經眼動脈灌注化學藥物治療(IAC)是一種通過微導管將化學治療藥物精準注入眼動脈治療視網膜母細胞瘤(RB)的介入放射治療方法。與全身化學藥物治療相比, IAC能夠顯著提高晚期和復發性RB的保眼率, 同時未發現嚴重不良反應。但由于IAC全身藥物劑量較低, 不能有效殺滅腫瘤細胞, 所以對潛在的眼外腫瘤細胞不能有效控制。骨髓抑制是其主要的全身并發癥, 表現為一種或多種血細胞減少。局部并發癥包括眼周皮膚紅腫、多淚、上瞼下垂、眼底出血或眼部血管栓塞等。盡管近10年臨床應用探索已使IAC成為RB保眼治療的一線方法之一, 但目前仍缺乏相關安全性、有效性的隨機對照多中心研究以及長期隨訪觀察結果。
引用本文： 夏杰軍, 張靖. 視網膜母細胞瘤經眼動脈灌注化學藥物治療研究進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(3): 330-333. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.03.028 復制
視網膜母細胞瘤(RB)傳統保眼治療方法包括外放射治療(放療)、全身化學藥物治療(化療)以及冷凍、溫熱療法、激光光凝、放射性核素等局部治療[1]。局部治療通常用于早期和小腫瘤，而不用于治療晚期和瘤體較大的RB。外放療會引起白內障、眼球干澀、面部畸形、特別是第二腫瘤等嚴重并發癥，目前臨床已少用[2]。長春新堿、依托泊苷、卡鉑組成的全身化療方案能夠長期有效控制腫瘤，但對晚期腫瘤化學減容成功率仍然很低，特別是對于已經有玻璃體種植者療效甚微[3]；同時還可能發生骨髓抑制、耳毒性、胃腸道毒性、發育不良等嚴重并發癥[4]。經眼動脈灌注化學藥物治療(IAC)是一種介入放射治療方法，通過導管將化療藥物精準地注入眼動脈，可有效控制腫瘤；與全身化療相比，IAC能夠顯著提高晚期和復發性RB的保眼率[5, 6]。但有研究表明，IAC仍可能引起骨髓抑制、眼周皮膚紅腫、多淚、上瞼下垂、眼底出血或眼部血管栓塞等全身及局部并發癥[6]。經過近10年的臨床應用，IAC已成為RB保眼治療的一線方法之一，但目前仍缺乏相關安全性及有效性的隨機對照多中心研究以及長期隨訪觀察結果[7, 8]。現就IAC治療RB的基本原理、方法、療效、局限及并發癥等相關問題作一綜述。
1 IAC治療RB的基本原理
IAC治療RB良好的療效主要與IAC獨特的藥代動力學和美法侖的使用有關。眼部存在獨特的血視網膜屏障，靜脈化療時藥物滲透入腫瘤組織存在限制[9]。IAC是將化療藥物選擇性灌注于眼動脈，使腫瘤局部化療藥物達到極高濃度，而全身化療藥物濃度相對低，從而減少了白細胞減少、感染、輸血和第二腫瘤等與藥物濃度相關的全身并發癥發生。更重要的是，IAC可以使用對RB更為有效的藥物美法侖[10]。Schaiquevich等[11]將豬作為IAC模型，通過微量滲透技術發現美法侖在玻璃體中的濃度是血漿的3倍，并且達到了RB細胞的半數抑制濃度。局部濃度高增加抗腫瘤作用，加強了對腫瘤的控制，降低了腫瘤復發率[12]。
美法侖是一種細胞周期抑制劑。它的2個雙-2-氯乙基團可分別形成中間產物正碳離子，再與DNA中的鳥嘌呤第7位氮共價鍵共價結合，產生烷基化作用，使DNA雙鏈交叉聯接，從而阻止細胞復制。Inomata和Kaneko[13]通過克隆形成實驗發現，美法侖較其他抗腫瘤藥物具有更強的化療敏感性。由于治療劑量具有強毒性而不能用于全身化療，但是在IAC中能夠比較安全的使用[14]。因全身化療方案中未使用美法侖，所以對動脈灌注美法侖的耐藥可能性很小。美法侖由于它的有效性和短半衰期是使用最多的化療藥物和局部注射最理想的藥物[15]。它可以作為單一療法，也可以與其他化療藥物合用[12]。
2 IAC治療RB的方法
1954年Reese等[16]從患側眼的頸動脈直接緩慢灌注化療藥物，第一次描述了經動脈灌注化療。后來Yamane等[17]改進了這一方法，從股動脈穿刺插管進入頸內動脈，遠端用球囊封堵，在眼動脈的分支點將化療藥物注入眼動脈。2008年Abramson等[18]進一步改進了技術，在數字減影血管造影引導下選擇性插管進入眼動脈主干并局部灌注化療藥物，這種治療方法有別于球囊壓迫法，稱之為超選擇IAC，開啟了現代經眼動脈治療RB的先河。隨后該技術得到了推廣，目前已在全球廣泛應用[6]。
IAC治療的適應證主要為眼內期RB的保眼治療[6, 19]：(1)原發B~E期RB。(2)IAC可聯合局部治療。(3)IAC可用于經其他方式治療失敗的保眼治療。IAC治療RB除一般兒科介入圍手術期處理外，在手術前需要進行眼底檢查以評估瘤體情況；因IAC中主要使用藥物美法侖具有一個強力骨髓抑制效應，在手術后需要復查血常規以避免發生嚴重骨髓抑制[20]。
總結國際上主要RB中心的操作過程，其主要操作步驟如下[5, 6, 21]：患兒取仰臥、頭部正位，行全身麻醉后體位固定。常規消毒，行股動脈Seldinger法穿刺，成功后置4 F小兒血管鞘。用4 F超滑導管選擇性插入患側頸內動脈。增強器轉至90°，頭顱影像呈側位，人工手推對比劑進行頸內動脈造影。眼動脈顯影后予以路標，用微導絲引導微導管，行眼動脈超選擇性插管。造影確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后，行IAC治療。部分眼動脈存在雙重供血：(1)頸內動脈-眼動脈。(2)頸外動脈-腦膜中動脈-眼動脈。當兩個系統有交通的時候，可能經眼動脈直接插管不成功，可選擇腦膜中動脈插管。化療藥物在生理鹽水中稀釋后，于30 min左右以脈沖方式均勻地將化療藥物灌注到眼動脈。隨后用鹽水對微導管沖洗避免化療藥物在眼動脈中結晶，血管造影確保沒有出血和栓塞等并發癥。手術完畢時，撤管后拔動脈鞘，壓迫穿刺點約5～10 min至止血后用彈力膠布加壓包扎，患兒返回病房密切觀察。
3 IAC治療RB的療效
化學減容聯合局部治療對晚期RB的腫瘤控制不理想，保眼率較低。Lumbroso-Le等[22]研究發現，經靜脈化療后仍有12％的RB患眼需要外放療進行保眼，20％的患眼需要摘除眼球。Shields等[23]對249只RB患眼進行了化學減容聯合局部治療，平均隨訪時間為6.2年，其成功率為A期100%，B期93%，C期90%，D期47%，而E期全部進行了眼球摘除。Shields等[24]對64只E期RB患眼進行了化學減容聯合局部治療，平均隨訪時間5年，成功率僅為25%。
IAC治療RB較全身化療可明顯提高保眼率。Gobin等[5]采用IAC治療95只RB患眼，共進行259次插管，平均每只眼手術次數為3.1次；大多數患兒僅使用單藥美法侖，經其他治療與未經其他治療者2年內成功率分別是81.7%和58.4%，其中20.0%的晚期和巨大腫瘤RB患眼仍然需要摘除眼球，11.4%的患兒發生了顯著的白細胞減少，但是均無需輸注血制品。Shields等[25]對67例RB患兒進行了長達5年的隨訪，其中原發病例保眼率為72%，繼發病例(曾接受化療)保眼率為62%。在原發病例中B、C期保眼率達100%，D期為94%，E期為36%。所有患兒均未出現中風、癲癇、腫瘤轉移、死亡等嚴重并發癥。Francis等[26]認為，第二療程的IAC治療IAC后復發腫瘤仍然是有效和安全的。該研究回顧性分析了30例經過第一療程IAC后2個月復發患兒的臨床資料，這些患兒為保眼繼續了第二療程IAC治療；通過2年的隨訪觀察發現，Kaplan-Meier曲線保眼率為82.8%，玻璃體種植是重要的影響因素，其中17例有玻璃體種植者Kaplan-Meier曲線保眼率僅為73.9%，而沒有玻璃體種植者保眼率達100.0%，且沒有發現第二療程的IAC治療增加了全身毒性。我國學者同樣也對IAC治療RB進行了深入的研究，取得相似的臨床療效[21, 27, 28]。張靖等[21]采用小劑量美法侖和卡鉑聯合給藥，30例晚期RB患兒39只眼經IAC治療后，腫瘤不同程度縮小30只眼，平均隨訪13.6個月的保眼率為76.9%。
4 IAC治療RB的局限性與并發癥
盡管IAC已經被證明是有效的，但仍然存在一定局限。作為化學減容的一種方法，IAC對E期等晚期腫瘤成功率較低，種植和復發仍然存在[29, 30]。Eagle等[30]對摘除眼球的組織病理學分析發現，盡管主要腫瘤已經完全殺滅，玻璃體種植仍然會發生，而玻璃體種植是眼球摘除重要指標；同時組織病理學還發現眼內血管閉塞，其中血管內可見異物。目前對于IAC藥物的劑量還未形成統一標準。較為認可的一個觀點是美法侖劑量不超過0.5 mg/kg，可聯合卡鉑或拓撲替康進行灌注化療[12, 31]。
IAC另一缺點是由于全身劑量較低，可能對潛在的眼外腫瘤細胞不能有效控制。Eagle等[30]對8例經IAC后再行眼球摘除患兒的眼球進行了觀察，發現3只眼腫瘤細胞侵犯視神經，1只眼侵犯篩板，1只眼侵犯脈絡膜。Gobin等[5]對78例RB患兒進行研究，發現2例經IAC后最終發生轉移需要高強度的化療和放療。提示如何控制發生轉移風險是IAC需要重點考慮的問題。最后，IAC需要有能力的中心實施和有經驗的專家指導，這限制了其在亞洲和非洲的使用，而這些地方恰恰特別需要像IAC這種能有效控制RB的治療方法[32]。
IAC并發癥一般分為全身并發癥和局部并發癥。目前國內外還沒有白血病等第二腫瘤、肝腎功能或聽力損害等嚴重化療毒性反應及導管相關并發癥等IAC引起的嚴重全身并發癥的報道。骨髓抑制是IAC較常見的并發癥之一，表現為白細胞、紅細胞、血小板中一種或多種血細胞減少。目前報道的骨髓抑制可予對癥處理后好轉或自行恢復，極少有輸血后才可糾正者[31]。在保證療效的前提下，嚴格控制化療藥物的劑量是預防骨髓抑制的一個重要的方法。IAC后出現厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應也是較常見并發癥之一，一般癥狀較輕，多數能良好耐受，可自行恢復，少數需止嘔等對癥治療。治療過程中可預防性給予止嘔藥物，降低或減少手術后胃腸道反應。其他全身并發癥如發熱、脫發等發生率較低。局部并發癥包括：(1)眼底出血或眼底血管栓塞[33]：眼底出血或眼底血管栓塞并發癥發生率較低，初期報道發生率約2%。隨著技術的提高，目前發生率低于2%。眼底檢查或熒光素眼底血管造影即可發現。其具體發生原因不明，可能與灌注壓力和灌注時間有關。適當的降低灌注壓力及控制灌注時間有利于降低眼底出血的發生。(2)眼周局部并發癥[34]：眼周皮膚紅腫、多淚、結膜充血等發生率較高，一般可自行恢復，無需特殊處理。分析原因主要為非靶血管的灌注，如眶上動脈、眼瞼動脈、淚腺動脈等。手術后額部局部皮膚發紅的主要原因也為非靶血管的灌注。適當的降低灌注壓力有助于減少眼周局部并發癥的發生。(3)其他局部并發癥：穿刺點出血、血腫等，發生率較低，主要與患兒的凝血功能及操作者壓迫止血方法有關。穿刺點壓迫止血及彈力膠布加壓包扎是防止穿刺點出血及血腫的重要方法。一般壓迫穿刺點約5～10 min，必要時可適當延長壓迫時間直至止血[21]。另一需要考慮的問題是多次放射性劑量累積的影響。Vijayakrishnan等[35]和Gobin等[36]發現，放射劑量遠低于能夠影響生殖腺、甲狀腺和骨髓劑量。規范化手術步驟，選擇有經驗的醫師，能最大限度的降低放射暴露。
視網膜母細胞瘤(RB)傳統保眼治療方法包括外放射治療(放療)、全身化學藥物治療(化療)以及冷凍、溫熱療法、激光光凝、放射性核素等局部治療[1]。局部治療通常用于早期和小腫瘤，而不用于治療晚期和瘤體較大的RB。外放療會引起白內障、眼球干澀、面部畸形、特別是第二腫瘤等嚴重并發癥，目前臨床已少用[2]。長春新堿、依托泊苷、卡鉑組成的全身化療方案能夠長期有效控制腫瘤，但對晚期腫瘤化學減容成功率仍然很低，特別是對于已經有玻璃體種植者療效甚微[3]；同時還可能發生骨髓抑制、耳毒性、胃腸道毒性、發育不良等嚴重并發癥[4]。經眼動脈灌注化學藥物治療(IAC)是一種介入放射治療方法，通過導管將化療藥物精準地注入眼動脈，可有效控制腫瘤；與全身化療相比，IAC能夠顯著提高晚期和復發性RB的保眼率[5, 6]。但有研究表明，IAC仍可能引起骨髓抑制、眼周皮膚紅腫、多淚、上瞼下垂、眼底出血或眼部血管栓塞等全身及局部并發癥[6]。經過近10年的臨床應用，IAC已成為RB保眼治療的一線方法之一，但目前仍缺乏相關安全性及有效性的隨機對照多中心研究以及長期隨訪觀察結果[7, 8]。現就IAC治療RB的基本原理、方法、療效、局限及并發癥等相關問題作一綜述。
1 IAC治療RB的基本原理
IAC治療RB良好的療效主要與IAC獨特的藥代動力學和美法侖的使用有關。眼部存在獨特的血視網膜屏障，靜脈化療時藥物滲透入腫瘤組織存在限制[9]。IAC是將化療藥物選擇性灌注于眼動脈，使腫瘤局部化療藥物達到極高濃度，而全身化療藥物濃度相對低，從而減少了白細胞減少、感染、輸血和第二腫瘤等與藥物濃度相關的全身并發癥發生。更重要的是，IAC可以使用對RB更為有效的藥物美法侖[10]。Schaiquevich等[11]將豬作為IAC模型，通過微量滲透技術發現美法侖在玻璃體中的濃度是血漿的3倍，并且達到了RB細胞的半數抑制濃度。局部濃度高增加抗腫瘤作用，加強了對腫瘤的控制，降低了腫瘤復發率[12]。
美法侖是一種細胞周期抑制劑。它的2個雙-2-氯乙基團可分別形成中間產物正碳離子，再與DNA中的鳥嘌呤第7位氮共價鍵共價結合，產生烷基化作用，使DNA雙鏈交叉聯接，從而阻止細胞復制。Inomata和Kaneko[13]通過克隆形成實驗發現，美法侖較其他抗腫瘤藥物具有更強的化療敏感性。由于治療劑量具有強毒性而不能用于全身化療，但是在IAC中能夠比較安全的使用[14]。因全身化療方案中未使用美法侖，所以對動脈灌注美法侖的耐藥可能性很小。美法侖由于它的有效性和短半衰期是使用最多的化療藥物和局部注射最理想的藥物[15]。它可以作為單一療法，也可以與其他化療藥物合用[12]。
2 IAC治療RB的方法
1954年Reese等[16]從患側眼的頸動脈直接緩慢灌注化療藥物，第一次描述了經動脈灌注化療。后來Yamane等[17]改進了這一方法，從股動脈穿刺插管進入頸內動脈，遠端用球囊封堵，在眼動脈的分支點將化療藥物注入眼動脈。2008年Abramson等[18]進一步改進了技術，在數字減影血管造影引導下選擇性插管進入眼動脈主干并局部灌注化療藥物，這種治療方法有別于球囊壓迫法，稱之為超選擇IAC，開啟了現代經眼動脈治療RB的先河。隨后該技術得到了推廣，目前已在全球廣泛應用[6]。
IAC治療的適應證主要為眼內期RB的保眼治療[6, 19]：(1)原發B~E期RB。(2)IAC可聯合局部治療。(3)IAC可用于經其他方式治療失敗的保眼治療。IAC治療RB除一般兒科介入圍手術期處理外，在手術前需要進行眼底檢查以評估瘤體情況；因IAC中主要使用藥物美法侖具有一個強力骨髓抑制效應，在手術后需要復查血常規以避免發生嚴重骨髓抑制[20]。
總結國際上主要RB中心的操作過程，其主要操作步驟如下[5, 6, 21]：患兒取仰臥、頭部正位，行全身麻醉后體位固定。常規消毒，行股動脈Seldinger法穿刺，成功后置4 F小兒血管鞘。用4 F超滑導管選擇性插入患側頸內動脈。增強器轉至90°，頭顱影像呈側位，人工手推對比劑進行頸內動脈造影。眼動脈顯影后予以路標，用微導絲引導微導管，行眼動脈超選擇性插管。造影確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后，行IAC治療。部分眼動脈存在雙重供血：(1)頸內動脈-眼動脈。(2)頸外動脈-腦膜中動脈-眼動脈。當兩個系統有交通的時候，可能經眼動脈直接插管不成功，可選擇腦膜中動脈插管。化療藥物在生理鹽水中稀釋后，于30 min左右以脈沖方式均勻地將化療藥物灌注到眼動脈。隨后用鹽水對微導管沖洗避免化療藥物在眼動脈中結晶，血管造影確保沒有出血和栓塞等并發癥。手術完畢時，撤管后拔動脈鞘，壓迫穿刺點約5～10 min至止血后用彈力膠布加壓包扎，患兒返回病房密切觀察。
3 IAC治療RB的療效
化學減容聯合局部治療對晚期RB的腫瘤控制不理想，保眼率較低。Lumbroso-Le等[22]研究發現，經靜脈化療后仍有12％的RB患眼需要外放療進行保眼，20％的患眼需要摘除眼球。Shields等[23]對249只RB患眼進行了化學減容聯合局部治療，平均隨訪時間為6.2年，其成功率為A期100%，B期93%，C期90%，D期47%，而E期全部進行了眼球摘除。Shields等[24]對64只E期RB患眼進行了化學減容聯合局部治療，平均隨訪時間5年，成功率僅為25%。
IAC治療RB較全身化療可明顯提高保眼率。Gobin等[5]采用IAC治療95只RB患眼，共進行259次插管，平均每只眼手術次數為3.1次；大多數患兒僅使用單藥美法侖，經其他治療與未經其他治療者2年內成功率分別是81.7%和58.4%，其中20.0%的晚期和巨大腫瘤RB患眼仍然需要摘除眼球，11.4%的患兒發生了顯著的白細胞減少，但是均無需輸注血制品。Shields等[25]對67例RB患兒進行了長達5年的隨訪，其中原發病例保眼率為72%，繼發病例(曾接受化療)保眼率為62%。在原發病例中B、C期保眼率達100%，D期為94%，E期為36%。所有患兒均未出現中風、癲癇、腫瘤轉移、死亡等嚴重并發癥。Francis等[26]認為，第二療程的IAC治療IAC后復發腫瘤仍然是有效和安全的。該研究回顧性分析了30例經過第一療程IAC后2個月復發患兒的臨床資料，這些患兒為保眼繼續了第二療程IAC治療；通過2年的隨訪觀察發現，Kaplan-Meier曲線保眼率為82.8%，玻璃體種植是重要的影響因素，其中17例有玻璃體種植者Kaplan-Meier曲線保眼率僅為73.9%，而沒有玻璃體種植者保眼率達100.0%，且沒有發現第二療程的IAC治療增加了全身毒性。我國學者同樣也對IAC治療RB進行了深入的研究，取得相似的臨床療效[21, 27, 28]。張靖等[21]采用小劑量美法侖和卡鉑聯合給藥，30例晚期RB患兒39只眼經IAC治療后，腫瘤不同程度縮小30只眼，平均隨訪13.6個月的保眼率為76.9%。
4 IAC治療RB的局限性與并發癥
盡管IAC已經被證明是有效的，但仍然存在一定局限。作為化學減容的一種方法，IAC對E期等晚期腫瘤成功率較低，種植和復發仍然存在[29, 30]。Eagle等[30]對摘除眼球的組織病理學分析發現，盡管主要腫瘤已經完全殺滅，玻璃體種植仍然會發生，而玻璃體種植是眼球摘除重要指標；同時組織病理學還發現眼內血管閉塞，其中血管內可見異物。目前對于IAC藥物的劑量還未形成統一標準。較為認可的一個觀點是美法侖劑量不超過0.5 mg/kg，可聯合卡鉑或拓撲替康進行灌注化療[12, 31]。
IAC另一缺點是由于全身劑量較低，可能對潛在的眼外腫瘤細胞不能有效控制。Eagle等[30]對8例經IAC后再行眼球摘除患兒的眼球進行了觀察，發現3只眼腫瘤細胞侵犯視神經，1只眼侵犯篩板，1只眼侵犯脈絡膜。Gobin等[5]對78例RB患兒進行研究，發現2例經IAC后最終發生轉移需要高強度的化療和放療。提示如何控制發生轉移風險是IAC需要重點考慮的問題。最后，IAC需要有能力的中心實施和有經驗的專家指導，這限制了其在亞洲和非洲的使用，而這些地方恰恰特別需要像IAC這種能有效控制RB的治療方法[32]。
IAC并發癥一般分為全身并發癥和局部并發癥。目前國內外還沒有白血病等第二腫瘤、肝腎功能或聽力損害等嚴重化療毒性反應及導管相關并發癥等IAC引起的嚴重全身并發癥的報道。骨髓抑制是IAC較常見的并發癥之一，表現為白細胞、紅細胞、血小板中一種或多種血細胞減少。目前報道的骨髓抑制可予對癥處理后好轉或自行恢復，極少有輸血后才可糾正者[31]。在保證療效的前提下，嚴格控制化療藥物的劑量是預防骨髓抑制的一個重要的方法。IAC后出現厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應也是較常見并發癥之一，一般癥狀較輕，多數能良好耐受，可自行恢復，少數需止嘔等對癥治療。治療過程中可預防性給予止嘔藥物，降低或減少手術后胃腸道反應。其他全身并發癥如發熱、脫發等發生率較低。局部并發癥包括：(1)眼底出血或眼底血管栓塞[33]：眼底出血或眼底血管栓塞并發癥發生率較低，初期報道發生率約2%。隨著技術的提高，目前發生率低于2%。眼底檢查或熒光素眼底血管造影即可發現。其具體發生原因不明，可能與灌注壓力和灌注時間有關。適當的降低灌注壓力及控制灌注時間有利于降低眼底出血的發生。(2)眼周局部并發癥[34]：眼周皮膚紅腫、多淚、結膜充血等發生率較高，一般可自行恢復，無需特殊處理。分析原因主要為非靶血管的灌注，如眶上動脈、眼瞼動脈、淚腺動脈等。手術后額部局部皮膚發紅的主要原因也為非靶血管的灌注。適當的降低灌注壓力有助于減少眼周局部并發癥的發生。(3)其他局部并發癥：穿刺點出血、血腫等，發生率較低，主要與患兒的凝血功能及操作者壓迫止血方法有關。穿刺點壓迫止血及彈力膠布加壓包扎是防止穿刺點出血及血腫的重要方法。一般壓迫穿刺點約5～10 min，必要時可適當延長壓迫時間直至止血[21]。另一需要考慮的問題是多次放射性劑量累積的影響。Vijayakrishnan等[35]和Gobin等[36]發現，放射劑量遠低于能夠影響生殖腺、甲狀腺和骨髓劑量。規范化手術步驟，選擇有經驗的醫師，能最大限度的降低放射暴露。