高血壓視網膜病變與高血壓靶器官損害(TOD)具有相關性, 頸動脈病變屬于高血壓TOD之一, 二者常合并存在。頸動脈病變又與心腦血管疾病及終點事件密切相關, 可為早期發現和篩選心血管疾病高危患者提供重要依據。頸動脈病變相關性眼缺血性疾病及高血壓視網膜病變均可導致嚴重的視功能損害。了解高血壓視網膜病變臨床表現、病理生理機制以及二者與TOD的關系, 對于預測心腦血管疾病風險、早期篩選患者及改善預后具有重要臨床價值。
引用本文： 陳旭羚, 楊柳. 高血壓視網膜病變與頸動脈病變相關性研究. 中華眼底病雜志, 2016, 32(3): 326-330. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.03.027 復制
高血壓視網膜病變是高血壓病常見的微血管并發癥，可反映心、腦、腎等靶器官損害(TOD)程度[1]。頸動脈彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢查發現，多數高血壓病患者存在明顯的頸動脈改變；頸動脈病變與高血壓病存在明確的相關性[2]；頸動脈斑塊、頸動脈內膜-中膜厚度(IMT)等與心腦血管疾病及終點事件關系密切[3, 4]。視網膜動脈阻塞等頸動脈病變相關性眼缺血性疾病可導致嚴重視功能損害，早期發現無癥狀頸動脈病變對于改善患者預后具有重要意義。近年來，有研究表明高血壓視網膜病變分級對頸動脈病變評估具有較高的臨床價值，高血壓眼底改變與頸動脈病變的相關性研究也有較多進展。
1 高血壓與高血壓視網膜病變
高血壓視網膜病變包括視網膜血管病變和視網膜病變，按其病理改變可分為4級(KWB分級)[5]。Ⅰ級：輕度或中度的視網膜動脈狹窄，動靜脈紆曲；Ⅱ級：中度到重度的視網膜動脈狹窄，動靜脈交叉壓迫改變；Ⅲ級：小動脈呈銅絲狀或銀絲狀改變，明顯動靜脈交叉壓迫，合并視網膜出血、滲出和棉絨斑；Ⅳ級：Ⅲ級基礎上加上視盤水腫、視網膜水腫。4級表現并非循序進行，可跳躍發展或相互重疊[6, 7]。
高血壓視網膜病變與高血壓進程密切相關，具有高血壓TOD的提示價值，可預測心腦血管疾病。高血壓視網膜病變患者發生缺血性腦卒中的風險較無視網膜病變者高2～4倍；正常人群中視網膜小動脈狹窄者3年內發生高血壓的幾率較無小動脈狹窄者高60%，視網膜小動脈的廣泛狹窄對高血壓發生具有預測作用[8]。Ⅱ～Ⅳ級高血壓視網膜病變患者左心室肥厚和冠心病發生率明顯高于無高血壓視網膜病變和Ⅰ級高血壓視網膜病變者[9, 10]。眼底改變的不同征象與終點事件患病風險增加具有相關性，如眼底血管局部狹窄與冠狀動脈狹窄程度和死亡率、動靜脈交叉征與冠心病相關[11, 12]；而視網膜動靜脈管徑的改變與高血壓、動脈硬化、腦卒中和心肌梗死呈一定相關性[13]。Ⅲ、Ⅳ級高血壓視網膜病變與腎小球濾過率降低有關[14]；在年輕惡性高血壓患者中，高血壓視網膜病變與腎功能損害常伴隨發生[15, 16]。
2 高血壓視網膜病變與頸動脈病變
眼底動脈是微小動脈，頸動脈為大動脈，二者結構特點的差異導致其承受的血管壓力、血流沖擊力不盡相同。但高血壓對于各級動脈均存在影響，高血壓對頸動脈與視網膜中央動脈損害的病理生理機制上具有共同性。頸內動脈的第一分支為眼動脈，視網膜中央動脈是眼動脈的分支，是供應視網膜的終末血管，頸內動脈的血流動力學改變對視網膜血液循環狀態具有重要影響。頸動脈狹窄可直接影響眼動脈及視網膜中央動脈的血供，一側頸內動脈梗死, 眼動脈可出現逆行血流[17, 18]。動物實驗結果證實，截斷頸動脈血流后, 眼動脈的平均血流速度、最大血流速度、阻力指數和搏動指數均明顯下降[19]；頸動脈血流的減少可導致視神經及視網膜功能的嚴重損傷[20]。由于眼動脈分支與頸外動脈的分支相吻合, 當頸內動脈閉塞時, 頸外動脈通過面動脈與眼動脈之間的側支吻合進入頸內動脈；當眼動脈閉塞時, 除非有血栓擴展到視網膜中央動脈, 否則不會引起同側眼的失明[21, 22]。因此，眼動脈血流下降可能提示嚴重頸動脈狹窄, 但并不能直接作為評價頸動脈狹窄的指標[23]。高血壓患者眼動脈血液動力學研究表明，循環障礙主要表現為眼動脈血管彈性下降，跨壁壓增高和血流阻力加大，以致血流速度減慢[24]。眼底動脈硬化Ⅰ、Ⅱ期患者中，57.14%的患者眼動脈平均血流速度減慢；310%的患者頸內動脈血流減慢[25]。頸動脈粥樣硬化是評價全身動脈粥樣硬化程度的窗口，粥樣硬化斑塊主要位于血管內皮細胞下，引起動脈壁不規則增厚或突起，是導致頸動脈狹窄最常見的原因。動脈壁重塑是高血壓生理性的代償機制，代表早期高血壓的TOD。頸動脈IMT增厚是早期動脈粥樣硬化的標志，這一指標不僅廣泛應用于評估高血壓患者動脈硬化程度，亦被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素[4, 26-28]。盡管頸動脈IMT的臨床意義得以肯定，但迄今尚無統一診斷標準[29]。眾多研究表明，頸動脈病變與高血壓TOD程度密切相關，可為早期發現和篩選心腦血管疾病高危患者提供依據[30, 31]。
頸動脈CDFI檢查已廣泛應用于臨床并已得到病理學檢查結果證實[32]。其檢查測量主要包括動脈粥樣硬化斑塊、總動脈IMT、頸內動脈血流動力學參數[33]。據此美國放射醫師協會將頸動脈狹窄程度分為正常(無狹窄)，輕度狹窄(＜50%)；中度狹窄(50%～69%)；重度狹窄(70%~99%)及完全閉塞[34]。
流行病學調查結果提示，高血壓視網膜病變常與頸動脈病變共存。高血壓視網膜病變有頸動脈斑塊的患者中，65%的患者眼底可見中重度視網膜動脈硬化(Scheies分級≥2)；頸動脈CDFI檢查參數中多數與視網膜動脈硬化相關，其中最大IMT是預測高血壓TOD的獨立危險因素[29]。在缺血性腦卒中患者中，高血壓視網膜病變占61.8%，頸動脈CDFI檢查異常率為84.5%，缺血性腦卒中患者易合并眼底改變和頸動脈異常改變[35]。
重度高血壓視網膜病變(KWBⅢ、Ⅳ級)高度提示頸動脈病變，而輕度高血壓視網膜病變(KWBⅠ、Ⅱ級)的預測價值仍存在爭議。高血壓人群中，輕度高血壓視網膜病變的發生率為84.3%～84.7%，高于頸動脈結構改變的發生率26.0%[36]；重度高血壓視網膜病變患者出現頸動脈斑塊、IMT增厚的比例分別為67.0%、69.0%，均高于輕度高血壓視網膜病變者[37]。叢波等[38]對高血壓視網膜病變與頸動脈病變的相關性進一步量化評估，0分：動脈內膜正常或未見到硬化斑塊；1分：可見小斑塊，所致血管狹窄程度＜30%；2分：可見中等程度斑塊或多個小斑塊，所致狹窄程度為30%～49%；3分：可見1個大斑塊或多個斑塊，狹窄程度50%～90%；4分：可見導致狹窄程度為91%～100%的斑塊。結果發現高血壓視網膜動脈硬化程度(KWB分級)與頸動脈斑塊積分明顯相關[39]。這些研究均提示隨著高血壓視網膜病變加重，頸動脈病變亦存在加重的趨勢；Ⅲ、Ⅳ級高血壓視網膜病變對于頸動脈病變的預測價值更高，而Ⅰ、Ⅱ級高血壓視網膜病變尚且不能作為頸動脈病變的證據。
高血壓除直接導致高血壓視網膜病變外，也是視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經病變、眼缺血綜合征等其他眼缺血性疾病發生的危險因素[40]。頸動脈病變相關性眼缺血性疾病臨床上可表現為一過性黑矇至視力喪失、視野改變等不同程度視功能損害。其原因多數是由于血栓或斑塊脫落所導致的視網膜動脈循環急性、短暫性缺血，其中頸動脈源性栓子是視網膜動脈阻塞最常見原因[41]；少數是因眼部循環持續低灌注，引起慢性缺血性改變，如眼缺血綜合征及視網膜中央靜脈阻塞。眼缺血綜合征患者多數伴隨頸動脈狹窄、閉塞，在頸動脈狹窄≥50.0%的患者中，約70.3%的患者出現眼部表現。提示出現眼部表現的頸動脈狹窄患者其狹窄程度可能較為嚴重[38]。臨床研究表明，視網膜小動脈栓塞以及視網膜動脈阻塞與頸動脈病變具有強相關性。視網膜小動脈栓塞患者發現頸動脈斑塊的可能性較正常對照組高4倍[42]；29.5%的視網膜動脈阻塞患者頸內動脈狹窄甚至完全閉塞[43]。而缺血性視神經病變、視網膜靜脈阻塞及眼缺血綜合征則與頸動脈病變未表現出明顯相關[44, 45]。
高血壓患者在出現上述眼部血管性疾病前，高血壓視網膜病變的臨床癥狀一般較為隱匿，易被忽視。重度高血壓視網膜病變與頸動脈病變具有相關性，通過檢眼鏡檢查早期發現無癥狀頸動脈病變，預防頸動脈病變相關的眼血管性疾病，對于預測心腦血管疾病風險、早期篩選患者及改善預后具有重要臨床價值。
3 問題與展望
盡管直接檢眼鏡檢查簡單方便，具有廣泛的臨床普及價值，但其僅限于對視網膜血管的觀察，近年來有學者認為不能將其檢查結果作為評估高血壓病危險程度及指導治療的依據。如Ⅰ、Ⅱ級視網膜病變難以區分；對視網膜結構改變的觀察取決于觀察者的經驗，存在一定主觀性[46]。不同檢查者之間評價誤差達20%～40%；同一檢查者不同時間的評價誤差達10%～33%。Ⅲ、Ⅳ級視網膜病變可能與TOD有關，而Ⅰ、Ⅱ級視網膜病變受影響的因素多且與TOD相關性差[47]。邊波等[48]研究發現，輕度和(或)重度視網膜病變與高血壓靶器官臨床事件的發生均未顯示有統計學意義。此外，頸動脈CDFI檢查亦存在諸多局限性, 包括部分患者血流、顱內段頸內動脈無法顯示；對低速血流不敏感；斑塊過多過大, 無法避開后方聲影時, 無法探查到通暢管腔內血流等。目前，三維頸動脈造影在一定程度能彌補二維超聲的不足，可更準確地評估頸動脈狹窄程度[49]。此外，目前頸動脈病變嚴重度尚缺乏統一評價標準，不同的研究者采用的評分標準不一，也是其與高血壓視網膜病變相關性研究產生誤差的原因之一。另外，高血壓對脈絡膜血管的影響目前仍是研究盲區。隨著光相干斷層掃描(OCT)技術的進步，超清超高速血管成像OCT、頻域OCT、掃頻OCT、多光譜眼底分層成像等為觀察高血壓對脈絡膜血管的影響提供了可能。另外，高血壓患者頸動脈病變與眼底改變因果關系仍有待更多臨床研究進行論證。
對于以高血壓視網膜病變或眼底血管性疾病首診于眼科者，建議行頸動脈CDFI檢查，有助于早期發現頸動脈病變及其他高血壓TOD損害，降低心腦血管終點事件的發生率。在高血壓等心腦血管疾病的篩查和早期診斷中，眼底檢查具有陽性體征者可以為臨床醫生提供治療傾向性，以期為控制心腦血管危險因素采取預防措施。
高血壓視網膜病變是高血壓病常見的微血管并發癥，可反映心、腦、腎等靶器官損害(TOD)程度[1]。頸動脈彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢查發現，多數高血壓病患者存在明顯的頸動脈改變；頸動脈病變與高血壓病存在明確的相關性[2]；頸動脈斑塊、頸動脈內膜-中膜厚度(IMT)等與心腦血管疾病及終點事件關系密切[3, 4]。視網膜動脈阻塞等頸動脈病變相關性眼缺血性疾病可導致嚴重視功能損害，早期發現無癥狀頸動脈病變對于改善患者預后具有重要意義。近年來，有研究表明高血壓視網膜病變分級對頸動脈病變評估具有較高的臨床價值，高血壓眼底改變與頸動脈病變的相關性研究也有較多進展。
1 高血壓與高血壓視網膜病變
高血壓視網膜病變包括視網膜血管病變和視網膜病變，按其病理改變可分為4級(KWB分級)[5]。Ⅰ級：輕度或中度的視網膜動脈狹窄，動靜脈紆曲；Ⅱ級：中度到重度的視網膜動脈狹窄，動靜脈交叉壓迫改變；Ⅲ級：小動脈呈銅絲狀或銀絲狀改變，明顯動靜脈交叉壓迫，合并視網膜出血、滲出和棉絨斑；Ⅳ級：Ⅲ級基礎上加上視盤水腫、視網膜水腫。4級表現并非循序進行，可跳躍發展或相互重疊[6, 7]。
高血壓視網膜病變與高血壓進程密切相關，具有高血壓TOD的提示價值，可預測心腦血管疾病。高血壓視網膜病變患者發生缺血性腦卒中的風險較無視網膜病變者高2～4倍；正常人群中視網膜小動脈狹窄者3年內發生高血壓的幾率較無小動脈狹窄者高60%，視網膜小動脈的廣泛狹窄對高血壓發生具有預測作用[8]。Ⅱ～Ⅳ級高血壓視網膜病變患者左心室肥厚和冠心病發生率明顯高于無高血壓視網膜病變和Ⅰ級高血壓視網膜病變者[9, 10]。眼底改變的不同征象與終點事件患病風險增加具有相關性，如眼底血管局部狹窄與冠狀動脈狹窄程度和死亡率、動靜脈交叉征與冠心病相關[11, 12]；而視網膜動靜脈管徑的改變與高血壓、動脈硬化、腦卒中和心肌梗死呈一定相關性[13]。Ⅲ、Ⅳ級高血壓視網膜病變與腎小球濾過率降低有關[14]；在年輕惡性高血壓患者中，高血壓視網膜病變與腎功能損害常伴隨發生[15, 16]。
2 高血壓視網膜病變與頸動脈病變
眼底動脈是微小動脈，頸動脈為大動脈，二者結構特點的差異導致其承受的血管壓力、血流沖擊力不盡相同。但高血壓對于各級動脈均存在影響，高血壓對頸動脈與視網膜中央動脈損害的病理生理機制上具有共同性。頸內動脈的第一分支為眼動脈，視網膜中央動脈是眼動脈的分支，是供應視網膜的終末血管，頸內動脈的血流動力學改變對視網膜血液循環狀態具有重要影響。頸動脈狹窄可直接影響眼動脈及視網膜中央動脈的血供，一側頸內動脈梗死, 眼動脈可出現逆行血流[17, 18]。動物實驗結果證實，截斷頸動脈血流后, 眼動脈的平均血流速度、最大血流速度、阻力指數和搏動指數均明顯下降[19]；頸動脈血流的減少可導致視神經及視網膜功能的嚴重損傷[20]。由于眼動脈分支與頸外動脈的分支相吻合, 當頸內動脈閉塞時, 頸外動脈通過面動脈與眼動脈之間的側支吻合進入頸內動脈；當眼動脈閉塞時, 除非有血栓擴展到視網膜中央動脈, 否則不會引起同側眼的失明[21, 22]。因此，眼動脈血流下降可能提示嚴重頸動脈狹窄, 但并不能直接作為評價頸動脈狹窄的指標[23]。高血壓患者眼動脈血液動力學研究表明，循環障礙主要表現為眼動脈血管彈性下降，跨壁壓增高和血流阻力加大，以致血流速度減慢[24]。眼底動脈硬化Ⅰ、Ⅱ期患者中，57.14%的患者眼動脈平均血流速度減慢；310%的患者頸內動脈血流減慢[25]。頸動脈粥樣硬化是評價全身動脈粥樣硬化程度的窗口，粥樣硬化斑塊主要位于血管內皮細胞下，引起動脈壁不規則增厚或突起，是導致頸動脈狹窄最常見的原因。動脈壁重塑是高血壓生理性的代償機制，代表早期高血壓的TOD。頸動脈IMT增厚是早期動脈粥樣硬化的標志，這一指標不僅廣泛應用于評估高血壓患者動脈硬化程度，亦被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素[4, 26-28]。盡管頸動脈IMT的臨床意義得以肯定，但迄今尚無統一診斷標準[29]。眾多研究表明，頸動脈病變與高血壓TOD程度密切相關，可為早期發現和篩選心腦血管疾病高危患者提供依據[30, 31]。
頸動脈CDFI檢查已廣泛應用于臨床并已得到病理學檢查結果證實[32]。其檢查測量主要包括動脈粥樣硬化斑塊、總動脈IMT、頸內動脈血流動力學參數[33]。據此美國放射醫師協會將頸動脈狹窄程度分為正常(無狹窄)，輕度狹窄(＜50%)；中度狹窄(50%～69%)；重度狹窄(70%~99%)及完全閉塞[34]。
流行病學調查結果提示，高血壓視網膜病變常與頸動脈病變共存。高血壓視網膜病變有頸動脈斑塊的患者中，65%的患者眼底可見中重度視網膜動脈硬化(Scheies分級≥2)；頸動脈CDFI檢查參數中多數與視網膜動脈硬化相關，其中最大IMT是預測高血壓TOD的獨立危險因素[29]。在缺血性腦卒中患者中，高血壓視網膜病變占61.8%，頸動脈CDFI檢查異常率為84.5%，缺血性腦卒中患者易合并眼底改變和頸動脈異常改變[35]。
重度高血壓視網膜病變(KWBⅢ、Ⅳ級)高度提示頸動脈病變，而輕度高血壓視網膜病變(KWBⅠ、Ⅱ級)的預測價值仍存在爭議。高血壓人群中，輕度高血壓視網膜病變的發生率為84.3%～84.7%，高于頸動脈結構改變的發生率26.0%[36]；重度高血壓視網膜病變患者出現頸動脈斑塊、IMT增厚的比例分別為67.0%、69.0%，均高于輕度高血壓視網膜病變者[37]。叢波等[38]對高血壓視網膜病變與頸動脈病變的相關性進一步量化評估，0分：動脈內膜正常或未見到硬化斑塊；1分：可見小斑塊，所致血管狹窄程度＜30%；2分：可見中等程度斑塊或多個小斑塊，所致狹窄程度為30%～49%；3分：可見1個大斑塊或多個斑塊，狹窄程度50%～90%；4分：可見導致狹窄程度為91%～100%的斑塊。結果發現高血壓視網膜動脈硬化程度(KWB分級)與頸動脈斑塊積分明顯相關[39]。這些研究均提示隨著高血壓視網膜病變加重，頸動脈病變亦存在加重的趨勢；Ⅲ、Ⅳ級高血壓視網膜病變對于頸動脈病變的預測價值更高，而Ⅰ、Ⅱ級高血壓視網膜病變尚且不能作為頸動脈病變的證據。
高血壓除直接導致高血壓視網膜病變外，也是視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經病變、眼缺血綜合征等其他眼缺血性疾病發生的危險因素[40]。頸動脈病變相關性眼缺血性疾病臨床上可表現為一過性黑矇至視力喪失、視野改變等不同程度視功能損害。其原因多數是由于血栓或斑塊脫落所導致的視網膜動脈循環急性、短暫性缺血，其中頸動脈源性栓子是視網膜動脈阻塞最常見原因[41]；少數是因眼部循環持續低灌注，引起慢性缺血性改變，如眼缺血綜合征及視網膜中央靜脈阻塞。眼缺血綜合征患者多數伴隨頸動脈狹窄、閉塞，在頸動脈狹窄≥50.0%的患者中，約70.3%的患者出現眼部表現。提示出現眼部表現的頸動脈狹窄患者其狹窄程度可能較為嚴重[38]。臨床研究表明，視網膜小動脈栓塞以及視網膜動脈阻塞與頸動脈病變具有強相關性。視網膜小動脈栓塞患者發現頸動脈斑塊的可能性較正常對照組高4倍[42]；29.5%的視網膜動脈阻塞患者頸內動脈狹窄甚至完全閉塞[43]。而缺血性視神經病變、視網膜靜脈阻塞及眼缺血綜合征則與頸動脈病變未表現出明顯相關[44, 45]。
高血壓患者在出現上述眼部血管性疾病前，高血壓視網膜病變的臨床癥狀一般較為隱匿，易被忽視。重度高血壓視網膜病變與頸動脈病變具有相關性，通過檢眼鏡檢查早期發現無癥狀頸動脈病變，預防頸動脈病變相關的眼血管性疾病，對于預測心腦血管疾病風險、早期篩選患者及改善預后具有重要臨床價值。
3 問題與展望
盡管直接檢眼鏡檢查簡單方便，具有廣泛的臨床普及價值，但其僅限于對視網膜血管的觀察，近年來有學者認為不能將其檢查結果作為評估高血壓病危險程度及指導治療的依據。如Ⅰ、Ⅱ級視網膜病變難以區分；對視網膜結構改變的觀察取決于觀察者的經驗，存在一定主觀性[46]。不同檢查者之間評價誤差達20%～40%；同一檢查者不同時間的評價誤差達10%～33%。Ⅲ、Ⅳ級視網膜病變可能與TOD有關，而Ⅰ、Ⅱ級視網膜病變受影響的因素多且與TOD相關性差[47]。邊波等[48]研究發現，輕度和(或)重度視網膜病變與高血壓靶器官臨床事件的發生均未顯示有統計學意義。此外，頸動脈CDFI檢查亦存在諸多局限性, 包括部分患者血流、顱內段頸內動脈無法顯示；對低速血流不敏感；斑塊過多過大, 無法避開后方聲影時, 無法探查到通暢管腔內血流等。目前，三維頸動脈造影在一定程度能彌補二維超聲的不足，可更準確地評估頸動脈狹窄程度[49]。此外，目前頸動脈病變嚴重度尚缺乏統一評價標準，不同的研究者采用的評分標準不一，也是其與高血壓視網膜病變相關性研究產生誤差的原因之一。另外，高血壓對脈絡膜血管的影響目前仍是研究盲區。隨著光相干斷層掃描(OCT)技術的進步，超清超高速血管成像OCT、頻域OCT、掃頻OCT、多光譜眼底分層成像等為觀察高血壓對脈絡膜血管的影響提供了可能。另外，高血壓患者頸動脈病變與眼底改變因果關系仍有待更多臨床研究進行論證。
對于以高血壓視網膜病變或眼底血管性疾病首診于眼科者，建議行頸動脈CDFI檢查，有助于早期發現頸動脈病變及其他高血壓TOD損害，降低心腦血管終點事件的發生率。在高血壓等心腦血管疾病的篩查和早期診斷中，眼底檢查具有陽性體征者可以為臨床醫生提供治療傾向性，以期為控制心腦血管危險因素采取預防措施。