完全不可見者平均BCVA低于黃斑區橢圓體帶存在者。Shin 等[20]采用OCT對一組滲出型AMD進行了檢查，發現抗VEGF藥物治療后橢圓體帶缺損長度與治療后BCVA 呈負相關。由于本研究A、B組中部分患眼黃斑水腫干擾光線穿透，測量黃斑區橢圓體長度存在較大誤差，因此未進一步進行黃斑區橢圓體帶長度與視力的量化分析。橢圓體帶完整性實際上反應光感受器細胞的狀態，橢圓體帶完整性一定程度上可提示疾病嚴重程度并為視力恢復提供依據。
本研究兩組患眼在6個月隨訪時間內，A組患眼注射次數較B組少，差異有統計學意義。說明康柏西普作用時間更長，可能與其有更強的VEGF親和力和更好的藥代動力學特征[7]相關。本研究為回顧性研究，病例數偏少，隨訪時間短，結果的可靠性還需進一步研究。
