抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療新生血管性老年性黃斑變性(nAMD)的療效受多種因素影響。通過患者臨床特征、影像檢查結果以及對治療反應的綜合分析, 可初步評估患者治療后的可能療效和視力恢復狀況, 優化治療方案, 為個體化治療提供依據。隨著基因組學、蛋白質組學和代謝組學研究的不斷深入和廣泛應用, 這些構成現代精準醫學的生物學基礎將為個體化精準治療提供更加客觀準確的生物學依據。全面評估抗VEGF藥物治療nAMD的影響因素, 實現"個體化、精細化"診斷治療管理, 提高治療效果的綜合收益是nAMD抗VEGF藥物治療未來努力的方向
引用本文： 戴虹, 盧穎毅. 全面評估抗血管內皮生長因子藥物治療新生血管性老年性黃斑變性的影響因素, 努力提高治療效果的綜合收益. 中華眼底病雜志, 2016, 32(1): 8-11. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.003 復制
抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物已成為目前治療所有類型的新生血管性老年性黃斑變性(nAMD)以及黃斑區其他脈絡膜新生血管(CNV)病變的一線治療方法[1]。但由于CNV發生發展涉及因素較多，單純抗VEGF藥物治療不能從病因上有效干預所有致病因素；患者CNV病灶組成及表現多樣性等個體差異以及治療時機、治療方案等諸多因素的影響，導致并非所有接受抗VEGF藥物治療的患者都能從中得到相似的益處[2]。進一步深入探討分析導致治療反應個體差異的原因，全面評估抗VEGF藥物治療的療效預后判定和影響因素，努力提高抗VEGF藥物治療的臨床效果和綜合收益是亟待解決的臨床現實問題[3, 4]。
1 基因組學和生物學標記物
愈來愈多的研究表明，個體對抗VEGF藥物治療的反應差異與基因組學有關[5, 6]。現有研究多聚焦于補體因子H、熱休克絲氨酸蛋白酶HTRA-1、補體、載脂蛋白E等，發現其中的多個基因位點與治療療效存在關聯性；但目前尚未發現與影響療效相關的特異性位點[5]。雖然我們距離應用基因組學或某些特異生物標記物來預測治療反應尚有一定距離，但隨著基因組學、蛋白質組學和代謝組學研究的不斷深入和廣泛應用，這些構成現代精準醫學的生物學基礎信息將為nAMD個體化精準治療提供更加客觀準確的生物學依據。盡管目前臨床醫生主要是依據患者的臨床特征、基線條件、CNV病灶及其影像檢查特征以及治療過程中的反應等進行療效和視力預后的分析和判斷，但未來客觀準確的生物學依據將在nAMD療效和視力評估中發揮更加重要的作用；與目前臨床常用的評估手段指標一起，帶領nAMD診斷治療真正進入精準醫療的新時代。
2 患者臨床特征
2.1 基線情況
患者年齡、基線視力、CNV病灶大小是明確與治療預后相關的因素[7]。患者年齡大，其療效和視力預后較差。這與多種疾病的規律一致。基線視力反映了病變對視功能損傷程度。基線視力好，表明病灶對感光組織影響小，其視力預后好。CNV病灶大小與視力預后關系密切。多項研究將CNV病灶面積≥5個視盤面積(DA)視為影響療效的一個明確不利因素[8]。長期隨診中發現，治療次數少、不復發和視力提高明顯(≥15個字母，糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表)的患者中，其CNV病灶面積多為≤1 DA[7]。CNV病灶小的患者將獲得更好的療效和視力預后。
2.2 就診時間
發病至治療時間對于療效較為關鍵。治療時間越早，療效和視力預后越好。最近一項研究對治療時間與療效之間的關系進行了量化評估[9]，發現若治療時間提早2周，平均獲得增加5個字母的視力收益。顯示出及時治療的重要性。
2.3 CNV病灶
CNV病灶是引起滲出、出血、瘢痕纖維化從而損害視功能的病理基礎。除病灶大小外，CNV位置、血管組成、活動性等都與療效和視力預后密切相關。黃斑中心凹下、旁和以外的CNV病灶對中心凹區域的光感受器細胞損害和影響不一樣，其視力預后不同。當形成于脈絡膜的CNV病灶未突破視網膜色素上皮(RPE)層時(Gass分型Ⅰ型CNV，熒光素眼底血管造影常表現為隱匿性CNV)，由于視網膜神經上皮層內的光感受器細胞受到影響小，治療后視力和黃斑區形態均有良好反應，視力預后往往較好；一旦CNV病灶突破RPE層進入神經上皮層內(Gass分型Ⅱ型CNV，熒光素眼底血管造影表現為經典或經典為主型CNV)，將不可避免損害光感受器細胞，視力預后相對較差[7]。CNV病灶內血管組成類型為毛細血管成分為主時，通常情況下對治療反應敏感，復發幾率小，視力預后好；若CNV病灶內血管組成類型為粗大、網狀血管時，往往對單一方法治療不敏感，易復發，需聯合治療，且視力預后相對較差。這種粗大、網狀血管的CNV血管組成在吲哚青綠血管造影早期高速攝像中可以顯示。高速攝像吲哚青綠血管造影檢查有助于對CNV病灶內的血管類型做出判斷。CNV病灶中血管與纖維組織的比例決定了病灶的活動性。病程早期病灶主要是新生血管成份，表現以滲出、出血、水腫為主，少有纖維組織，此時針對抗VEGF藥物治療較為敏感、有效；隨著病程進展反復，病灶內纖維組織增多, 活動性減少，治療敏感性下降[7, 8]。病灶瘢痕纖維化是nAMD最終期的表現。
3 影像檢查特征
3.1 光相干斷層掃描(OCT)
CNV病灶的活動性判斷除了視網膜脈絡膜血管造影外，OCT是重要的檢查手段。OCT檢查可為療效和視力預后判斷提供重要信息，是nAMD診斷和治療管理中最有價值的檢查工具。OCT可直觀顯示CNV病灶與黃斑中心凹的位置關系，提示病灶是否侵入視網膜神經上皮層內，以此幫助評估病灶對視功能的影響。OCT可清晰顯示視網膜組織結構的完整性。當視網膜正常的組織結構紊亂，特別是顯示較強反光帶的橢圓體層和外界膜(ELM)完整性破壞、缺損時，被視為視力預后差的特征[10, 11]。這是目前臨床醫生最常用的視力預測觀察指標。視網膜水腫是CNV病灶活動的重要體征，OCT可清晰顯示視網膜水腫的程度和不同的表現形式，而不同形式的水腫積液與療效和視力預后有關。視網膜神經上皮內積液，尤其是持續存在中心凹區域的水腫，視力預后不好；在視網膜內囊腔形成表明對視力影響更大；如視網膜內囊腔合并RPE脫離，視力損害最為明顯，而單純視網膜下積液對視功能影響最小。少量的視網膜下液甚至可能對未受到病灶侵入的視網膜感光組織層起到一定的保護作用[11, 12]。OCT可精確測量視網膜厚度變化。視網膜組織水腫伴有強反射點狀物存在時，提示病灶的活動性強，此時期治療反應明顯；而視網膜內出現圓形或橢圓形強反射環，通常稱為視網膜內套管樣結構(ORT)時，則提示病程時間長，病灶活動性減弱，此時期對治療不敏感和視力預后不好[13]。ORT更易發生在基線視力差和伴有ELM缺失等提示視力不好的眼中。OCT顯示的CNV病灶反射強度可反映病灶的活動程度。低密度的反射病灶伴有視網膜水腫時，提示病灶位于活動期；而顯示高密度反射且邊緣清晰，提示病灶趨于穩定，其病灶內纖維組織成分多，治療的反應性下降[14]。脈絡膜厚度與CNV病灶活動性和療效有關。中心凹下脈絡膜厚度越大，對治療的反應以及預后可能越好[7]。ET-OCT可測量脈絡膜厚度在治療中的變化; 高清晰OCT顯示黃斑區界面狀況愈來愈受到關注。黃斑區交界面異常不僅與CNV發生發展有關，也與視力預后相關[14]。合并黃斑前膜、玻璃體牽引綜合征的患者，其視力預后受到影響。血管OCT(angio-OCT)的臨床應用帶來了全新的nAMD診療管理觀念。血管OCT能夠三維重建視網膜脈絡膜微血管灌注和微血管異常，直觀顯示CNV病灶內血管形態、面積甚至血流量變化并可以量化測定。而CNV血管形態和血流變化早于目前常規作為療效和再治療判斷標準的視網膜水腫和視力的變化。所以，血管OCT作為更敏感、更精確反映CNV病灶變化的檢查方法，能夠為治療反應和預后判斷提供更加直觀精確的依據[15]。
3.2 自身熒光(AF)
CNV病灶對視功能影響與AF變化相對應。AF越正常的患者，表明RPE及光感受器細胞影響小，視力預后好；表現為中心凹區域強AF的患者，提示其視力預后不佳[16]。
4 治療反應
nAMD患者治療初期視力、視網膜形態變化及反應，可提示患者對治療的敏感性和視力預后。研究表明，治療后第三個月時的視力變化與最終視力收益關系最為密切。治療3個月后視力越好，提高的越多，最終視力越好[17]。這與目前推薦的nAMD治療方案相一致[18, 19]。治療中CNV病灶反應、視力收益狀況也是調整治療方案的重要依據。
nAMD發病原因復雜，影響其抗VEGF藥物治療臨床效果的因素眾多。面對患者就診中最常提及的“我的病變治療結果和預后如何？”這一問題，不僅要根據循證醫學知識和臨床經驗來告知患者總體的療效和概率，而且還應結合患者自身特征和檢查情況來分析判斷可能的療效和預后，并根據這些相關信息，制定調整個體化治療方案，以最小的代價，充分發揮抗VEGF藥物在nAMD治療中應有的最大效益。在此基礎上積極推動精準醫療的臨床應用，拓展學科交叉，借助已有的基因組學和生物學標記物信息，促進抗VEGF藥物治療的關注從單純考查視力增加數、視網膜厚度變化、安全性向如何針對治療反應個體差異的原因，全面提高治療的綜合收益轉化。真正實現抗VEGF藥物治療的“個體化、精細化”，努力減輕nAMD對視功能的損害。
抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物已成為目前治療所有類型的新生血管性老年性黃斑變性(nAMD)以及黃斑區其他脈絡膜新生血管(CNV)病變的一線治療方法[1]。但由于CNV發生發展涉及因素較多，單純抗VEGF藥物治療不能從病因上有效干預所有致病因素；患者CNV病灶組成及表現多樣性等個體差異以及治療時機、治療方案等諸多因素的影響，導致并非所有接受抗VEGF藥物治療的患者都能從中得到相似的益處[2]。進一步深入探討分析導致治療反應個體差異的原因，全面評估抗VEGF藥物治療的療效預后判定和影響因素，努力提高抗VEGF藥物治療的臨床效果和綜合收益是亟待解決的臨床現實問題[3, 4]。
1 基因組學和生物學標記物
愈來愈多的研究表明，個體對抗VEGF藥物治療的反應差異與基因組學有關[5, 6]。現有研究多聚焦于補體因子H、熱休克絲氨酸蛋白酶HTRA-1、補體、載脂蛋白E等，發現其中的多個基因位點與治療療效存在關聯性；但目前尚未發現與影響療效相關的特異性位點[5]。雖然我們距離應用基因組學或某些特異生物標記物來預測治療反應尚有一定距離，但隨著基因組學、蛋白質組學和代謝組學研究的不斷深入和廣泛應用，這些構成現代精準醫學的生物學基礎信息將為nAMD個體化精準治療提供更加客觀準確的生物學依據。盡管目前臨床醫生主要是依據患者的臨床特征、基線條件、CNV病灶及其影像檢查特征以及治療過程中的反應等進行療效和視力預后的分析和判斷，但未來客觀準確的生物學依據將在nAMD療效和視力評估中發揮更加重要的作用；與目前臨床常用的評估手段指標一起，帶領nAMD診斷治療真正進入精準醫療的新時代。
2 患者臨床特征
2.1 基線情況
患者年齡、基線視力、CNV病灶大小是明確與治療預后相關的因素[7]。患者年齡大，其療效和視力預后較差。這與多種疾病的規律一致。基線視力反映了病變對視功能損傷程度。基線視力好，表明病灶對感光組織影響小，其視力預后好。CNV病灶大小與視力預后關系密切。多項研究將CNV病灶面積≥5個視盤面積(DA)視為影響療效的一個明確不利因素[8]。長期隨診中發現，治療次數少、不復發和視力提高明顯(≥15個字母，糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表)的患者中，其CNV病灶面積多為≤1 DA[7]。CNV病灶小的患者將獲得更好的療效和視力預后。
2.2 就診時間
發病至治療時間對于療效較為關鍵。治療時間越早，療效和視力預后越好。最近一項研究對治療時間與療效之間的關系進行了量化評估[9]，發現若治療時間提早2周，平均獲得增加5個字母的視力收益。顯示出及時治療的重要性。
2.3 CNV病灶
CNV病灶是引起滲出、出血、瘢痕纖維化從而損害視功能的病理基礎。除病灶大小外，CNV位置、血管組成、活動性等都與療效和視力預后密切相關。黃斑中心凹下、旁和以外的CNV病灶對中心凹區域的光感受器細胞損害和影響不一樣，其視力預后不同。當形成于脈絡膜的CNV病灶未突破視網膜色素上皮(RPE)層時(Gass分型Ⅰ型CNV，熒光素眼底血管造影常表現為隱匿性CNV)，由于視網膜神經上皮層內的光感受器細胞受到影響小，治療后視力和黃斑區形態均有良好反應，視力預后往往較好；一旦CNV病灶突破RPE層進入神經上皮層內(Gass分型Ⅱ型CNV，熒光素眼底血管造影表現為經典或經典為主型CNV)，將不可避免損害光感受器細胞，視力預后相對較差[7]。CNV病灶內血管組成類型為毛細血管成分為主時，通常情況下對治療反應敏感，復發幾率小，視力預后好；若CNV病灶內血管組成類型為粗大、網狀血管時，往往對單一方法治療不敏感，易復發，需聯合治療，且視力預后相對較差。這種粗大、網狀血管的CNV血管組成在吲哚青綠血管造影早期高速攝像中可以顯示。高速攝像吲哚青綠血管造影檢查有助于對CNV病灶內的血管類型做出判斷。CNV病灶中血管與纖維組織的比例決定了病灶的活動性。病程早期病灶主要是新生血管成份，表現以滲出、出血、水腫為主，少有纖維組織，此時針對抗VEGF藥物治療較為敏感、有效；隨著病程進展反復，病灶內纖維組織增多, 活動性減少，治療敏感性下降[7, 8]。病灶瘢痕纖維化是nAMD最終期的表現。
3 影像檢查特征
3.1 光相干斷層掃描(OCT)
CNV病灶的活動性判斷除了視網膜脈絡膜血管造影外，OCT是重要的檢查手段。OCT檢查可為療效和視力預后判斷提供重要信息，是nAMD診斷和治療管理中最有價值的檢查工具。OCT可直觀顯示CNV病灶與黃斑中心凹的位置關系，提示病灶是否侵入視網膜神經上皮層內，以此幫助評估病灶對視功能的影響。OCT可清晰顯示視網膜組織結構的完整性。當視網膜正常的組織結構紊亂，特別是顯示較強反光帶的橢圓體層和外界膜(ELM)完整性破壞、缺損時，被視為視力預后差的特征[10, 11]。這是目前臨床醫生最常用的視力預測觀察指標。視網膜水腫是CNV病灶活動的重要體征，OCT可清晰顯示視網膜水腫的程度和不同的表現形式，而不同形式的水腫積液與療效和視力預后有關。視網膜神經上皮內積液，尤其是持續存在中心凹區域的水腫，視力預后不好；在視網膜內囊腔形成表明對視力影響更大；如視網膜內囊腔合并RPE脫離，視力損害最為明顯，而單純視網膜下積液對視功能影響最小。少量的視網膜下液甚至可能對未受到病灶侵入的視網膜感光組織層起到一定的保護作用[11, 12]。OCT可精確測量視網膜厚度變化。視網膜組織水腫伴有強反射點狀物存在時，提示病灶的活動性強，此時期治療反應明顯；而視網膜內出現圓形或橢圓形強反射環，通常稱為視網膜內套管樣結構(ORT)時，則提示病程時間長，病灶活動性減弱，此時期對治療不敏感和視力預后不好[13]。ORT更易發生在基線視力差和伴有ELM缺失等提示視力不好的眼中。OCT顯示的CNV病灶反射強度可反映病灶的活動程度。低密度的反射病灶伴有視網膜水腫時，提示病灶位于活動期；而顯示高密度反射且邊緣清晰，提示病灶趨于穩定，其病灶內纖維組織成分多，治療的反應性下降[14]。脈絡膜厚度與CNV病灶活動性和療效有關。中心凹下脈絡膜厚度越大，對治療的反應以及預后可能越好[7]。ET-OCT可測量脈絡膜厚度在治療中的變化; 高清晰OCT顯示黃斑區界面狀況愈來愈受到關注。黃斑區交界面異常不僅與CNV發生發展有關，也與視力預后相關[14]。合并黃斑前膜、玻璃體牽引綜合征的患者，其視力預后受到影響。血管OCT(angio-OCT)的臨床應用帶來了全新的nAMD診療管理觀念。血管OCT能夠三維重建視網膜脈絡膜微血管灌注和微血管異常，直觀顯示CNV病灶內血管形態、面積甚至血流量變化并可以量化測定。而CNV血管形態和血流變化早于目前常規作為療效和再治療判斷標準的視網膜水腫和視力的變化。所以，血管OCT作為更敏感、更精確反映CNV病灶變化的檢查方法，能夠為治療反應和預后判斷提供更加直觀精確的依據[15]。
3.2 自身熒光(AF)
CNV病灶對視功能影響與AF變化相對應。AF越正常的患者，表明RPE及光感受器細胞影響小，視力預后好；表現為中心凹區域強AF的患者，提示其視力預后不佳[16]。
4 治療反應
nAMD患者治療初期視力、視網膜形態變化及反應，可提示患者對治療的敏感性和視力預后。研究表明，治療后第三個月時的視力變化與最終視力收益關系最為密切。治療3個月后視力越好，提高的越多，最終視力越好[17]。這與目前推薦的nAMD治療方案相一致[18, 19]。治療中CNV病灶反應、視力收益狀況也是調整治療方案的重要依據。
nAMD發病原因復雜，影響其抗VEGF藥物治療臨床效果的因素眾多。面對患者就診中最常提及的“我的病變治療結果和預后如何？”這一問題，不僅要根據循證醫學知識和臨床經驗來告知患者總體的療效和概率，而且還應結合患者自身特征和檢查情況來分析判斷可能的療效和預后，并根據這些相關信息，制定調整個體化治療方案，以最小的代價，充分發揮抗VEGF藥物在nAMD治療中應有的最大效益。在此基礎上積極推動精準醫療的臨床應用，拓展學科交叉，借助已有的基因組學和生物學標記物信息，促進抗VEGF藥物治療的關注從單純考查視力增加數、視網膜厚度變化、安全性向如何針對治療反應個體差異的原因，全面提高治療的綜合收益轉化。真正實現抗VEGF藥物治療的“個體化、精細化”，努力減輕nAMD對視功能的損害。