引用本文： 孟, 魏文斌, 李燕龍, 韓曉冬. 玻璃體腔注射雷珠單抗治療病理性近視脈絡膜新生血管的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2016, 32(1): 70-72. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.017 復制
既往認為，維替泊芬光動力療法(PDT)治療病理性近視脈絡膜新生血管(PM-CNV)可取得較好效果；但其后的長期觀察發現，患者視力預后并不理想[1]。近年來研究發現，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療老年性黃斑變性(AMD)的療效優于PDT[2]；并且也有一些應用于PM-CNV治療方面的報道[3, 4]。為了進一步驗證玻璃體腔注射雷珠單抗治療PM-CNV的療效，我們對一組PM-CNV患者接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療的隨訪觀察資料進行了回顧性總結分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究經醫院倫理委員會批準；所有患者均知情并簽署治療同意書。2013年4月至2014年7月我院眼底病科確診的PM-CNV并接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療的23例患者24只眼納入研究。其中，男性10例10只眼，女性13例13只眼。年齡27～62歲，平均年齡41.8歲。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、驗光、眼部A型超聲、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、光相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)聯合吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。BCVA采用小數視力表進行檢查，統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力。FFA聯合ICGA檢查采用TRC.50EX儀，應用AutoCAD 2007軟件對FFA早期CNV圖像進行分析并計算CNV面積。OCT檢查采用3D COT-1000儀，采用512×128掃描模式對距黃斑中心凹1 mm的黃斑中心區視網膜厚度(CMT)進行測量。測量由同一人完成，每只眼測量3次取平均值。
納入標準：(1)屈光度≥-6.00 D，或眼軸長度≥26.5 mm，眼底呈現漆裂紋、后鞏膜葡萄腫、視網膜脈絡膜萎縮等PM改變；(2)存在中心凹下或中心凹旁CNV。排除標準：(1)既往有視網膜裂孔、AMD、眼部外傷史或葡萄膜炎病史；(2)有玻璃體腔藥物注射史或眼部手術史[5]。
患眼BCVA≤0.1者13只眼；＞0.1者11只眼。logMAR BCVA0.37～1.56，平均logMAR BCVA為0.74±0.61。屈光度-8～-21 D，平均屈光度為-14.2 D。FFA聯合ICGA檢查顯示，黃斑區均可見CNV滲漏病灶(圖 1)，平均CNV直徑為(0.52±0.36) mm。其中，中心凹下CNV 14只眼，占58.3%；中心凹旁CNV 10只眼，占41.7%。OCT檢查顯示所有患眼均有黃斑區視網膜下強反射信號(圖 2)；平均CMT為(277.4±186.1)μm。
圖1
右眼FFA像。1A.早期像，可見CNV強熒光；1B.晚期像，CNV明顯滲漏??圖 2 圖 1同眼OCT像。可見黃斑區視網膜下強反射信號
玻璃體腔注射前3 d，0.3%左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。注射在層流手術室內完成。注射當日按內眼手術要求常規消毒鋪巾，沖洗結膜囊，2%丙美卡因滴眼液行表面麻醉后，30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。濕棉簽輕壓針口1～2 min，涂抗生素眼膏后包扎。治療后次日予以0.3%左氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，連續7 d。
玻璃體腔注射雷珠單抗治療后每一個月隨訪1次。隨訪時間6～18個月，平均隨訪時間為(12.7±5.4)個月。每次隨訪均采用與治療前相同的設備和方法行視力、眼壓、眼底和OCT檢查，必要時行FFA聯合ICGA檢查了解CNV變化。如果初始治療后CNV滲漏停止，視網膜水腫及視網膜下液消失或顯著減輕，則繼續隨診觀察。隨訪過程中若出現下列任意兩種情況則再次給予玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg，兩次注射間隔時間至少1個月[5]。視力下降5個字母以上或自覺視力顯著下降；OCT檢查顯示仍有視網膜內或視網膜下液體積存；有新發生的黃斑區出血；FFA聯合ICGA檢查顯示CNV滲漏增加或出現新滲漏灶。
患眼再次注射治療間隔時間1～5個月，平均再次注射治療的間隔時間為(1.6±1.4)個月。注射治療次數1～4次，平均注射治療次數為2.3次。其中，1次注射治療7只眼，占29.2%；2次注射治療13只眼，占54.2%；3次注射治療3只眼，占12.5%；4次注射治療1只眼，占4.2%。
治療后隨訪10～18個月，平均隨訪時間(13.9±2.4)個月。以末次隨訪時間為療效判定時間點，對比觀察患眼BCVA、CMT變化情況，同時觀察治療后眼壓、眼內炎癥反應、玻璃體積血等與注射相關的并發癥。
應用SPSS 13.0軟件行統計學分析處理。治療前后各項觀察指標行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，患眼平均logMAR BCVA為0.34±0.48。與治療前平均logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(t=8.159, P＜0.01)。其中，BCVA提高≥1行20只眼，占83.3%；BCVA無變化3只眼，占12.5%；因發生視網膜劈裂，BCVA下降1行以上1只眼，占4.2%。治療前BCVA＞0.1的11只眼中，治療后BCVA≥0.5者6只眼；≤0.1的13只眼中，治療后BCVA≥0.5者2只眼。兩者治療后BCVA≥0.5的眼數比較，差異有統計學意義(t=10.274, P＜0.01)。中心凹下CNV 14只眼中，BCVA≥0.5者6只眼，占42.8%；中心凹旁CNV 10只眼中，BCVA≥0.5者4只眼，占40.0%。兩者治療后BCVA≥0.5的眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。
患眼平均CMT為(187.2±104.3)μm，CMT厚度較治療前降低(圖 3)。與治療前平均CMT比較，差異有統計學意義(t=5.264，P＜0.05)。FFA聯合ICGF檢查結果顯示，患眼平均CNV直徑為0.31 mm；與治療前CNV直徑比較，差異有統計學意義(t=4.387，P＜0.05)。無活動性熒光素滲漏(圖 4)9只眼，占37.5%；滲漏明顯減輕14只眼，占58.3%；滲漏無變化1只眼，占4.2%。無新發CNV病灶形成。
24只眼中，治療后發生一過性視物模糊2只眼，占8.3%。未干預1～5 d后自行緩解。眼壓21～24 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)3只眼，占12.5%。其中，未干預1周后眼壓恢復正常2只眼；給予0.25%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液滴眼1只眼，1周后眼壓恢復正常。結膜下出血7只眼，占29.2%。均在1周內自行吸收。玻璃體腔注射2次后發生視網膜劈裂1只眼，占4.2%。未行特殊處理，觀察病情穩定無進展。
3 討論
Tong等[6]發現，PM-CNV患者前房水中VEGF濃度顯著升高，提示VEGF的血管生成活性可能與CNV的發病機制有關。雷珠單抗是一種抗血管生成藥物，經研究證實可有效阻斷VEGF，已被廣泛接受作為AMD的首選治療[7]。鑒于雷珠單抗治療AMD性CNV取得較好效果，其對PM-CNV也可能有效。Lai等[8]最先使用玻璃體腔注射雷珠單抗治療PM-CNV，治療方案為初始治療3個月后按需治療(PRN)，隨訪觀察12個月，平均注射次數3.8次，92.7%的患者BCVA提高1行以上。另一項前瞻性研究對67例PM-CNV患者行雷珠單抗3+PRN治療，平均注射次數4.2次，平均隨訪15.9個月后，79.1%的患者BCVA較治療前提高[9]。然而，由于PM患眼本身存在視網膜裂孔、視網膜脫離以及其他并發癥的潛在風險，故有學者提出1+PRN治療方案[10]。Silva等[11]對26例PM-CNV患眼給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，隨訪觀察6個月，65%的患者治療后BCVA提高至少1行，平均注射次數1.9次。另一項研究中，Konstantinidis等[12]玻璃體腔注射雷珠單抗治療PM-CNV患者14例，平均隨訪8.4個月，平均注射次數2.36次，93%患者視力顯著提高，平均提高3.86行。本組患眼平均隨訪時間為(13.9±2.4)個月，平均注射次數2.3次，末次隨訪時，83.3%的患眼BCVA提高1行以上，優于PDT治療PM-CNV的1年隨訪結果[13]，也高于Silva等[11]研究中65%的視力提高率，與Lalloum等[14]研究中81.2%的視力提高率相似。以上結果差異可能與CNV嚴重程度、隨訪時間、治療前患眼視力、樣本量等多種因素有關。與AMD相比，PM-CNV病變的特點為CNV病灶較小、出血較少、黃斑水腫較輕，故多數PM患者接受單次玻璃體腔注射雷珠單抗治療后CNV可得到有效控制，其需要的治療次數可能較AMD少。
Calvo-Gonzalez等[15]指出，PM-CNV患者視力預后主要取決于治療前視力及CNV是否位于黃斑中心凹下。本組患眼治療前BCVA＞0.1和BCVA≤0.1的患眼治療后BCVA≥0.5的眼數比較，差異有統計學意義。分析其原因，可能與治療前視力與不僅受CNV病變位置、大小、滲漏等影響，也與PM眼底病變如后鞏膜葡萄腫、脈絡膜視網膜萎縮等有關；基線視力較好提示黃斑區功能受損較輕，故視力預后良好。然而，本研究未發現中心凹下CNV與中心凹旁CNV之間視力預后的統計學差異，這可能與本研究樣本量過小，未能體現出兩者間差異有關，也可能因為中心凹下及中心凹旁CNV對雷珠單抗的療效反應無顯著差異，故對視力預后影響不大。此外，本組患眼中1只眼在接受玻璃體腔注射2次后黃斑區發生視網膜劈裂，BCVA由治療前0.1降低至0.05。其原因可能與后鞏膜不斷擴張致使視網膜相對縮短進展相關，但亦不能排除雷珠單抗玻璃體腔注射造成玻璃體后皮質收縮，牽拉視網膜或視網膜前膜，致使內界膜表面張力增強，從而引起視網膜劈裂的發生或加重[16]。
由于本研究樣為回顧性分析，且樣本量較小，隨訪時間較短，其結果仍需多中心、前瞻性、大樣本的隨機對照研究以及長期隨訪證實。
既往認為，維替泊芬光動力療法(PDT)治療病理性近視脈絡膜新生血管(PM-CNV)可取得較好效果；但其后的長期觀察發現，患者視力預后并不理想[1]。近年來研究發現，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療老年性黃斑變性(AMD)的療效優于PDT[2]；并且也有一些應用于PM-CNV治療方面的報道[3, 4]。為了進一步驗證玻璃體腔注射雷珠單抗治療PM-CNV的療效，我們對一組PM-CNV患者接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療的隨訪觀察資料進行了回顧性總結分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究經醫院倫理委員會批準；所有患者均知情并簽署治療同意書。2013年4月至2014年7月我院眼底病科確診的PM-CNV并接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療的23例患者24只眼納入研究。其中，男性10例10只眼，女性13例13只眼。年齡27～62歲，平均年齡41.8歲。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、驗光、眼部A型超聲、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、光相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)聯合吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。BCVA采用小數視力表進行檢查，統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力。FFA聯合ICGA檢查采用TRC.50EX儀，應用AutoCAD 2007軟件對FFA早期CNV圖像進行分析并計算CNV面積。OCT檢查采用3D COT-1000儀，采用512×128掃描模式對距黃斑中心凹1 mm的黃斑中心區視網膜厚度(CMT)進行測量。測量由同一人完成，每只眼測量3次取平均值。
納入標準：(1)屈光度≥-6.00 D，或眼軸長度≥26.5 mm，眼底呈現漆裂紋、后鞏膜葡萄腫、視網膜脈絡膜萎縮等PM改變；(2)存在中心凹下或中心凹旁CNV。排除標準：(1)既往有視網膜裂孔、AMD、眼部外傷史或葡萄膜炎病史；(2)有玻璃體腔藥物注射史或眼部手術史[5]。
患眼BCVA≤0.1者13只眼；＞0.1者11只眼。logMAR BCVA0.37～1.56，平均logMAR BCVA為0.74±0.61。屈光度-8～-21 D，平均屈光度為-14.2 D。FFA聯合ICGA檢查顯示，黃斑區均可見CNV滲漏病灶(圖 1)，平均CNV直徑為(0.52±0.36) mm。其中，中心凹下CNV 14只眼，占58.3%；中心凹旁CNV 10只眼，占41.7%。OCT檢查顯示所有患眼均有黃斑區視網膜下強反射信號(圖 2)；平均CMT為(277.4±186.1)μm。
圖1
右眼FFA像。1A.早期像，可見CNV強熒光；1B.晚期像，CNV明顯滲漏??圖 2 圖 1同眼OCT像。可見黃斑區視網膜下強反射信號
玻璃體腔注射前3 d，0.3%左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。注射在層流手術室內完成。注射當日按內眼手術要求常規消毒鋪巾，沖洗結膜囊，2%丙美卡因滴眼液行表面麻醉后，30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。濕棉簽輕壓針口1～2 min，涂抗生素眼膏后包扎。治療后次日予以0.3%左氧氟沙星眼液滴眼，4次/d，連續7 d。
玻璃體腔注射雷珠單抗治療后每一個月隨訪1次。隨訪時間6～18個月，平均隨訪時間為(12.7±5.4)個月。每次隨訪均采用與治療前相同的設備和方法行視力、眼壓、眼底和OCT檢查，必要時行FFA聯合ICGA檢查了解CNV變化。如果初始治療后CNV滲漏停止，視網膜水腫及視網膜下液消失或顯著減輕，則繼續隨診觀察。隨訪過程中若出現下列任意兩種情況則再次給予玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg，兩次注射間隔時間至少1個月[5]。視力下降5個字母以上或自覺視力顯著下降；OCT檢查顯示仍有視網膜內或視網膜下液體積存；有新發生的黃斑區出血；FFA聯合ICGA檢查顯示CNV滲漏增加或出現新滲漏灶。
患眼再次注射治療間隔時間1～5個月，平均再次注射治療的間隔時間為(1.6±1.4)個月。注射治療次數1～4次，平均注射治療次數為2.3次。其中，1次注射治療7只眼，占29.2%；2次注射治療13只眼，占54.2%；3次注射治療3只眼，占12.5%；4次注射治療1只眼，占4.2%。
治療后隨訪10～18個月，平均隨訪時間(13.9±2.4)個月。以末次隨訪時間為療效判定時間點，對比觀察患眼BCVA、CMT變化情況，同時觀察治療后眼壓、眼內炎癥反應、玻璃體積血等與注射相關的并發癥。
應用SPSS 13.0軟件行統計學分析處理。治療前后各項觀察指標行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，患眼平均logMAR BCVA為0.34±0.48。與治療前平均logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(t=8.159, P＜0.01)。其中，BCVA提高≥1行20只眼，占83.3%；BCVA無變化3只眼，占12.5%；因發生視網膜劈裂，BCVA下降1行以上1只眼，占4.2%。治療前BCVA＞0.1的11只眼中，治療后BCVA≥0.5者6只眼；≤0.1的13只眼中，治療后BCVA≥0.5者2只眼。兩者治療后BCVA≥0.5的眼數比較，差異有統計學意義(t=10.274, P＜0.01)。中心凹下CNV 14只眼中，BCVA≥0.5者6只眼，占42.8%；中心凹旁CNV 10只眼中，BCVA≥0.5者4只眼，占40.0%。兩者治療后BCVA≥0.5的眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。
患眼平均CMT為(187.2±104.3)μm，CMT厚度較治療前降低(圖 3)。與治療前平均CMT比較，差異有統計學意義(t=5.264，P＜0.05)。FFA聯合ICGF檢查結果顯示，患眼平均CNV直徑為0.31 mm；與治療前CNV直徑比較，差異有統計學意義(t=4.387，P＜0.05)。無活動性熒光素滲漏(圖 4)9只眼，占37.5%；滲漏明顯減輕14只眼，占58.3%；滲漏無變化1只眼，占4.2%。無新發CNV病灶形成。
24只眼中，治療后發生一過性視物模糊2只眼，占8.3%。未干預1～5 d后自行緩解。眼壓21～24 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)3只眼，占12.5%。其中，未干預1周后眼壓恢復正常2只眼；給予0.25%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液滴眼1只眼，1周后眼壓恢復正常。結膜下出血7只眼，占29.2%。均在1周內自行吸收。玻璃體腔注射2次后發生視網膜劈裂1只眼，占4.2%。未行特殊處理，觀察病情穩定無進展。
3 討論
Tong等[6]發現，PM-CNV患者前房水中VEGF濃度顯著升高，提示VEGF的血管生成活性可能與CNV的發病機制有關。雷珠單抗是一種抗血管生成藥物，經研究證實可有效阻斷VEGF，已被廣泛接受作為AMD的首選治療[7]。鑒于雷珠單抗治療AMD性CNV取得較好效果，其對PM-CNV也可能有效。Lai等[8]最先使用玻璃體腔注射雷珠單抗治療PM-CNV，治療方案為初始治療3個月后按需治療(PRN)，隨訪觀察12個月，平均注射次數3.8次，92.7%的患者BCVA提高1行以上。另一項前瞻性研究對67例PM-CNV患者行雷珠單抗3+PRN治療，平均注射次數4.2次，平均隨訪15.9個月后，79.1%的患者BCVA較治療前提高[9]。然而，由于PM患眼本身存在視網膜裂孔、視網膜脫離以及其他并發癥的潛在風險，故有學者提出1+PRN治療方案[10]。Silva等[11]對26例PM-CNV患眼給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，隨訪觀察6個月，65%的患者治療后BCVA提高至少1行，平均注射次數1.9次。另一項研究中，Konstantinidis等[12]玻璃體腔注射雷珠單抗治療PM-CNV患者14例，平均隨訪8.4個月，平均注射次數2.36次，93%患者視力顯著提高，平均提高3.86行。本組患眼平均隨訪時間為(13.9±2.4)個月，平均注射次數2.3次，末次隨訪時，83.3%的患眼BCVA提高1行以上，優于PDT治療PM-CNV的1年隨訪結果[13]，也高于Silva等[11]研究中65%的視力提高率，與Lalloum等[14]研究中81.2%的視力提高率相似。以上結果差異可能與CNV嚴重程度、隨訪時間、治療前患眼視力、樣本量等多種因素有關。與AMD相比，PM-CNV病變的特點為CNV病灶較小、出血較少、黃斑水腫較輕，故多數PM患者接受單次玻璃體腔注射雷珠單抗治療后CNV可得到有效控制，其需要的治療次數可能較AMD少。
Calvo-Gonzalez等[15]指出，PM-CNV患者視力預后主要取決于治療前視力及CNV是否位于黃斑中心凹下。本組患眼治療前BCVA＞0.1和BCVA≤0.1的患眼治療后BCVA≥0.5的眼數比較，差異有統計學意義。分析其原因，可能與治療前視力與不僅受CNV病變位置、大小、滲漏等影響，也與PM眼底病變如后鞏膜葡萄腫、脈絡膜視網膜萎縮等有關；基線視力較好提示黃斑區功能受損較輕，故視力預后良好。然而，本研究未發現中心凹下CNV與中心凹旁CNV之間視力預后的統計學差異，這可能與本研究樣本量過小，未能體現出兩者間差異有關，也可能因為中心凹下及中心凹旁CNV對雷珠單抗的療效反應無顯著差異，故對視力預后影響不大。此外，本組患眼中1只眼在接受玻璃體腔注射2次后黃斑區發生視網膜劈裂，BCVA由治療前0.1降低至0.05。其原因可能與后鞏膜不斷擴張致使視網膜相對縮短進展相關，但亦不能排除雷珠單抗玻璃體腔注射造成玻璃體后皮質收縮，牽拉視網膜或視網膜前膜，致使內界膜表面張力增強，從而引起視網膜劈裂的發生或加重[16]。
由于本研究樣為回顧性分析，且樣本量較小，隨訪時間較短，其結果仍需多中心、前瞻性、大樣本的隨機對照研究以及長期隨訪證實。
