血脂紊亂在糖尿病視網膜病變(DR)發生發展中發揮重要作用。初步研究發現低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白(Apo)B及Apo B/Apo A1比值與DR呈正相關，高密度脂蛋白膽固醇、Apo A1與DR、增生型DR呈負相關。降低血脂有助于DR的臨床防治。但目前關于高血脂在DR發病中的作用機制、糖尿病患者血脂紊亂的原因以及高血糖與高血脂在DR中的相互作用均未完全明確，且臨床上尚缺乏基于血脂的DR發生發展的預測指標。深入了解血脂紊亂與DR的相關性有助于臨床以降脂為靶點防治DR提供參考依據。
引用本文： 韓昌婧, 鄭志. 血脂紊亂與糖尿病視網膜病變相關性研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(2): 210-212. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.02.025 復制
糖尿病患者常常伴有血脂代謝紊亂，高血脂與糖尿病視網膜病變(DR)發生發展的相關性是臨床關注的焦點之一[1]。高膽固醇血癥可以影響視網膜小動脈張力調節及結構，通過減少肝臟傳輸的低密度脂蛋白(LDL)及糖尿病來修飾，降低NO的生物利用度導致內皮功能障礙從而導致DR中視網膜滲出[2]。雖然眾多研究結果提示LDL、高密度脂蛋白(HDL)及載脂蛋白(Apo)均與DR有不同程度的聯系，但是目前仍然沒有明確的標記物以預測DR的發生發展及糖尿病黃斑水腫(DME)的發生[3]。現就血脂紊亂與DR相關性研究現狀與進展作一綜述，以期為臨床通過降脂來防治DR提供參考依據。
1 血脂概述
血脂是血漿中甘油三酯(TG)、膽固醇等中性脂肪以及磷脂、糖脂、固醇、類固醇等類脂的總稱，廣泛存在于人體中。一般說來，血脂中的主要成分是TG和膽固醇。TG參與人體內能量代謝，而膽固醇則主要用于合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。TG和膽固醇均為非極性分子，在血漿中與Apo結合形成脂蛋白復合物[3]。臨床上檢測的血脂主要包括總膽固醇(TC)、TG、LDL膽固醇(LDL-C)、HDL膽固醇(HDL-C)、Apo A1和Apo B[3]。LDL-C攜帶血清TC的70％，且與LDL匹配的只有載脂蛋白B-100[4]。 LDL是動脈粥樣硬化發生的主要脂類，也是冠心病發生最強的預測因子[5]；降低LDL可以降低DR的發生和發展[6, 7]。與之類似的是，載脂蛋白B-100也可以作為心血管風險的標記物[8]。與LDL-C比較，HDL僅占血清TC的30％，可與Apo A1、C、E結合，其中最主要的是Apo A1[4, 9]。
2 血脂紊亂、降脂藥非諾貝特與DR、增生型DR(PDR)及DME的關系
心血管健康研究認為，DR與TC及LDL相關[10]。新加坡馬來西亞視力研究對3280名40~80歲居住在新加坡的馬來西亞人群進行眼底照相、臨床和實驗室檢查，經多因素logistic回歸分析發現，LDL是DR的獨立危險因素[11]。早期治療DR研究(ETDRS) 發現，TC或LDL-C水平升高的患者更易發生硬性滲出[12]。一項針對2484名50~74歲白種人的研究根據年齡、性別和糖耐量分組，評估DR患病率與正常糖代謝、糖代謝受損、新近診斷糖尿病及已知糖尿病之間的相關性，發現TC和LDL-C水平與視網膜硬性滲出呈正相關[13]。來自澳大利亞的課題組通過多變量分析發現，LDL-C高水平患者易發生有臨床意義的黃斑水腫(CSME)[5]。金奈城市鄉村流行病學研究使用視網膜彩色眼底像和EDTRS分級系統對1736例2型糖尿病患者進行DR診斷和分級，并根據國際膽固醇教育計劃-成人治療組Ⅲ指南對脂類異常進行分類，發現2型糖尿病患者平均血清膽固醇、TG和HDL-C水平均升高；多因素logistic回歸分析發現，血清TG、LDL-C與DR發生有相關性，LDL-C還與DME發生相關[14]。糖尿病控制和并發癥試驗研究發現，LDL-C可預測硬性滲出和CSME的發展[9]。還有研究發現，非DME患者高水平LDL-C與半徑為500 μm的中心區黃斑厚度及中心區黃斑體積呈正比[15]。Mohan 等[16]研究發現，在糖尿病代謝水平得到良好控制前后，有糖尿病黃斑病變的患者平均血清TC和LDL水平較無視網膜病變的患者明顯升高。Sasaki等[17]發現，高水平的血清LDL-C、TG與DR黃斑硬性滲出的總面積相關，而TG水平與DR黃斑硬性滲出的中心位置相關。說明LDL是DR發生獨立危險因子，LDL與黃斑硬性滲出、DME和CSME顯著相關。
有研究發現，在排除腎病等其他常規危險因素后，HDL與PDR相關[18]。Toth等[19]對72 267例2型糖尿病患者進行了平均為期21.74個月的隨訪觀察，發現HDL-C與DR、PDR及DME均呈負相關。DCCT進一步發現，TC/HDL-C比例可預測硬性滲出和CSME的發展[9]。相反，另有研究發現，2型糖尿病患者HDL-C是腎臟微血管病變發展的獨立危險因素，但不是視網膜微血管病變的危險因素[18]。這些結果上的差異可能源于不同研究的病例數和觀察時間節點不同。
最近，LDL/HDL比值被認為與糖尿病發生發展相關。研究發現，在1型糖尿病患者糖尿病代謝水平得到良好控制前后，有黃斑病變的患者平均TC/HDL比值和LDL/HDL比值較無DR的患者更高[16]。提示LDL/HDL比值與DR及DME呈正相關。
Kawai等[20]發現，淚腺中Apo A1濃度的增加可做為DR進展的證據。Klein等[21]發現，伴有嚴重視網膜病變的1型糖尿病患者血清中Apo C-Ⅲ濃度較中等程度視網膜病變明顯升高。基因多態性研究結果顯示，ApoE基因的等位基因可能是2型糖尿病視網膜硬性滲出嚴重程度及視力喪失的危險因子[22]。Simo等[23]檢測了4例PDR和8例非糖尿病黃斑裂孔患者的Apo A1和Apo H水平，發現PDR患者樣本中的Apo A1、Apo H水平較非糖尿病黃斑裂孔患者顯著升高。Sasongko等[27]和Hu等[7]發現，Apo A1水平與DR呈反比，而Apo B及Apo B/Apo A1比值與DR呈正相關。
非諾貝特是第3代苯氧酸類衍生物，能顯著降低血清中升高的TG、TC、HDL-C水平，是臨床一線治療高血脂藥物。眾多研究發現，非諾貝特應用于糖尿病患者不僅有降脂作用，對DR發生發展也有抑制作用[25-29]。有研究發現，與安慰劑組相比，非諾貝特可以降低部分DR患者對于激光光凝治療的需要，在DME和PDR患者中表現尤為明顯[26-29]。
3 血脂紊亂引起DR的病理機制
晚期糖基化終末產物(AGE)糖尿病狀態下，脂質的積累和蛋白質的修飾會導致脂質過氧化終產物的積累[9]。血管壁脂蛋白的脂質過氧化反應導致局部產生具有活性的羰基物質，可介導巨噬細胞募集，細胞活化與增生，分泌致炎因子，引起血管壁的結構和功能紊亂[30]。研究發現，高膽固醇血癥可增加失活的一氧化氮自由基和抑制一氧化氮的形成等引起患者內皮細胞功能障礙，導致DR及DME患者視網膜脂質的滲出[12, 31]。
有研究發現，Apo A1是具有血管保護性的HDL結構蛋白，而Apo B是LDL的主要成分[32, 33]。Apo A1通過促進外周組織膽固醇逆向轉運至肝臟及抑制LDL氧化，從而抑制脂質對細胞的毒性及其血管內皮功能的障礙，從而發揮血管保護作用[32, 34]。相反，Apo B則負責將血脂及膽固醇從腸及肝臟運輸至外周組織，引起動脈粥樣硬化顆粒發生氧化，誘發動脈血管壁產生毒性作用[35, 36]。Chang和Wu[9]推測，血脂可能不會直接損傷內皮組織，只是在后期階段通過損傷視網膜血管，誘發脂質滲出，從而涉及DME。因此，認為血脂紊亂只對糖尿病微血管病變的嚴重階段才發揮致病作用，即血清脂質紊亂更多是在DR后期階段而非早期階段參與其病理發生[30]。此外，血管生長因子可能也參與了血脂紊亂對DR的致病作用[2]。
糖尿病患者常常伴有血脂代謝紊亂，高血脂與糖尿病視網膜病變(DR)發生發展的相關性是臨床關注的焦點之一[1]。高膽固醇血癥可以影響視網膜小動脈張力調節及結構，通過減少肝臟傳輸的低密度脂蛋白(LDL)及糖尿病來修飾，降低NO的生物利用度導致內皮功能障礙從而導致DR中視網膜滲出[2]。雖然眾多研究結果提示LDL、高密度脂蛋白(HDL)及載脂蛋白(Apo)均與DR有不同程度的聯系，但是目前仍然沒有明確的標記物以預測DR的發生發展及糖尿病黃斑水腫(DME)的發生[3]。現就血脂紊亂與DR相關性研究現狀與進展作一綜述，以期為臨床通過降脂來防治DR提供參考依據。
1 血脂概述
血脂是血漿中甘油三酯(TG)、膽固醇等中性脂肪以及磷脂、糖脂、固醇、類固醇等類脂的總稱，廣泛存在于人體中。一般說來，血脂中的主要成分是TG和膽固醇。TG參與人體內能量代謝，而膽固醇則主要用于合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。TG和膽固醇均為非極性分子，在血漿中與Apo結合形成脂蛋白復合物[3]。臨床上檢測的血脂主要包括總膽固醇(TC)、TG、LDL膽固醇(LDL-C)、HDL膽固醇(HDL-C)、Apo A1和Apo B[3]。LDL-C攜帶血清TC的70％，且與LDL匹配的只有載脂蛋白B-100[4]。 LDL是動脈粥樣硬化發生的主要脂類，也是冠心病發生最強的預測因子[5]；降低LDL可以降低DR的發生和發展[6, 7]。與之類似的是，載脂蛋白B-100也可以作為心血管風險的標記物[8]。與LDL-C比較，HDL僅占血清TC的30％，可與Apo A1、C、E結合，其中最主要的是Apo A1[4, 9]。
2 血脂紊亂、降脂藥非諾貝特與DR、增生型DR(PDR)及DME的關系
心血管健康研究認為，DR與TC及LDL相關[10]。新加坡馬來西亞視力研究對3280名40~80歲居住在新加坡的馬來西亞人群進行眼底照相、臨床和實驗室檢查，經多因素logistic回歸分析發現，LDL是DR的獨立危險因素[11]。早期治療DR研究(ETDRS) 發現，TC或LDL-C水平升高的患者更易發生硬性滲出[12]。一項針對2484名50~74歲白種人的研究根據年齡、性別和糖耐量分組，評估DR患病率與正常糖代謝、糖代謝受損、新近診斷糖尿病及已知糖尿病之間的相關性，發現TC和LDL-C水平與視網膜硬性滲出呈正相關[13]。來自澳大利亞的課題組通過多變量分析發現，LDL-C高水平患者易發生有臨床意義的黃斑水腫(CSME)[5]。金奈城市鄉村流行病學研究使用視網膜彩色眼底像和EDTRS分級系統對1736例2型糖尿病患者進行DR診斷和分級，并根據國際膽固醇教育計劃-成人治療組Ⅲ指南對脂類異常進行分類，發現2型糖尿病患者平均血清膽固醇、TG和HDL-C水平均升高；多因素logistic回歸分析發現，血清TG、LDL-C與DR發生有相關性，LDL-C還與DME發生相關[14]。糖尿病控制和并發癥試驗研究發現，LDL-C可預測硬性滲出和CSME的發展[9]。還有研究發現，非DME患者高水平LDL-C與半徑為500 μm的中心區黃斑厚度及中心區黃斑體積呈正比[15]。Mohan 等[16]研究發現，在糖尿病代謝水平得到良好控制前后，有糖尿病黃斑病變的患者平均血清TC和LDL水平較無視網膜病變的患者明顯升高。Sasaki等[17]發現，高水平的血清LDL-C、TG與DR黃斑硬性滲出的總面積相關，而TG水平與DR黃斑硬性滲出的中心位置相關。說明LDL是DR發生獨立危險因子，LDL與黃斑硬性滲出、DME和CSME顯著相關。
有研究發現，在排除腎病等其他常規危險因素后，HDL與PDR相關[18]。Toth等[19]對72 267例2型糖尿病患者進行了平均為期21.74個月的隨訪觀察，發現HDL-C與DR、PDR及DME均呈負相關。DCCT進一步發現，TC/HDL-C比例可預測硬性滲出和CSME的發展[9]。相反，另有研究發現，2型糖尿病患者HDL-C是腎臟微血管病變發展的獨立危險因素，但不是視網膜微血管病變的危險因素[18]。這些結果上的差異可能源于不同研究的病例數和觀察時間節點不同。
最近，LDL/HDL比值被認為與糖尿病發生發展相關。研究發現，在1型糖尿病患者糖尿病代謝水平得到良好控制前后，有黃斑病變的患者平均TC/HDL比值和LDL/HDL比值較無DR的患者更高[16]。提示LDL/HDL比值與DR及DME呈正相關。
Kawai等[20]發現，淚腺中Apo A1濃度的增加可做為DR進展的證據。Klein等[21]發現，伴有嚴重視網膜病變的1型糖尿病患者血清中Apo C-Ⅲ濃度較中等程度視網膜病變明顯升高。基因多態性研究結果顯示，ApoE基因的等位基因可能是2型糖尿病視網膜硬性滲出嚴重程度及視力喪失的危險因子[22]。Simo等[23]檢測了4例PDR和8例非糖尿病黃斑裂孔患者的Apo A1和Apo H水平，發現PDR患者樣本中的Apo A1、Apo H水平較非糖尿病黃斑裂孔患者顯著升高。Sasongko等[27]和Hu等[7]發現，Apo A1水平與DR呈反比，而Apo B及Apo B/Apo A1比值與DR呈正相關。
非諾貝特是第3代苯氧酸類衍生物，能顯著降低血清中升高的TG、TC、HDL-C水平，是臨床一線治療高血脂藥物。眾多研究發現，非諾貝特應用于糖尿病患者不僅有降脂作用，對DR發生發展也有抑制作用[25-29]。有研究發現，與安慰劑組相比，非諾貝特可以降低部分DR患者對于激光光凝治療的需要，在DME和PDR患者中表現尤為明顯[26-29]。
3 血脂紊亂引起DR的病理機制
晚期糖基化終末產物(AGE)糖尿病狀態下，脂質的積累和蛋白質的修飾會導致脂質過氧化終產物的積累[9]。血管壁脂蛋白的脂質過氧化反應導致局部產生具有活性的羰基物質，可介導巨噬細胞募集，細胞活化與增生，分泌致炎因子，引起血管壁的結構和功能紊亂[30]。研究發現，高膽固醇血癥可增加失活的一氧化氮自由基和抑制一氧化氮的形成等引起患者內皮細胞功能障礙，導致DR及DME患者視網膜脂質的滲出[12, 31]。
有研究發現，Apo A1是具有血管保護性的HDL結構蛋白，而Apo B是LDL的主要成分[32, 33]。Apo A1通過促進外周組織膽固醇逆向轉運至肝臟及抑制LDL氧化，從而抑制脂質對細胞的毒性及其血管內皮功能的障礙，從而發揮血管保護作用[32, 34]。相反，Apo B則負責將血脂及膽固醇從腸及肝臟運輸至外周組織，引起動脈粥樣硬化顆粒發生氧化，誘發動脈血管壁產生毒性作用[35, 36]。Chang和Wu[9]推測，血脂可能不會直接損傷內皮組織，只是在后期階段通過損傷視網膜血管，誘發脂質滲出，從而涉及DME。因此，認為血脂紊亂只對糖尿病微血管病變的嚴重階段才發揮致病作用，即血清脂質紊亂更多是在DR后期階段而非早期階段參與其病理發生[30]。此外，血管生長因子可能也參與了血脂紊亂對DR的致病作用[2]。