免疫活化和調節異常在老年性黃斑變性(AMD)發病中發揮重要作用。補體系統編碼補體因子H的單核苷酸多態性是目前公認的AMD危險因素;核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎性體的過度激活和Toll樣受體的基因多態性也與患AMD的敏感性相關。除先天免疫外,獲得性免疫也在AMD發病中發揮了重要作用,越來越多的自身抗體和T細胞被證明與AMD的發病相關。另外,某些物質如視黃基乙醇胺和脂質過氧化物等,也在AMD的病理發病中發揮了重要作用。
引用本文： 馬映雪, 陳松. 免疫活化和調節異常在老年性黃斑變性發病中的作用研究進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(1): 100-103. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.028 復制
老年性黃斑變性(AMD)的病理損害累及視網膜色素上皮(RPE)和Bruchs膜，可引起光感受器變性，形成玻璃膜疣(drusen)(滲出型AMD)和地圖樣萎縮(萎縮型AMD)，晚期脈絡膜受累形成脈絡膜新生血管(CNV，新生血管性AMD)。目前AMD病理機制尚未完全明確，免疫因素可能參與了AMD的病理過程。研究發現，免疫活化異常和免疫反應調節失常均能誘導AMD。其中補體、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(NLRP)3炎性體、Toll樣受體(TLR)信號介導的免疫反應和獲得性免疫均在AMD發病中發揮了重要作用。本文就多種與AMD發病相關的異常免疫活化和調節反應作一綜述。
1 補體系統對AMD發病的影響
補體系統是機體非特異免疫的主要組成部分，生物學活性包括細胞毒、溶菌、殺菌、調理、免疫黏附、中和并溶解病毒和炎性介質的作用，主要通過經典、替代、凝集素3種途徑被激活。研究表明，編碼補體因子H(CFH)的某個外顯子的多態性位點即編碼補體因子H(SNP)可能是約50%AMD患者的病因[1, 2]。該多態性位點稱為Y402H(編碼CFH的一個密碼子由酪氨酸變為組氨酸殘基)，其對補體激活的替代途徑的調節作用較差[3]。補體激活的替代途徑能夠產生多種有害的補體成分如C3b,以及下游的效應因子C5a和C5b-C9等[4]。Y402H可破壞CFH與Bruchs膜上硫酸乙酰肝素(HS)結合，從而導致補體的過度激活和局部慢性炎癥反應，促進AMD發病[5, 6]。Clark等[7]研究發現，補體因子H樣蛋白-1(FHL-1)具有和CFH相似的調節功能，可以通過與HS的相互作用結合有害補體成分C3b，從而降低AMD發生的風險。Clark 和Bishop[8]認為,Y420H位點變異后，FHL-1和CFH與Bruchs膜低親和力的結合，加之隨年齡增長HS減少，導致Bruchs膜上FHL-1和CFH不足，引起補體替代途徑激活和慢性炎癥反應。Fritsche 等[9]研究發現，補體因子H相關蛋白(CFHR)3和CFHR1對AMD具有保護作用。CFHR3能夠抑制C3轉化酶的激活，抑制C5a的產生及C5b介導的中性粒細胞趨化作用，從而發揮抗炎作用；CFHR3、CFHR1缺乏會導致補體抑制作用減弱及CFH局部調節作用增強。因此，若要抑制AMD發病應保持CFHR3、CFHR1及CFH三者之間的平衡。補體因子I(CFI)是一種血清蛋白酶，通過裂解C4b和滅活C3調節經典的補體激活的替代途徑[10]。Wang等[11]研究發現AMD患者的CFI變異，導致淀粉樣蛋白β和玻璃膜疣的某些成分與CFI結合并干擾其裂解C3b。van de Ven等[12]研究發現，在CFI諸多變異中，一種罕見的錯義突變c.355G4A (p.Gly119Arg)通過改變C3b的降解增加罹患AMD的風險。Biasutto等[13]在RPE細胞株(ARPE-19細胞)分泌的外泌體中檢測到13種蛋白質、38種磷酸化蛋白和3種裂解蛋白質，同時這些蛋白質在AMD患者的玻璃體中被也檢測到。提示視網膜細胞通過外泌體向玻璃體腔分泌細胞內、非水溶性、受體蛋白質。此外，Wang等[14]研究發現，玻璃膜疣含有外泌體的標記物，而且這些標記物同樣存在于高齡鼠的Bruchs膜中。在應激狀態下，RPE細胞釋放外泌體，其表面可包被補體，并與CFH結合，這一過程也可能參與了AMD發病。因此，Lachmann[15]對于AMD發病的假設是個體攜帶“補體高炎癥反應表型”，補體途徑的過度反應損傷視網膜細胞并產生細胞碎片。
2 NLRP3炎性體的激活作用與AMD發病的關系
Hollyfield 等[16]認為羥乙基吡咯(CEP)內收蛋白隨年齡的增長沉積在外層視網膜中，加之外層視網膜中二十二碳六烯酸含量豐富，為氧化損傷作用提供了條件。炎性體由多種蛋白質復合形成，如干擾素誘導的含200氨基酸重復序列核內蛋白質HIN-200家族中的黑素瘤缺乏因子2和Nod樣受體家族中NLRP,NLRP包括NLRP1、NLRP3、NLRP4[17]。炎性體的主要效應器是白細胞介素(IL)-1β[18]。炎性體激活IL-1β能夠有效地控制病毒、細菌、真菌等病原體感染。然而，過度激活IL-1β可能會引起各種疾病的發生[19]。NLRP3炎性體已被證明在自身炎癥性疾病的發病機制中發揮核心作用，并且與阿爾茨海默病、癌癥、2型糖尿病和AMD的發病相關[19-21]。Doyle等[21]發現，AMD患者玻璃膜疣中的補體成分C1q可在巨噬細胞中激活NLRP3炎性體，刺激巨噬細胞分泌IL-1β和IL-18。Tseng等[18]發現AMD患眼中炎性體激活的證據，即RPE中NLRP3、IL-18和激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)水平上調。研究結果證實，在氧化應激條件下，RPE細胞對內環境中4羥基壬烯酸、淀粉樣蛋白β、視黃基乙醇胺(A2E)水平的突變和溶酶體的失穩產生反應，從而釋放炎性體介導的IL-1β[18, 22, 23]。Piippo等[24]發現，細胞分解自噬功能衰退后，不僅能導致細胞內蛋白質聚積和氧化應激，還可以活化NLRP3炎性體，增加有生物活性的IL-1β產生。盡管IL-18和IL-1β對RPE細胞的毒性作用已被證實[20]，IL-1β也已被證明具有促進新生血管生成的作用[25]。但Campbell等[26]總結的多個實驗結果發現，炎性體介導釋放的IL-18具有抗血管生成的作用，可以抑制急性炎癥CNV模型中新生血管的產生[21]。Tarallo等[20]在萎縮型AMD地圖樣萎縮患者的RPE中發現了一種可以激活和啟動炎性體的內源性信號Alu RNA。Alu RNA通過炎性體刺激分泌IL-18和激活MyD88信號，發揮其對RPE的毒性作用。Kerur等[27]認為Alu RNA誘導NLRP3炎性體活化和RPE變性與P2X7相關而與TLR信號不相關。Dicer1是一種可以降解Alu RNA的關鍵酶，RPE細胞氧化應激可導致Dicer1表達缺失，導致Alu RNA積累在萎縮型AMD地圖樣萎縮的RPE中，激活和啟動NLRP3炎性體，引起AMD發病[28]。
3 TLR信號對AMD發病的影響
視網膜中的細胞可表達多種TLR，特別是RPE細胞可表達大部分TLR。Cho等[29]認為TLR3和TLR4兩種受體的基因多態性與患AMD的敏感性相關。視網膜中的合成配體或內源性配體激活TLR可能對AMD發病有促進或者抑制作用，取決于特定的環境因素和配體因子。Kleinman等[30]研究結果證實siRNA可以抑制激光誘導的CNV形成。此作用需 21個核苷酸或更長的雙鏈RNA(dsRNA)與TLR3橋接形成2 ∶1 TLR3-RNA復合物。研究發現TLR3的激活不僅抑制CNV形成，也可以通過干擾素調節因子-3啟動Caspase-3介導的RPE細胞凋亡[31]。此外，Kaneko等[28]發現人類玻璃膜疣中dsRNA特異性免疫反應強陽性，此結果支持TLR3信號通路可能參與了地圖樣萎縮進展的假設。Shiose等[32]研究發現，TLR3基因消融能夠預防全反式視黃醛清除功能障礙誘導的鼠視網膜損傷。表明內源性產物激活TLR可以促進細胞凋亡和視網膜炎癥反應。因此，激活TLR3具有抑制激光誘導CNV形成與促進RPE細胞變性的雙重作用。與TLR3激活作用不同，TLR2配體如CEP內收蛋白和肺炎衣原體抗原則促進激光誘導CNV形成[33]。
4 獲得性免疫在AMD發病中的作用
盡管AMD的研究大多集中在先天免疫上，但是越來越多的證據表明獲得性免疫在AMD發病中也發揮了作用。Cherepanoff等[34]發現AMD患者血清和視網膜中一些自身抗體滴度增加，如AMD患者玻璃膜疣以及血清中CEP內收蛋白抗體滴度水平較正常人偏高，另外Crabb等[35]發現玻璃膜疣中CEP內收蛋白水平增高，說明CEP內收蛋白與玻璃膜疣形成相關。Hollyfield等[16]應用CEP內收蛋白免疫誘導的小鼠視網膜變性與AMD具有相似的特征，包括玻璃膜疣樣沉積物、視網膜下補體沉積和光感受器細胞功能障礙，上述病理改變均需要B細胞和T細胞參與。Faber等[36]發現，排除各種干擾因素，包括年齡，性別，吸煙習慣等，AMD患者外周血中的CD56+CD28-T細胞增多。老齡鼠RPE、脈絡膜和視網膜中的T細胞特異基因(CD3、CD8、T細胞受體和 LY75)、抗原提成因子(β2-微球蛋白和H2分子)、T淋巴細胞趨化因子(CXCL9,CXCL10,CXCL11和CCL5)以及白細胞黏附因子在mRNA水平上均過度表達，說明AMD的發病與自身免疫機制相關[37, 38]。在體外實驗中，活化的T細胞產生的細胞因子如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α能夠增加多種補體蛋白的表達，這些蛋白均可在玻璃膜疣中被檢測到[39]。多個實驗研究結果證實，輔助性T 細胞17(Th17細胞)在滲出型AMD中發揮重要作用[37, 40, 41]。Th17細胞是一種效應CD4+T細胞，受到特定表面標志物或病原體的刺激時可活化產生IL-17。IL-17是一種可參與多種炎癥和包括自身免疫性葡萄膜炎在內的自身免疫性疾病的細胞因子。Liu等[37]研究發現，AMD患者血清中IL-22和IL-17水平較正常人偏高。另外，Wei等[42]通過對雙胞胎和兄弟姐妹的研究發現，IL-17受體抗體促進因子在AMD患者中呈高甲基化。Hasegawa等[43]發現固有免疫淋巴細胞和淋巴細胞共同產生的IL-17能夠增加CNV實驗模型中CNV的數量。Ryu等[44]也發現IL-17具有加強血管內皮生長因子(VEGF)誘導的內皮細胞生長的作用，能夠通過其他細胞間接的誘導VEGF產生，進而加強內皮細胞生長。以上證據均說明AMD可能是一種潛在的獲得性免疫疾病。
5 與AMD發病相關的其他刺激因素
除上述因素外，還有其他與AMD相關的刺激因素，其中最重要的因素是A2E。A2E是視網膜脂褐素的主要成分。Anderson等[45]發現，A2E具有刺激某些細胞分泌炎癥趨化因子和刺激RPE細胞產生細胞因子的能力。Iriyama 等[46]發現，A2E積累可以誘導RPE細胞死亡，同時增加VEGF的表達。Radu等[47]在Stargardts病小鼠模型中發現A2E的積累會產生氧化應激反應，激活補體以及保護性的C反應蛋白水平下調。因此，Radu等[47]認為，Stargardts病和AMD的發病機制主要是RPE的慢性炎癥反應。上述證據均證明A2E對RPE細胞具有多種破壞作用。 脂質過氧化產物是另一與AMD發病相關的免疫刺激因素。視網膜中含有豐富的脂質成分以及視網膜具有高代謝需求，因此視網膜中脂質容易過氧化[48]。視網膜中脂質過氧化的主要副產物是丙二醛(MDA)、CEP和4-羥基壬烯醛(4-HNE)蛋白修飾物。這些脂質過氧化產物具有多種促進細胞變性和促炎性的作用。Krohne等[49]研究發現，MDA和4-HNE誘導的溶酶體功能障礙可以使脂褐素生成增加，降低RPE細胞的自噬活性，其機制可能與AMD中RPE細胞功能障礙和細胞變性相關。Weismann等[50]發現，MDA修飾蛋白可以誘導RPE細胞中VEGFA的表達以及巨噬細胞中促炎性基因的表達，這一作用可以通過CFH與MDA結合被抑制。研究發現，4-HNE具有誘導RPE細胞凋亡和激活炎性反應的作用[23, 51]。CEP可以通過激活TLR2信號[33]，抑或通過CEP本身具有的抗原功能，誘導視網膜特異性自身抗體的產生[16]。 淀粉樣蛋白β在玻璃膜疣中含量豐富，可以通過激活核因子-κB、NLRP3炎性體及IL-33、IL-8、IL-1β等細胞因子促進RPE和光感受器細胞的損傷，其機制與視網膜炎癥相似[52]。Kenney等[53]通過將單倍型線粒體的ARPE-19細胞與敲除線粒體DNA的ARPE-19細胞雜交，發現線粒體功能障礙可能促進AMD的進展。
老年性黃斑變性(AMD)的病理損害累及視網膜色素上皮(RPE)和Bruchs膜，可引起光感受器變性，形成玻璃膜疣(drusen)(滲出型AMD)和地圖樣萎縮(萎縮型AMD)，晚期脈絡膜受累形成脈絡膜新生血管(CNV，新生血管性AMD)。目前AMD病理機制尚未完全明確，免疫因素可能參與了AMD的病理過程。研究發現，免疫活化異常和免疫反應調節失常均能誘導AMD。其中補體、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(NLRP)3炎性體、Toll樣受體(TLR)信號介導的免疫反應和獲得性免疫均在AMD發病中發揮了重要作用。本文就多種與AMD發病相關的異常免疫活化和調節反應作一綜述。
1 補體系統對AMD發病的影響
補體系統是機體非特異免疫的主要組成部分，生物學活性包括細胞毒、溶菌、殺菌、調理、免疫黏附、中和并溶解病毒和炎性介質的作用，主要通過經典、替代、凝集素3種途徑被激活。研究表明，編碼補體因子H(CFH)的某個外顯子的多態性位點即編碼補體因子H(SNP)可能是約50%AMD患者的病因[1, 2]。該多態性位點稱為Y402H(編碼CFH的一個密碼子由酪氨酸變為組氨酸殘基)，其對補體激活的替代途徑的調節作用較差[3]。補體激活的替代途徑能夠產生多種有害的補體成分如C3b,以及下游的效應因子C5a和C5b-C9等[4]。Y402H可破壞CFH與Bruchs膜上硫酸乙酰肝素(HS)結合，從而導致補體的過度激活和局部慢性炎癥反應，促進AMD發病[5, 6]。Clark等[7]研究發現，補體因子H樣蛋白-1(FHL-1)具有和CFH相似的調節功能，可以通過與HS的相互作用結合有害補體成分C3b，從而降低AMD發生的風險。Clark 和Bishop[8]認為,Y420H位點變異后，FHL-1和CFH與Bruchs膜低親和力的結合，加之隨年齡增長HS減少，導致Bruchs膜上FHL-1和CFH不足，引起補體替代途徑激活和慢性炎癥反應。Fritsche 等[9]研究發現，補體因子H相關蛋白(CFHR)3和CFHR1對AMD具有保護作用。CFHR3能夠抑制C3轉化酶的激活，抑制C5a的產生及C5b介導的中性粒細胞趨化作用，從而發揮抗炎作用；CFHR3、CFHR1缺乏會導致補體抑制作用減弱及CFH局部調節作用增強。因此，若要抑制AMD發病應保持CFHR3、CFHR1及CFH三者之間的平衡。補體因子I(CFI)是一種血清蛋白酶，通過裂解C4b和滅活C3調節經典的補體激活的替代途徑[10]。Wang等[11]研究發現AMD患者的CFI變異，導致淀粉樣蛋白β和玻璃膜疣的某些成分與CFI結合并干擾其裂解C3b。van de Ven等[12]研究發現，在CFI諸多變異中，一種罕見的錯義突變c.355G4A (p.Gly119Arg)通過改變C3b的降解增加罹患AMD的風險。Biasutto等[13]在RPE細胞株(ARPE-19細胞)分泌的外泌體中檢測到13種蛋白質、38種磷酸化蛋白和3種裂解蛋白質，同時這些蛋白質在AMD患者的玻璃體中被也檢測到。提示視網膜細胞通過外泌體向玻璃體腔分泌細胞內、非水溶性、受體蛋白質。此外，Wang等[14]研究發現，玻璃膜疣含有外泌體的標記物，而且這些標記物同樣存在于高齡鼠的Bruchs膜中。在應激狀態下，RPE細胞釋放外泌體，其表面可包被補體，并與CFH結合，這一過程也可能參與了AMD發病。因此，Lachmann[15]對于AMD發病的假設是個體攜帶“補體高炎癥反應表型”，補體途徑的過度反應損傷視網膜細胞并產生細胞碎片。
2 NLRP3炎性體的激活作用與AMD發病的關系
Hollyfield 等[16]認為羥乙基吡咯(CEP)內收蛋白隨年齡的增長沉積在外層視網膜中，加之外層視網膜中二十二碳六烯酸含量豐富，為氧化損傷作用提供了條件。炎性體由多種蛋白質復合形成，如干擾素誘導的含200氨基酸重復序列核內蛋白質HIN-200家族中的黑素瘤缺乏因子2和Nod樣受體家族中NLRP,NLRP包括NLRP1、NLRP3、NLRP4[17]。炎性體的主要效應器是白細胞介素(IL)-1β[18]。炎性體激活IL-1β能夠有效地控制病毒、細菌、真菌等病原體感染。然而，過度激活IL-1β可能會引起各種疾病的發生[19]。NLRP3炎性體已被證明在自身炎癥性疾病的發病機制中發揮核心作用，并且與阿爾茨海默病、癌癥、2型糖尿病和AMD的發病相關[19-21]。Doyle等[21]發現，AMD患者玻璃膜疣中的補體成分C1q可在巨噬細胞中激活NLRP3炎性體，刺激巨噬細胞分泌IL-1β和IL-18。Tseng等[18]發現AMD患眼中炎性體激活的證據，即RPE中NLRP3、IL-18和激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)水平上調。研究結果證實，在氧化應激條件下，RPE細胞對內環境中4羥基壬烯酸、淀粉樣蛋白β、視黃基乙醇胺(A2E)水平的突變和溶酶體的失穩產生反應，從而釋放炎性體介導的IL-1β[18, 22, 23]。Piippo等[24]發現，細胞分解自噬功能衰退后，不僅能導致細胞內蛋白質聚積和氧化應激，還可以活化NLRP3炎性體，增加有生物活性的IL-1β產生。盡管IL-18和IL-1β對RPE細胞的毒性作用已被證實[20]，IL-1β也已被證明具有促進新生血管生成的作用[25]。但Campbell等[26]總結的多個實驗結果發現，炎性體介導釋放的IL-18具有抗血管生成的作用，可以抑制急性炎癥CNV模型中新生血管的產生[21]。Tarallo等[20]在萎縮型AMD地圖樣萎縮患者的RPE中發現了一種可以激活和啟動炎性體的內源性信號Alu RNA。Alu RNA通過炎性體刺激分泌IL-18和激活MyD88信號，發揮其對RPE的毒性作用。Kerur等[27]認為Alu RNA誘導NLRP3炎性體活化和RPE變性與P2X7相關而與TLR信號不相關。Dicer1是一種可以降解Alu RNA的關鍵酶，RPE細胞氧化應激可導致Dicer1表達缺失，導致Alu RNA積累在萎縮型AMD地圖樣萎縮的RPE中，激活和啟動NLRP3炎性體，引起AMD發病[28]。
3 TLR信號對AMD發病的影響
視網膜中的細胞可表達多種TLR，特別是RPE細胞可表達大部分TLR。Cho等[29]認為TLR3和TLR4兩種受體的基因多態性與患AMD的敏感性相關。視網膜中的合成配體或內源性配體激活TLR可能對AMD發病有促進或者抑制作用，取決于特定的環境因素和配體因子。Kleinman等[30]研究結果證實siRNA可以抑制激光誘導的CNV形成。此作用需 21個核苷酸或更長的雙鏈RNA(dsRNA)與TLR3橋接形成2 ∶1 TLR3-RNA復合物。研究發現TLR3的激活不僅抑制CNV形成，也可以通過干擾素調節因子-3啟動Caspase-3介導的RPE細胞凋亡[31]。此外，Kaneko等[28]發現人類玻璃膜疣中dsRNA特異性免疫反應強陽性，此結果支持TLR3信號通路可能參與了地圖樣萎縮進展的假設。Shiose等[32]研究發現，TLR3基因消融能夠預防全反式視黃醛清除功能障礙誘導的鼠視網膜損傷。表明內源性產物激活TLR可以促進細胞凋亡和視網膜炎癥反應。因此，激活TLR3具有抑制激光誘導CNV形成與促進RPE細胞變性的雙重作用。與TLR3激活作用不同，TLR2配體如CEP內收蛋白和肺炎衣原體抗原則促進激光誘導CNV形成[33]。
4 獲得性免疫在AMD發病中的作用
盡管AMD的研究大多集中在先天免疫上，但是越來越多的證據表明獲得性免疫在AMD發病中也發揮了作用。Cherepanoff等[34]發現AMD患者血清和視網膜中一些自身抗體滴度增加，如AMD患者玻璃膜疣以及血清中CEP內收蛋白抗體滴度水平較正常人偏高，另外Crabb等[35]發現玻璃膜疣中CEP內收蛋白水平增高，說明CEP內收蛋白與玻璃膜疣形成相關。Hollyfield等[16]應用CEP內收蛋白免疫誘導的小鼠視網膜變性與AMD具有相似的特征，包括玻璃膜疣樣沉積物、視網膜下補體沉積和光感受器細胞功能障礙，上述病理改變均需要B細胞和T細胞參與。Faber等[36]發現，排除各種干擾因素，包括年齡，性別，吸煙習慣等，AMD患者外周血中的CD56+CD28-T細胞增多。老齡鼠RPE、脈絡膜和視網膜中的T細胞特異基因(CD3、CD8、T細胞受體和 LY75)、抗原提成因子(β2-微球蛋白和H2分子)、T淋巴細胞趨化因子(CXCL9,CXCL10,CXCL11和CCL5)以及白細胞黏附因子在mRNA水平上均過度表達，說明AMD的發病與自身免疫機制相關[37, 38]。在體外實驗中，活化的T細胞產生的細胞因子如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α能夠增加多種補體蛋白的表達，這些蛋白均可在玻璃膜疣中被檢測到[39]。多個實驗研究結果證實，輔助性T 細胞17(Th17細胞)在滲出型AMD中發揮重要作用[37, 40, 41]。Th17細胞是一種效應CD4+T細胞，受到特定表面標志物或病原體的刺激時可活化產生IL-17。IL-17是一種可參與多種炎癥和包括自身免疫性葡萄膜炎在內的自身免疫性疾病的細胞因子。Liu等[37]研究發現，AMD患者血清中IL-22和IL-17水平較正常人偏高。另外，Wei等[42]通過對雙胞胎和兄弟姐妹的研究發現，IL-17受體抗體促進因子在AMD患者中呈高甲基化。Hasegawa等[43]發現固有免疫淋巴細胞和淋巴細胞共同產生的IL-17能夠增加CNV實驗模型中CNV的數量。Ryu等[44]也發現IL-17具有加強血管內皮生長因子(VEGF)誘導的內皮細胞生長的作用，能夠通過其他細胞間接的誘導VEGF產生，進而加強內皮細胞生長。以上證據均說明AMD可能是一種潛在的獲得性免疫疾病。
5 與AMD發病相關的其他刺激因素
除上述因素外，還有其他與AMD相關的刺激因素，其中最重要的因素是A2E。A2E是視網膜脂褐素的主要成分。Anderson等[45]發現，A2E具有刺激某些細胞分泌炎癥趨化因子和刺激RPE細胞產生細胞因子的能力。Iriyama 等[46]發現，A2E積累可以誘導RPE細胞死亡，同時增加VEGF的表達。Radu等[47]在Stargardts病小鼠模型中發現A2E的積累會產生氧化應激反應，激活補體以及保護性的C反應蛋白水平下調。因此，Radu等[47]認為，Stargardts病和AMD的發病機制主要是RPE的慢性炎癥反應。上述證據均證明A2E對RPE細胞具有多種破壞作用。 脂質過氧化產物是另一與AMD發病相關的免疫刺激因素。視網膜中含有豐富的脂質成分以及視網膜具有高代謝需求，因此視網膜中脂質容易過氧化[48]。視網膜中脂質過氧化的主要副產物是丙二醛(MDA)、CEP和4-羥基壬烯醛(4-HNE)蛋白修飾物。這些脂質過氧化產物具有多種促進細胞變性和促炎性的作用。Krohne等[49]研究發現，MDA和4-HNE誘導的溶酶體功能障礙可以使脂褐素生成增加，降低RPE細胞的自噬活性，其機制可能與AMD中RPE細胞功能障礙和細胞變性相關。Weismann等[50]發現，MDA修飾蛋白可以誘導RPE細胞中VEGFA的表達以及巨噬細胞中促炎性基因的表達，這一作用可以通過CFH與MDA結合被抑制。研究發現，4-HNE具有誘導RPE細胞凋亡和激活炎性反應的作用[23, 51]。CEP可以通過激活TLR2信號[33]，抑或通過CEP本身具有的抗原功能，誘導視網膜特異性自身抗體的產生[16]。 淀粉樣蛋白β在玻璃膜疣中含量豐富，可以通過激活核因子-κB、NLRP3炎性體及IL-33、IL-8、IL-1β等細胞因子促進RPE和光感受器細胞的損傷，其機制與視網膜炎癥相似[52]。Kenney等[53]通過將單倍型線粒體的ARPE-19細胞與敲除線粒體DNA的ARPE-19細胞雜交，發現線粒體功能障礙可能促進AMD的進展。