糖尿病視網膜病變(DR)的眼科治療干預手段主要包括激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物或糖皮質激素以及玻璃體切割手術治療，可以延緩DR進展，防止嚴重的視功能喪失。但這些治療干預手段多未針對導致DR發生發展的病理機制和影響因素，不能完全阻止部分患者病情進展導致的致盲性損害。隨著相關學科專業研究的不斷深入以及對DR發生發展影響因素的全面了解，針對DR發生發展影響因素的分子通路、神經保護、微血管損傷修復與保護等病理機制層面的干預以及基因治療、非VEGF依賴性的抗新生血管藥物等新的治療干預手段探索方興未艾，展現出良好應用前景。基于新的治療靶點的個性化精準治療是DR治療干預研究的發展方向。
引用本文： 劉玉華, 高玲. 糖尿病視網膜病變治療研究現狀、問題與展望. 中華眼底病雜志, 2016, 32(2): 206-210. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.02.024 復制
糖尿病視網膜病變(DR)的治療除了控制血糖、血壓等系統性風險因素外，目前的局部治療干預手段主要包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物、糖皮質激素及激光光凝等。這些局部治療干預手段可在一定程度上延緩病變發展，挽救部分患者的視功能。但由于DR發病機制復雜，影響病變發生發展的因素較多，現行的治療干預手段尚不能針對所有影響因素，因而不能完全阻止部分患者玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼等并發癥，導致不可逆盲的發生。隨著相關學科專業研究的不斷深入以及對DR發生發展影響因素的全面了解，針對DR病理機制分子通路、神經保護、微血管損傷修復與保護、非VEGF依賴性的抗新生血管藥物以及基因治療等新型治療方案研究也越來越多，展現出良好應用前景。現就DR治療現狀與進展綜述如下。
1 DR治療研究現狀、問題
1.1 視網膜激光光凝
視網膜激光光凝主要用于治療已進展至有臨床意義的黃斑水腫(CSDME)或重度非增生型DR的患者，可以防止視力的進一步惡化，但通常不會恢復已受損的視力。部分患者甚至引起暗適應和視力下降、周邊視野丟失，色覺障礙或黃斑水腫等嚴重并發癥。為了減少這些副作用，使其對視網膜的有創性治療更為溫和，目前已開發出模式掃描激光(PASCAL)、閾下微脈沖半導體激光(SDM)以及影像引導光凝固器系統(NAVILAS)[1-3]。
Blumenkaranz等[4]在2006年提出了PASCAL的概念。與 0.1~0.2 s持續曝光的常規單點激光相比，PASCAL使用10~30 ms的脈沖時程，使激光誘導的熱損傷局限于視網膜色素上皮(RPE)和光感受器細胞，大大減少了激光熱能向周圍脈絡膜和內層視網膜的擴散，明顯減少激光對鄰近組織的損害；同時發出間距相等的多個激光光斑到達視網膜，有效地縮短治療時間，增加安全性、光斑的統一性和精準空間定位，減少患者疼痛和視野損傷[5]。 但與傳統氬激光治療相比，PASCAL采用相同數量的光斑治療高危增生型DR(PDR)患者6個月內形成的新生血管更易出現新生血管再發及玻璃體積血[6]。因此建議適當提高激光斑大小、數量及能量，以減少這些并發癥的發生。
不同于傳統的連續波激光光凝旨在破壞異常血管，SDM將連續波激光分割為以毫秒為周期的一系列重復短脈沖，使組織在脈沖間隔期冷卻，從而減少熱累積和組織損傷。通過微脈沖分割和不可見的RPE層閾值下光凝，產生應激反應，誘導有利的細胞因子產生，促進血管修復，減輕黃斑水腫并提高視力；同時降低光凝本身對黃斑區視網膜脈絡膜的損害[7]。短波長532、577 nm激光易引起神經視網膜灼傷，有效治療窗較短，穿透性較低。與之比較，810 nm激光、長穿透性強，廣泛適用于合并屈光間質混濁、玻璃體積血的CSDME患者。并且，組織病理學研究證實，810 nm激光的熱效應僅被RPE吸收而不損害神經視網膜，故被廣泛推薦用于CSDME的治療[8, 9]。針對CSDME，SDM治療后1年約79.6%患者維持原有視力，10.3%患者視力較前提高[10]。與達到相同療效的傳統氬綠激光相比，SDM治療者視網膜激光瘢痕明顯縮小[11]。與改良型早期糖尿病視網膜病變研究(mETDRS)激光技術相比，高密度的SDM激光治療不僅具有等效的穩定視力和降低黃斑水腫的作用，而且具有更佳的解剖復位和視網膜敏感度改善功效[12]。
NAVILAS是結合了眼底成像技術和激光治療設備，通過計算機圖像捕獲視網膜信息并跟蹤導航，具有精度高、重現性好的優點[13]。與mETDRS激光技術相比，NAVILAS可以將微動脈瘤的命中率從72%提高至92%，從而有效降低DME的再治療率[14, 15]。
1.2 抗VEGF藥物
玻璃體腔注射雷珠單抗可減少活動性新生血管復發頻率及PDR的嚴重程度，降低視網膜脫離風險，可聯合全視網膜激光光凝、玻璃體切割手術降低PDR的嚴重性，控制手術中出血，消退新生血管。
作為一種正在研發中的新型抗VEGF藥物，RTH258(ESBA1008)是人源化單鏈抗體片段，能夠結合所有VEGF-A亞型，相對分子質量僅為26×103，明顯小于現有的抗VEGF藥物。一項針對 RTH258與雷珠單抗的對照臨床研究發現，6.0 mg RTH25在降低視網膜中心厚度方面與0.5 mg雷珠單抗相似，但視力提高水平優于雷珠單抗；同時，RTH258平均持續作用時間較雷珠單抗更長；而在藥物安全性方面，并未顯示出因藥物引起的全身不良反應[16]。此外另一項開展中的Ⅱ期研究(NCT01796964)以阿柏西普為對照組證實了RTH258的安全性和有效性。由此可見，RTH258較現有抗VEGF藥物分子量更小、療效更強、系統安全性更高，有望成為新一代的抗VEGF藥物。
盡管抗VEGF藥物已經廣泛被用作DR患者一線藥物，并取得良好療效；但作為一種有創性治療，眼內注射可能導致眼內炎、白內障、視網膜脫離等并發癥。盡管這些風險發生的幾率較預期值更低(1/2000)[17]。此外，Saint-Geniez 等[18]發現，小鼠視網膜RPE產生的VEGF有助于維護脈絡膜血管的穩定性。Nishijima等[19]在小鼠體內注射能拮抗所有VEGF亞型的抗體，其神經節細胞表現出劑量依賴的細胞數量下降。提示VEGF具有一定的神經保護和神經營養作用。長期應用抗VEGF藥物可能會破壞VEGF對正常視網膜組織的保護作用，導致健康視網膜的神經退行性改變，增加循環障礙的風險[20, 21]。這還需要更多深入研究來探討和證實。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物，其藥物分子可以通過血液吸收進入全身循環系統，也可引起高血壓、蛋白尿、心血管疾病，并影響傷口愈合[21]。臨床對血管病高風險的患者應用抗VEGF藥物時需更加謹慎并進行安全性評估。
1.3 糖皮質激素
眼內注射糖皮質激素多被用于持續性難治性糖尿病黃斑水腫(DME)患者，尤其是無晶狀體眼和人工晶狀體眼患者[22]。與貝伐單抗治療相比，低劑量持續釋放的地塞米松緩釋劑的植入可以減少頻繁的眼內注射，卻具有相似的改善視力和視覺生活質量分數的作用，且具有更優越的解剖學復位效果；但增高了白內障、青光眼的發生率[23]。
2 DR 治療研究展望
2.1 針對DR病理機制分子通路的新型治療手段
作為一種細胞性晚期糖基化終末產物受體(RAGE)競爭性抑制劑，可溶性RAGE片段可以減少 db/db糖尿病小鼠Müller細胞功能障礙和視網膜毛細血管中的白細胞瘀滯[24]。吡多胺作為維生素B6的衍生物，可以減少視網膜中糖基化終產物(AGE)和脂質終末代謝產物(ALE)的累積，并減弱DR小鼠視網膜毛細血管無血管化[25]。鑒于糖代謝在DR病理機制中的重要性，阻止AGE/ALE的形成、干擾AGE-RAGE的相互作用或下調相關信號通路均是DR治療的潛在新靶點。
高糖及缺氧環境可刺激超氧化物自由基的產生，損傷氧代謝過程，致線粒體功能障礙，導致視網膜功能障礙及血管內皮細胞凋亡。全身應用抗氧化劑如綠茶、超氧化物歧化酶(SOD)擬態、維生素E或含有葉黃素及ω-3脂肪酸的營養物質可以有效清除自由基，維持線粒體錳SOD水平，可預防嚙齒動物的視網膜神經退化及早期微血管損傷[26]。全身應用抗氧化劑能否保護DR患者的視網膜組織，還有待開展相關臨床研究證實。
諸多研究揭示了炎癥在DR發生發展的作用，為從炎癥角度開發新治療手段提供了線索：(1)在服用水楊酸類藥物治療合并類風濕關節炎的糖尿病患者中，DR發病率普遍低于預期。(2)在DR患者玻璃體內，炎性細胞因子、黏附分子等表達上調，誘發了視網膜持續慢性炎癥反應，并參與新生血管形成[27, 28]。(3)白細胞介素(IL)-1β受體缺乏的糖尿病小鼠視網膜毛細血管則阻斷了Müller細胞中p38 絲裂原激活的蛋白激酶/核因子(NF)-κB通路下調光間受體視黃類物質結合蛋白(IRBP)，避免了視網膜毛細血管的退化[29]。(4)在腫瘤壞死因子(TNF)-α缺陷的糖尿病轉基因小鼠模型以及全身應用依坦西普阻止TNF-α與細胞結合的患者體內，視網膜中白細胞瘀滯、血視網膜屏障崩潰及NF-κB激活等現象明顯下降[30]。因此干擾炎性因子的產生或抑制其受體可能是一個候選的DR治療方法。但這些研究仍然局限在動物實驗水平，能否有效治療DR則尚需要更多研究證實。
2.2 神經保護治療
近年研究發現，在糖尿病早期，盡管大部分患者未出現明顯的眼部癥狀和體征，卻出現了色覺分辨度、對比敏感度下降、異常視野改變等視神經感覺功能異常和暗適應時間增加、電生理檢測異常等視網膜功能異常，提示視網膜神經退行性改變早于視網膜微血管病變，并參與微血管異常的發生[31]。因此，研究神經退行性改變及其導致微血管病變的機制及相關介質對發展早期DR新的治療策略至關重要。
在DR患者中，細胞外谷氨酸的積累在視網膜神經元凋亡中發揮重要作用。多項研究表明，谷氨酸受體抑制劑美金剛胺可延緩鏈脲霉素(STZ)誘導的糖尿病大鼠視網膜的神經退變和微血管病變[32]。但谷氨酸信號通路抑制劑的神經保護作用還有待進一步探索。
色素上皮衍生因子(PEDF)通過多個通路參與DR神經保護、抗血管生成、抗炎等作用[33]。在早期DR小鼠中，玻璃體內注射PEDF可以通過抑制氧化應激減少毛細血管內白細胞瘀滯現象并阻止神經功能異常[34]。但較大的分子量降低了局部治療的功效，因此需要合成一些PEDF衍生的、含有生物活性作用的多肽。PEDF的氨基酸殘基有助于抑制VEGF引起的血管滲漏，并能抑制氧誘導視網膜病變(OIR)動物模型中視網膜新生血管形成[35]。對糖尿病小鼠模型局部應用PEDF衍生物眼藥水，驗證性的發現了PEDF60-77的抗血管新生作用及PEDF78-121的神經保護作用[36]。
在正常人玻璃體液中，生長抑素(STT)濃度高于血液濃度的4倍。而在DR尤其是PDR和DME患者中，SST的表達則明顯下降[37]。局部應用SST可以阻止STZ誘導的糖尿病大鼠視網膜神經退變，其主要機制是抑制糖尿病及谷氨酸毒性引起的神經細胞凋亡[38]。
IRBP對光感受器細胞的生存起著舉足輕重的作用。基質中IRBP的丟失可導致TNF-α、TNF受體-1和受體相互作用的絲氨酸蘇氨酸激酶等的顯著增加[39]。正如IRBP基因缺陷小鼠表現為視錐視桿細胞變性一樣，糖尿病患者玻璃體內IRBP濃度下降也與視網膜神經退化程度相關[39, 40]。開發新型藥物適當促進IRBP表達上調可能會成為糖尿病治療靶點研究的熱門方向。
2.3 微血管損傷的修復與保護治療
近期研究表明，循環中的內皮前體細胞(EPC)對內皮的修復和保護起關鍵作用。缺氧環境刺激EPC進入缺血組織的血循環，通過旁分泌途徑釋放VEGF、基質金屬蛋白酶類、血管緊張素等支持血管修復；EPC的缺乏會導致毛細血管的退化[41]。分離的內皮生長細胞(OEC)大量增生且能融合，形成類似管道間隙；玻璃體內注射OEC 后，視網膜無血管區的面積減少40%，正常血管區面積增加了31%，病理性新生血管面積形成減少了58%。證實OEC 能促進功能性血管的重建、減少病理性血管的生成[42]。
2.4 非VEGF依賴性的抗新生血管藥物治療
研究發現，36% 的PDR患者玻璃體液中可觀察到VEGF不同程度升高；玻璃體腔注射雷珠單抗治療DME，能夠減少大約63% 非PDR患者的病情進展[43]。提示新生血管的生成尚存在其他非VEGF依賴途徑。
DR患者的臨床眼底觀察及動物實驗發現，新生血管無法長入視網膜缺血最嚴重的區域，從而轉向玻璃體生長。進一步研究發現，無灌注區內的視網膜神經元分泌促炎癥細胞因子IL-1β，繼而產生3A腦信號蛋白，有助于血管退變，并形成化學屏障促使新生血管長入玻璃體。沉默3A腦信號蛋白基因的表達，可以促進OIR小鼠中視網膜缺血無灌注區內正常血管的生成，并減少病理性新生血管，同時還具有保護視網膜神經功能的作用[44]。由于3A腦信號蛋白的表達局限于胚胎發生期，在成熟健康的視網膜組織中表達十分有限，因此應用于抑制PDR異常新生血管的生成，具有低毒性的優勢[45]。
2.5 基因治療
眼內基因轉運是近年來一個治療DME的新概念，這種基因運輸載體可以使用眼內注射病毒或非病毒載體的形式，如腺病毒、慢病毒及納米顆粒等均已在進行可行性及安全性分析試驗[46]。已有多項研究嘗試通過基因轉運研發治療DR：(1)改變SOD等眼內抗氧化酶基因的表達[47]。(2)針對眼內腎素-血管緊張素通路[48]。(3)利用小干擾核糖核酸(siRNA)干擾DR發病分子通路，如抑制RTP901基因表達的雙鏈siRNA-PF04523655已被證實可以改善DME患者的最佳矯正視力[49]。(4)通過小分子核糖核酸調節相關基因表達通路。(5)利用短發夾核糖核酸抑制相關基因表達，如下調結締組織生長因子相較于雷珠單抗能更好的抑制新生血管發生[50]。盡管基因治療方法尚處于起步階段，但無疑為開創新型DR治療方案提供了新思路。
糖尿病視網膜病變(DR)的治療除了控制血糖、血壓等系統性風險因素外，目前的局部治療干預手段主要包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物、糖皮質激素及激光光凝等。這些局部治療干預手段可在一定程度上延緩病變發展，挽救部分患者的視功能。但由于DR發病機制復雜，影響病變發生發展的因素較多，現行的治療干預手段尚不能針對所有影響因素，因而不能完全阻止部分患者玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼等并發癥，導致不可逆盲的發生。隨著相關學科專業研究的不斷深入以及對DR發生發展影響因素的全面了解，針對DR病理機制分子通路、神經保護、微血管損傷修復與保護、非VEGF依賴性的抗新生血管藥物以及基因治療等新型治療方案研究也越來越多，展現出良好應用前景。現就DR治療現狀與進展綜述如下。
1 DR治療研究現狀、問題
1.1 視網膜激光光凝
視網膜激光光凝主要用于治療已進展至有臨床意義的黃斑水腫(CSDME)或重度非增生型DR的患者，可以防止視力的進一步惡化，但通常不會恢復已受損的視力。部分患者甚至引起暗適應和視力下降、周邊視野丟失，色覺障礙或黃斑水腫等嚴重并發癥。為了減少這些副作用，使其對視網膜的有創性治療更為溫和，目前已開發出模式掃描激光(PASCAL)、閾下微脈沖半導體激光(SDM)以及影像引導光凝固器系統(NAVILAS)[1-3]。
Blumenkaranz等[4]在2006年提出了PASCAL的概念。與 0.1~0.2 s持續曝光的常規單點激光相比，PASCAL使用10~30 ms的脈沖時程，使激光誘導的熱損傷局限于視網膜色素上皮(RPE)和光感受器細胞，大大減少了激光熱能向周圍脈絡膜和內層視網膜的擴散，明顯減少激光對鄰近組織的損害；同時發出間距相等的多個激光光斑到達視網膜，有效地縮短治療時間，增加安全性、光斑的統一性和精準空間定位，減少患者疼痛和視野損傷[5]。 但與傳統氬激光治療相比，PASCAL采用相同數量的光斑治療高危增生型DR(PDR)患者6個月內形成的新生血管更易出現新生血管再發及玻璃體積血[6]。因此建議適當提高激光斑大小、數量及能量，以減少這些并發癥的發生。
不同于傳統的連續波激光光凝旨在破壞異常血管，SDM將連續波激光分割為以毫秒為周期的一系列重復短脈沖，使組織在脈沖間隔期冷卻，從而減少熱累積和組織損傷。通過微脈沖分割和不可見的RPE層閾值下光凝，產生應激反應，誘導有利的細胞因子產生，促進血管修復，減輕黃斑水腫并提高視力；同時降低光凝本身對黃斑區視網膜脈絡膜的損害[7]。短波長532、577 nm激光易引起神經視網膜灼傷，有效治療窗較短，穿透性較低。與之比較，810 nm激光、長穿透性強，廣泛適用于合并屈光間質混濁、玻璃體積血的CSDME患者。并且，組織病理學研究證實，810 nm激光的熱效應僅被RPE吸收而不損害神經視網膜，故被廣泛推薦用于CSDME的治療[8, 9]。針對CSDME，SDM治療后1年約79.6%患者維持原有視力，10.3%患者視力較前提高[10]。與達到相同療效的傳統氬綠激光相比，SDM治療者視網膜激光瘢痕明顯縮小[11]。與改良型早期糖尿病視網膜病變研究(mETDRS)激光技術相比，高密度的SDM激光治療不僅具有等效的穩定視力和降低黃斑水腫的作用，而且具有更佳的解剖復位和視網膜敏感度改善功效[12]。
NAVILAS是結合了眼底成像技術和激光治療設備，通過計算機圖像捕獲視網膜信息并跟蹤導航，具有精度高、重現性好的優點[13]。與mETDRS激光技術相比，NAVILAS可以將微動脈瘤的命中率從72%提高至92%，從而有效降低DME的再治療率[14, 15]。
1.2 抗VEGF藥物
玻璃體腔注射雷珠單抗可減少活動性新生血管復發頻率及PDR的嚴重程度，降低視網膜脫離風險，可聯合全視網膜激光光凝、玻璃體切割手術降低PDR的嚴重性，控制手術中出血，消退新生血管。
作為一種正在研發中的新型抗VEGF藥物，RTH258(ESBA1008)是人源化單鏈抗體片段，能夠結合所有VEGF-A亞型，相對分子質量僅為26×103，明顯小于現有的抗VEGF藥物。一項針對 RTH258與雷珠單抗的對照臨床研究發現，6.0 mg RTH25在降低視網膜中心厚度方面與0.5 mg雷珠單抗相似，但視力提高水平優于雷珠單抗；同時，RTH258平均持續作用時間較雷珠單抗更長；而在藥物安全性方面，并未顯示出因藥物引起的全身不良反應[16]。此外另一項開展中的Ⅱ期研究(NCT01796964)以阿柏西普為對照組證實了RTH258的安全性和有效性。由此可見，RTH258較現有抗VEGF藥物分子量更小、療效更強、系統安全性更高，有望成為新一代的抗VEGF藥物。
盡管抗VEGF藥物已經廣泛被用作DR患者一線藥物，并取得良好療效；但作為一種有創性治療，眼內注射可能導致眼內炎、白內障、視網膜脫離等并發癥。盡管這些風險發生的幾率較預期值更低(1/2000)[17]。此外，Saint-Geniez 等[18]發現，小鼠視網膜RPE產生的VEGF有助于維護脈絡膜血管的穩定性。Nishijima等[19]在小鼠體內注射能拮抗所有VEGF亞型的抗體，其神經節細胞表現出劑量依賴的細胞數量下降。提示VEGF具有一定的神經保護和神經營養作用。長期應用抗VEGF藥物可能會破壞VEGF對正常視網膜組織的保護作用，導致健康視網膜的神經退行性改變，增加循環障礙的風險[20, 21]。這還需要更多深入研究來探討和證實。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物，其藥物分子可以通過血液吸收進入全身循環系統，也可引起高血壓、蛋白尿、心血管疾病，并影響傷口愈合[21]。臨床對血管病高風險的患者應用抗VEGF藥物時需更加謹慎并進行安全性評估。
1.3 糖皮質激素
眼內注射糖皮質激素多被用于持續性難治性糖尿病黃斑水腫(DME)患者，尤其是無晶狀體眼和人工晶狀體眼患者[22]。與貝伐單抗治療相比，低劑量持續釋放的地塞米松緩釋劑的植入可以減少頻繁的眼內注射，卻具有相似的改善視力和視覺生活質量分數的作用，且具有更優越的解剖學復位效果；但增高了白內障、青光眼的發生率[23]。
2 DR 治療研究展望
2.1 針對DR病理機制分子通路的新型治療手段
作為一種細胞性晚期糖基化終末產物受體(RAGE)競爭性抑制劑，可溶性RAGE片段可以減少 db/db糖尿病小鼠Müller細胞功能障礙和視網膜毛細血管中的白細胞瘀滯[24]。吡多胺作為維生素B6的衍生物，可以減少視網膜中糖基化終產物(AGE)和脂質終末代謝產物(ALE)的累積，并減弱DR小鼠視網膜毛細血管無血管化[25]。鑒于糖代謝在DR病理機制中的重要性，阻止AGE/ALE的形成、干擾AGE-RAGE的相互作用或下調相關信號通路均是DR治療的潛在新靶點。
高糖及缺氧環境可刺激超氧化物自由基的產生，損傷氧代謝過程，致線粒體功能障礙，導致視網膜功能障礙及血管內皮細胞凋亡。全身應用抗氧化劑如綠茶、超氧化物歧化酶(SOD)擬態、維生素E或含有葉黃素及ω-3脂肪酸的營養物質可以有效清除自由基，維持線粒體錳SOD水平，可預防嚙齒動物的視網膜神經退化及早期微血管損傷[26]。全身應用抗氧化劑能否保護DR患者的視網膜組織，還有待開展相關臨床研究證實。
諸多研究揭示了炎癥在DR發生發展的作用，為從炎癥角度開發新治療手段提供了線索：(1)在服用水楊酸類藥物治療合并類風濕關節炎的糖尿病患者中，DR發病率普遍低于預期。(2)在DR患者玻璃體內，炎性細胞因子、黏附分子等表達上調，誘發了視網膜持續慢性炎癥反應，并參與新生血管形成[27, 28]。(3)白細胞介素(IL)-1β受體缺乏的糖尿病小鼠視網膜毛細血管則阻斷了Müller細胞中p38 絲裂原激活的蛋白激酶/核因子(NF)-κB通路下調光間受體視黃類物質結合蛋白(IRBP)，避免了視網膜毛細血管的退化[29]。(4)在腫瘤壞死因子(TNF)-α缺陷的糖尿病轉基因小鼠模型以及全身應用依坦西普阻止TNF-α與細胞結合的患者體內，視網膜中白細胞瘀滯、血視網膜屏障崩潰及NF-κB激活等現象明顯下降[30]。因此干擾炎性因子的產生或抑制其受體可能是一個候選的DR治療方法。但這些研究仍然局限在動物實驗水平，能否有效治療DR則尚需要更多研究證實。
2.2 神經保護治療
近年研究發現，在糖尿病早期，盡管大部分患者未出現明顯的眼部癥狀和體征，卻出現了色覺分辨度、對比敏感度下降、異常視野改變等視神經感覺功能異常和暗適應時間增加、電生理檢測異常等視網膜功能異常，提示視網膜神經退行性改變早于視網膜微血管病變，并參與微血管異常的發生[31]。因此，研究神經退行性改變及其導致微血管病變的機制及相關介質對發展早期DR新的治療策略至關重要。
在DR患者中，細胞外谷氨酸的積累在視網膜神經元凋亡中發揮重要作用。多項研究表明，谷氨酸受體抑制劑美金剛胺可延緩鏈脲霉素(STZ)誘導的糖尿病大鼠視網膜的神經退變和微血管病變[32]。但谷氨酸信號通路抑制劑的神經保護作用還有待進一步探索。
色素上皮衍生因子(PEDF)通過多個通路參與DR神經保護、抗血管生成、抗炎等作用[33]。在早期DR小鼠中，玻璃體內注射PEDF可以通過抑制氧化應激減少毛細血管內白細胞瘀滯現象并阻止神經功能異常[34]。但較大的分子量降低了局部治療的功效，因此需要合成一些PEDF衍生的、含有生物活性作用的多肽。PEDF的氨基酸殘基有助于抑制VEGF引起的血管滲漏，并能抑制氧誘導視網膜病變(OIR)動物模型中視網膜新生血管形成[35]。對糖尿病小鼠模型局部應用PEDF衍生物眼藥水，驗證性的發現了PEDF60-77的抗血管新生作用及PEDF78-121的神經保護作用[36]。
在正常人玻璃體液中，生長抑素(STT)濃度高于血液濃度的4倍。而在DR尤其是PDR和DME患者中，SST的表達則明顯下降[37]。局部應用SST可以阻止STZ誘導的糖尿病大鼠視網膜神經退變，其主要機制是抑制糖尿病及谷氨酸毒性引起的神經細胞凋亡[38]。
IRBP對光感受器細胞的生存起著舉足輕重的作用。基質中IRBP的丟失可導致TNF-α、TNF受體-1和受體相互作用的絲氨酸蘇氨酸激酶等的顯著增加[39]。正如IRBP基因缺陷小鼠表現為視錐視桿細胞變性一樣，糖尿病患者玻璃體內IRBP濃度下降也與視網膜神經退化程度相關[39, 40]。開發新型藥物適當促進IRBP表達上調可能會成為糖尿病治療靶點研究的熱門方向。
2.3 微血管損傷的修復與保護治療
近期研究表明，循環中的內皮前體細胞(EPC)對內皮的修復和保護起關鍵作用。缺氧環境刺激EPC進入缺血組織的血循環，通過旁分泌途徑釋放VEGF、基質金屬蛋白酶類、血管緊張素等支持血管修復；EPC的缺乏會導致毛細血管的退化[41]。分離的內皮生長細胞(OEC)大量增生且能融合，形成類似管道間隙；玻璃體內注射OEC 后，視網膜無血管區的面積減少40%，正常血管區面積增加了31%，病理性新生血管面積形成減少了58%。證實OEC 能促進功能性血管的重建、減少病理性血管的生成[42]。
2.4 非VEGF依賴性的抗新生血管藥物治療
研究發現，36% 的PDR患者玻璃體液中可觀察到VEGF不同程度升高；玻璃體腔注射雷珠單抗治療DME，能夠減少大約63% 非PDR患者的病情進展[43]。提示新生血管的生成尚存在其他非VEGF依賴途徑。
DR患者的臨床眼底觀察及動物實驗發現，新生血管無法長入視網膜缺血最嚴重的區域，從而轉向玻璃體生長。進一步研究發現，無灌注區內的視網膜神經元分泌促炎癥細胞因子IL-1β，繼而產生3A腦信號蛋白，有助于血管退變，并形成化學屏障促使新生血管長入玻璃體。沉默3A腦信號蛋白基因的表達，可以促進OIR小鼠中視網膜缺血無灌注區內正常血管的生成，并減少病理性新生血管，同時還具有保護視網膜神經功能的作用[44]。由于3A腦信號蛋白的表達局限于胚胎發生期，在成熟健康的視網膜組織中表達十分有限，因此應用于抑制PDR異常新生血管的生成，具有低毒性的優勢[45]。
2.5 基因治療
眼內基因轉運是近年來一個治療DME的新概念，這種基因運輸載體可以使用眼內注射病毒或非病毒載體的形式，如腺病毒、慢病毒及納米顆粒等均已在進行可行性及安全性分析試驗[46]。已有多項研究嘗試通過基因轉運研發治療DR：(1)改變SOD等眼內抗氧化酶基因的表達[47]。(2)針對眼內腎素-血管緊張素通路[48]。(3)利用小干擾核糖核酸(siRNA)干擾DR發病分子通路，如抑制RTP901基因表達的雙鏈siRNA-PF04523655已被證實可以改善DME患者的最佳矯正視力[49]。(4)通過小分子核糖核酸調節相關基因表達通路。(5)利用短發夾核糖核酸抑制相關基因表達，如下調結締組織生長因子相較于雷珠單抗能更好的抑制新生血管發生[50]。盡管基因治療方法尚處于起步階段，但無疑為開創新型DR治療方案提供了新思路。