例1  患兒女，7個月。因發現雙眼斜視3個月就診。出生史G₁P₁，足月順產，出生體重2900 g；否認吸氧史。骨骼等全身檢查未見異常；新生兒聽力篩查正常。眼科檢查：雙眼眼前節正常。散瞳后應用第三代廣角數碼視網膜成像系統行眼底照相檢查，可見右眼視網膜皺襞連接至晶狀體后伴增生(圖 1A)；左眼視盤血管向顳側牽引伴纖維增生(圖 1B)。眼B型超聲檢查，雙眼玻璃體內細帶狀回聲連接視盤至眼前節；玻璃體內機化增生膜與視網膜粘連牽拉，部分視網膜脫離(RD)(圖 2)。B型超聲角膜后表面回聲處至眼球壁前表面回聲處測得的眼軸長度為右眼14.8 mm，左眼16.0 mm。患兒父母熒光素眼底血管造影(FFA)檢查，其父視網膜血管分支增多，其余未見明顯異常(圖 3A)；其母視網膜血管分支增多，走形稍直，余未見明顯異常(圖 3B)。患兒及父母行Norrie病(NDP)、卷曲蛋白4(FZD4)、四旋蛋白12(TSPAN12)、低密度脂蛋白相關蛋白5(LRP5)基因編碼外顯子測序。結果顯示，患兒FZD4基因c.283發生C＞G突變，為雜合子；LRP5基因c.4084發生A＞G突變，為雜合子。其父FZD4基因c.283發生C＞G突變，為雜合子；其母LRP5基因c.4084發生A＞G突變，為雜合子。與ExAC數據庫(http://exac.broadinstitute.org/)中數據進行對比，其等位基因頻率均小于1/10 000。根據基因分析結果，診斷：患兒及父母雙眼家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)。z

例2  患兒女，9歲。因左眼自幼視物不見就診。出生史G₁P₁，足月順產，出生體重3500 g；否認吸氧史。骨骼等全身檢查未見異常；聽力正常。眼科檢查：右眼視力0.02，左眼視力光感。雙眼眼壓均為13 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。右眼眼前節正常；左眼晶狀體缺如，其余眼前節正常。眼底檢查，右眼視盤發出的鐮狀皺襞連接至晶狀體后；左眼全RD。眼B型超聲檢查，右眼顳下鐮狀RD伴機化膜；左眼全RD伴玻璃體積血或滲出，眼球壁鈣化(圖 4)。患兒及父母FFA檢查，患兒右眼早期視盤邊界不清，形態異常，并向顳側形成一鐮狀RD，其上可見血管；后極部動靜脈充盈尚可，未見正常血管弓形態；血管僵直，近赤道分支眾多，呈扇形分布，部分血管可見熒光著染；周邊近360°無血管區(圖 5A, 5B)。晚期未見明顯熒光素滲漏。左眼無法成像。其父檢查結果未見明顯異常。其母雙眼早期視網膜血管充盈正常；由視盤發出的血管分支增多，越近赤道部分支越多，周邊顳側、顳上、顳下均見無血管區；右眼顳下血管少量熒光著染，左眼顳下血管末梢吻合(圖 5C，5D)。晚期未見明顯熒光素滲漏。患兒及父母行NDP、FZD4、TSPAN12、LRP5基因編碼外顯子測序。結果顯示，患兒FZD4基因c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子；LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子。父親LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子；母親FZD4基因c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子(圖 6)。與ExAC數據庫(http://exac.broadinstitute.org/)中數據進行對比，其等位基因頻率均小于1/10 000。根據基因分析結果，診斷：患兒及父母雙眼FEVR。

圖1 雙眼彩色眼底像。1A.右眼，視盤發出的皺襞連至晶狀體后；1B.左眼，視盤血管向顳側牽引伴纖維增生??圖 2?右眼B型超聲像。玻璃體內細帶狀回聲連接視盤至眼前節；玻璃體內機化增生膜與視網膜粘連牽拉，可見部分RD??圖 3?患兒父母FFA像。3A.父親左眼眼底周邊FFA像，血管分支較多，余未見明顯異常；3B.母親左眼周邊FFA像，血管分支較多，走形稍直，其余未見明顯異常??圖 4?右眼B型超聲像。顳下鐮狀RD伴機化膜??圖 5?患兒及父母FFA像。5A, 5B.患兒右眼FFA像，視盤邊界不清，形態異常，向顳側形成一鐮狀RD，其上可見血管；后極部動靜脈充盈尚可，血管僵直，近赤道分支眾多，呈扇形分布，部分血管熒光著染，周邊見近360°無血管區；5C, 5D.母親左右眼周邊FFA像，視網膜血管充盈尚可，血管分支增多，周邊顳側、顳上、顳下均見無血管區；左眼顳下血管末梢吻合，右眼顳下血管少量熒光著染

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圖6 基因突變序列圖。6A.FZD4FZD4基因；6B.LRP5基因。患兒c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子，LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子；其父LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子；其母FZD4基因c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子

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討論??FEVR是一種以周邊視網膜血管化不完全為臨床特征的遺傳性疾病^[1]。其臨床表現、病變過程及遺傳方式呈多樣化，通常同時侵犯雙眼，是導致青少年RD的原因之一^[2]。輕度FEVR可無癥狀，然而嚴重的FEVR可致盲^[1]。FFA檢查可見患者以及無癥狀的家族成員眼底周邊無血管區，能有效幫助臨床診斷^[3]。基因分析可明確診斷^[4]。FZD4與LRP5均位于染色體11q，為常染色體顯性遺傳有關基因^[5]。FZD4位于11q14.2，在空間結構上可以與Wnt配位結合，從而激活Wnt信號傳導途徑，當FZD4突變時Wnt傳導無法執行其功能，可造成異常血管的發生，或器官組織發生異常^{[6, 7]}。LRP5位于11q13.4，是一個多功能的細胞表面受體，在Wnt信號傳導途徑中，與FZD4結合形成復合體，作為Wnt通路的配體，激活Wnt-beita-catenin信號傳導途徑。LRP5的突變被證實可以導致常染色體隱性遺傳的骨質疏松假神經膠質瘤，以及在人類和鼠模型上的視網膜血管異常^[5]。本文報道的2例患兒目前并未出現骨骼等異常，或與年齡較小相關。隨訪中應注意全身疾病的檢查。

本文2例患兒所檢測出的基因突變位點，經與ExAC數據庫中的數據對比，其等位基因頻率均小于1/10 000，我們認為極可能為致病基因突變。例2患兒父親眼底表現正常，而基因檢測中發現LRP5基因發生突變，為雜合子，考慮可能是由于雜合子狀態下的不完全外顯所導致。而每個突變位點是否能單獨致病，需要進一步行突變位點的功能試驗以確認。目前還缺乏FEVR基因型與表現型有明確相關性的報道。FZD4與LRP5突變的FEVR患者臨床表現多樣^[5]。但FFA檢查證實所有患者均存在部分視網膜周邊無血管區^[1]。然而同時發現兩種基因聯合突變非常少見。Qin等^[5]對56個FEVR家系進行了基因測序，結果僅發現一個家系同時存在FZD4和LRP5的突變，且患者癥狀嚴重，提示此兩個基因可能起協同作用。本文報道的2例患兒病變程度較重，均為4期及以上表現，與文獻報道相符。

FEVR是一種少見的遺傳性視網膜血管發育異常，表現多樣，能由多種基因導致。除了眼底照相及FFA檢查，基因檢測具有十分重要的意義，可提示全身疾病以及疾病的嚴重程度。

例1  患兒女，7個月。因發現雙眼斜視3個月就診。出生史G₁P₁，足月順產，出生體重2900 g；否認吸氧史。骨骼等全身檢查未見異常；新生兒聽力篩查正常。眼科檢查：雙眼眼前節正常。散瞳后應用第三代廣角數碼視網膜成像系統行眼底照相檢查，可見右眼視網膜皺襞連接至晶狀體后伴增生(圖 1A)；左眼視盤血管向顳側牽引伴纖維增生(圖 1B)。眼B型超聲檢查，雙眼玻璃體內細帶狀回聲連接視盤至眼前節；玻璃體內機化增生膜與視網膜粘連牽拉，部分視網膜脫離(RD)(圖 2)。B型超聲角膜后表面回聲處至眼球壁前表面回聲處測得的眼軸長度為右眼14.8 mm，左眼16.0 mm。患兒父母熒光素眼底血管造影(FFA)檢查，其父視網膜血管分支增多，其余未見明顯異常(圖 3A)；其母視網膜血管分支增多，走形稍直，余未見明顯異常(圖 3B)。患兒及父母行Norrie病(NDP)、卷曲蛋白4(FZD4)、四旋蛋白12(TSPAN12)、低密度脂蛋白相關蛋白5(LRP5)基因編碼外顯子測序。結果顯示，患兒FZD4基因c.283發生C＞G突變，為雜合子；LRP5基因c.4084發生A＞G突變，為雜合子。其父FZD4基因c.283發生C＞G突變，為雜合子；其母LRP5基因c.4084發生A＞G突變，為雜合子。與ExAC數據庫(http://exac.broadinstitute.org/)中數據進行對比，其等位基因頻率均小于1/10 000。根據基因分析結果，診斷：患兒及父母雙眼家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)。z

例2  患兒女，9歲。因左眼自幼視物不見就診。出生史G₁P₁，足月順產，出生體重3500 g；否認吸氧史。骨骼等全身檢查未見異常；聽力正常。眼科檢查：右眼視力0.02，左眼視力光感。雙眼眼壓均為13 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。右眼眼前節正常；左眼晶狀體缺如，其余眼前節正常。眼底檢查，右眼視盤發出的鐮狀皺襞連接至晶狀體后；左眼全RD。眼B型超聲檢查，右眼顳下鐮狀RD伴機化膜；左眼全RD伴玻璃體積血或滲出，眼球壁鈣化(圖 4)。患兒及父母FFA檢查，患兒右眼早期視盤邊界不清，形態異常，并向顳側形成一鐮狀RD，其上可見血管；后極部動靜脈充盈尚可，未見正常血管弓形態；血管僵直，近赤道分支眾多，呈扇形分布，部分血管可見熒光著染；周邊近360°無血管區(圖 5A, 5B)。晚期未見明顯熒光素滲漏。左眼無法成像。其父檢查結果未見明顯異常。其母雙眼早期視網膜血管充盈正常；由視盤發出的血管分支增多，越近赤道部分支越多，周邊顳側、顳上、顳下均見無血管區；右眼顳下血管少量熒光著染，左眼顳下血管末梢吻合(圖 5C，5D)。晚期未見明顯熒光素滲漏。患兒及父母行NDP、FZD4、TSPAN12、LRP5基因編碼外顯子測序。結果顯示，患兒FZD4基因c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子；LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子。父親LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子；母親FZD4基因c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子(圖 6)。與ExAC數據庫(http://exac.broadinstitute.org/)中數據進行對比，其等位基因頻率均小于1/10 000。根據基因分析結果，診斷：患兒及父母雙眼FEVR。

圖1 雙眼彩色眼底像。1A.右眼，視盤發出的皺襞連至晶狀體后；1B.左眼，視盤血管向顳側牽引伴纖維增生??圖 2?右眼B型超聲像。玻璃體內細帶狀回聲連接視盤至眼前節；玻璃體內機化增生膜與視網膜粘連牽拉，可見部分RD??圖 3?患兒父母FFA像。3A.父親左眼眼底周邊FFA像，血管分支較多，余未見明顯異常；3B.母親左眼周邊FFA像，血管分支較多，走形稍直，其余未見明顯異常??圖 4?右眼B型超聲像。顳下鐮狀RD伴機化膜??圖 5?患兒及父母FFA像。5A, 5B.患兒右眼FFA像，視盤邊界不清，形態異常，向顳側形成一鐮狀RD，其上可見血管；后極部動靜脈充盈尚可，血管僵直，近赤道分支眾多，呈扇形分布，部分血管熒光著染，周邊見近360°無血管區；5C, 5D.母親左右眼周邊FFA像，視網膜血管充盈尚可，血管分支增多，周邊顳側、顳上、顳下均見無血管區；左眼顳下血管末梢吻合，右眼顳下血管少量熒光著染

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圖6 基因突變序列圖。6A.FZD4FZD4基因；6B.LRP5基因。患兒c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子，LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子；其父LRP5基因c.3538發生G＞A錯義突變，為雜合子；其母FZD4基因c.1482發生G＞A無義突變，為雜合子

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討論??FEVR是一種以周邊視網膜血管化不完全為臨床特征的遺傳性疾病^[1]。其臨床表現、病變過程及遺傳方式呈多樣化，通常同時侵犯雙眼，是導致青少年RD的原因之一^[2]。輕度FEVR可無癥狀，然而嚴重的FEVR可致盲^[1]。FFA檢查可見患者以及無癥狀的家族成員眼底周邊無血管區，能有效幫助臨床診斷^[3]。基因分析可明確診斷^[4]。FZD4與LRP5均位于染色體11q，為常染色體顯性遺傳有關基因^[5]。FZD4位于11q14.2，在空間結構上可以與Wnt配位結合，從而激活Wnt信號傳導途徑，當FZD4突變時Wnt傳導無法執行其功能，可造成異常血管的發生，或器官組織發生異常^{[6, 7]}。LRP5位于11q13.4，是一個多功能的細胞表面受體，在Wnt信號傳導途徑中，與FZD4結合形成復合體，作為Wnt通路的配體，激活Wnt-beita-catenin信號傳導途徑。LRP5的突變被證實可以導致常染色體隱性遺傳的骨質疏松假神經膠質瘤，以及在人類和鼠模型上的視網膜血管異常^[5]。本文報道的2例患兒目前并未出現骨骼等異常，或與年齡較小相關。隨訪中應注意全身疾病的檢查。

本文2例患兒所檢測出的基因突變位點，經與ExAC數據庫中的數據對比，其等位基因頻率均小于1/10 000，我們認為極可能為致病基因突變。例2患兒父親眼底表現正常，而基因檢測中發現LRP5基因發生突變，為雜合子，考慮可能是由于雜合子狀態下的不完全外顯所導致。而每個突變位點是否能單獨致病，需要進一步行突變位點的功能試驗以確認。目前還缺乏FEVR基因型與表現型有明確相關性的報道。FZD4與LRP5突變的FEVR患者臨床表現多樣^[5]。但FFA檢查證實所有患者均存在部分視網膜周邊無血管區^[1]。然而同時發現兩種基因聯合突變非常少見。Qin等^[5]對56個FEVR家系進行了基因測序，結果僅發現一個家系同時存在FZD4和LRP5的突變，且患者癥狀嚴重，提示此兩個基因可能起協同作用。本文報道的2例患兒病變程度較重，均為4期及以上表現，與文獻報道相符。

FEVR是一種少見的遺傳性視網膜血管發育異常，表現多樣，能由多種基因導致。除了眼底照相及FFA檢查，基因檢測具有十分重要的意義，可提示全身疾病以及疾病的嚴重程度。