引用本文： 梁燕華, 宋艷萍, 丁琴, 陳中山. 單純光動力療法與玻璃體腔注射雷珠單抗以及兩者聯合治療息肉樣脈絡膜血管病變療效比較. 中華眼底病雜志, 2016, 32(1): 31-35. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.008 復制
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)以吲哚青綠血管造影(ICGA)所見的息肉樣病灶以及伴或不伴周邊分支血管網(BVN)為特征[1]。現今臨床用于治療PCV的光動力療法(PDT)、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物以及PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療有的側重于消除息肉樣病灶，有的側重于BVN的治療；其臨床療效及安全性觀察評估結果不盡相同[2-8]。本研究通過治療后最佳矯正視力(BCVA)、中央視網膜厚度(CRT)及息肉樣病灶消退率等3個指標，進一步對比了單純PDT、玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)及PDT聯合IVR等3種方法治療PCV的療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準并獲患者知情同意的回顧性研究。2010年1月1日至2014年5月1日在廣州軍區武漢總醫院眼科確診為PCV的72例患者80只眼納入本研究。所有患者均為首次治療。其中，男性39例43只眼，女性33例37只眼。所有患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)及ICGA檢查，并采用光相干斷層掃描(OCT)檢查測量CRT。CRT的測量方法同文獻[9]。患者治療前BCVA≥0.05且病灶區未發生視網膜纖維化、瘢痕增生。納入標準：(1)眼底彩色照相檢查可見黃斑區隆起的橘黃色或紅色病灶。(2)OCT及ICGA檢查共同顯示黃斑區典型息肉樣病灶；周邊伴或不伴BVN。排除糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、病理性近視、眼底血管樣條紋等病變及其他脈絡膜血管病變性疾病。
根據接受治療情況，將患者分為PDT組、IVR組、PDT聯合IVR組，分別為23例28只眼、28例30只眼、21例22只眼。其中，PDT組患者中，男性12例15只眼，女性11例13只眼；平均年齡為(63.2±8.10)歲；平均BCVA為0.28±0.13；平均CRT為(305.53±82.60)μm。IVR組患者中，男性15例15只眼，女性13例15只眼；平均年齡為(65.4±7.91)歲；平均BCVA為0.30±0.13；平均CRT為(324.46±89.59)μm。PDT聯合IVR組患者中，男性12例13只眼，女性9例9只眼；平均年齡為(67.6±9.32)歲；平均BCVA為0.30±0.13；平均CRT為(307.45±76.52)μm。3組患者年齡(F=0.187)、性別(χ2=0.423)、平均BCVA(F=1.120)及平均CRT(F=0.431)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。3組患者眼底均可見黃斑區橘紅色病灶；OCT檢查可見視網膜下積液(SRF)、視網膜色素上皮(RPE)脫離(PED)及雙層征；ICGA檢查可見實性強熒光息肉樣病灶(圖 1，2)。
圖1
IVR組患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。1A.彩色眼底像，可見橘紅色病灶(白箭)，周圍視網膜下出血(紅箭)；1B.OCT像，息肉樣病灶(白箭)與尖峰樣PED(白箭頭)背面相連，BVN存在于較低的PED下，形成“雙層征”(紅箭)；1C. ICGA像，6 min時，可見簇狀、實性強熒光灶(白箭)，周圍出血性遮蔽熒光(紅箭)?? 圖 2 PDT聯合IVR組患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。2A.彩色眼底像，黃斑區橘紅色病灶，周圍視網膜下出血；2B. OCT像，視網膜下出血及SRF，PED及“雙層征”；2C.ICGA像，邊界清晰的實性強熒光點
PDT組患者行PDT治療，治療后每3個月以OCT及ICGA檢查結果評估是否需要額外治療，治療最小時間間隔為3個月。PDT治療參數及重復治療指征同文獻[4]。IVR組患者前3個月連續每一個月行IVR治療1次，IVR治療時玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射后第2天行視力、眼壓及裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續3 d。參照文獻[10]確立重復治療指征：(1)視力下降≥0.2；(2)新鮮黃斑出血；(3)發生持續的或再發SRF，視網膜內水腫，OCT檢查可見PED脫離區域擴大。注射最小時間間隔為1個月。PDT聯合IVR組患者首先行1次PDT治療，PDT治療方法同PDT組。治療后3 d，1、2個月各行IVR治療1次，此后再按需行IVR治療。IVR注射方法及重復治療指征同IVR組。PDT組治療次數為1.63次。IVR組、PDT聯合IVR組玻璃體腔平均注藥次數分別為(5.07±1.25)、(3.77±0.97)次；兩組玻璃體腔平均注藥次數比較，差異有統計學意義(t=4.141，P＜0.05)。
患者治療后隨訪時間12~38個月，平均隨訪時間19個月。隨訪期間采用治療前的相同檢查設備與方法進行檢查。對比分析3組患者治療后1、3、6、12個月BCVA變化以及治療后6個月息肉樣病灶完全消退率及CRT。參照文獻[9]確立息肉樣病灶消退的判別標準。
采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析。服從正態分布的數據以均數±標準差(
2 結果
IVR組患者治療后眼底檢查可見黃斑出血吸收；OCT檢查可見SRF及PED無改善；ICGA檢查可見簇狀、實性強熒光灶無消退(圖 3)。PDT聯合IVR組患者治療后眼底檢查可見黃斑出血吸收；OCT檢查可見SRF吸收，RPE指狀突起消退，仍可見雙層征；ICGA檢查可見實性強熒光灶消退(圖 4)。
治療后1、3、6、12個月，3組患者平均BCVA比較，差異均有統計學意義(F=5.480、5.249、3.222、4.711，P＜0.05)。治療后1、3、6、12個月，PDT組患者平均BCVA較治療前無明顯變化，差異無統計學意義(t=1.973、0.102、-0.100、-0.761，P＞0.05)。PDT聯合IVR組患者平均BCVA較治療前明顯提高，差異均有統計學意義(t=-6.632、-4.127、-3.904、-4.494，P＜0.05)。治療后1個月，IVR組患者平均BCVA較治療前無明顯變化，差異無統計學意義(t=-0.733, P＞0.05)；治療后3、6、12個月，IVR組患者平均BCVA較治療前明顯提高，差異均有統計學意義(t=-5.636、-3.039、-3.833，P＜0.05)(圖 5)。
圖5
3組患者治療前后BCVA的變化
治療后6個月，PDT組、IVR組、PDT聯合IVR組的息肉樣病灶完全消退率分別為76.7%、35.7%、68.2%；PDT組及PDT聯合IVR組的息肉樣病灶完全消退率均較IVR組更高，差異有統計學意義(χ2=0.003、0.025，P＜0.05)。
治療后6個月，PDT組、IVR組、PDT聯合IVR組患者的平均CRT分別為(261.97±77.79)、(264.57±74.68)、(233.27±63.44)μm。3組患者治療后6個月平均CRT比較，差異無統計學意義(F=1.293，P＞0.05)。3組患者治療后6個月平均CRT均較治療前有所下降，差異有統計學意義(t=5.120、3.635、5.253，P＜0.05)(圖 6)。
圖6
3組患者治療前后CRT的變化
3 討論
PCV是一種脈絡膜血管病變，由于脈絡膜血管末端呈息肉樣異常膨大或周圍伴異常BVN，引起視網膜下反復出血及息肉樣病灶滲漏，最終RPE萎縮和視網膜纖維化瘢痕增生而致視力下降。消除血管末端息肉樣病灶、促進出血吸收是提高PCV患者視力的主要方法。目前國內PCV的治療方法主要包括PDT、抗VEGF藥物治療或聯合治療等。其中PDT治療主要通過激光對集聚于畸形血管末端的光敏劑產生光化學效應，使PCV病灶消退[11]。一項免疫組織化學研究發現，PCV患者的脈絡膜新生血管膜中血管內皮細胞及RPE細胞高表達色素上皮衍生因子(PEDF)及VEGF，而PEDF及VEGF之間相互作用則可調節中心凹下纖維血管膜的形成，這為抗VEGF藥物治療PCV提供了理論基礎[12]。
本研究結果顯示，抗VEGF藥物治療或抗VEGF藥物聯合PDT治療均有助于PCV患者的視力預后，但單純的PDT治療對患者視力無改善效果。這與Koh等[13]研究發現的單純抗VEGF藥物或是聯合治療均可提高PCV患者視力的結果相似。但也有研究發現，PCV患者經單純PDT組治療后6個月，其平均BCVA有下降趨勢；且與單純IVR治療相比，PDT治療后患者視力下降的比例明顯提高[4]。我們分析原因可能是PDT所致的某些PCV患者脈絡膜局部缺血進一步促進VEGF分泌導致并發SRF而使視力減退。而抗VEGF藥物治療或抗VEGF藥物聯合PDT治療均能促進出血及SRF快速吸收而有效提高視力。我們還發現，單純PDT治療和聯合治療在6個月時息肉樣病灶完全消退率均優于單純抗VEGF藥物治療，與王靜等[14]的meta分析結果一致。說明對于息肉樣病灶的消退，單純PDT或聯合治療均較單純抗VEGF藥物更有效。
結合本研究及其他研究結果，我們分析PDT治療主要可通過封閉脈絡膜畸形血管起到消退息肉樣病灶的作用，而抗VEGF藥物治療則有助于促進視網膜下出血的吸收，從而提高視力恢復速度。另有研究發現，相比單純PDT治療，PDT聯合抗VEGF藥物治療引起視網膜下出血的概率更低[15, 16]。因此，對于視網膜下出血的PCV患者，我們提倡聯合治療。但由于本研究屬于回顧性研究且僅從BCVA、息肉樣病灶消退率及CRT 3個方面比較了不同治療方案的療效，有關3種治療方案對PCV患者的療效仍需大樣本、多中心、長期隨訪的臨床試驗研究來探討。今后還需進一步分析息肉樣病灶為主抑或是BVN為主的病變類型以及出血滲出多少和治療前CRT等反映病程嚴重程度的指標與3種不同治療方案之間的關系，以探討3種不同治療方案各自的針對性。
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)以吲哚青綠血管造影(ICGA)所見的息肉樣病灶以及伴或不伴周邊分支血管網(BVN)為特征[1]。現今臨床用于治療PCV的光動力療法(PDT)、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物以及PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療有的側重于消除息肉樣病灶，有的側重于BVN的治療；其臨床療效及安全性觀察評估結果不盡相同[2-8]。本研究通過治療后最佳矯正視力(BCVA)、中央視網膜厚度(CRT)及息肉樣病灶消退率等3個指標，進一步對比了單純PDT、玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)及PDT聯合IVR等3種方法治療PCV的療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準并獲患者知情同意的回顧性研究。2010年1月1日至2014年5月1日在廣州軍區武漢總醫院眼科確診為PCV的72例患者80只眼納入本研究。所有患者均為首次治療。其中，男性39例43只眼，女性33例37只眼。所有患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)及ICGA檢查，并采用光相干斷層掃描(OCT)檢查測量CRT。CRT的測量方法同文獻[9]。患者治療前BCVA≥0.05且病灶區未發生視網膜纖維化、瘢痕增生。納入標準：(1)眼底彩色照相檢查可見黃斑區隆起的橘黃色或紅色病灶。(2)OCT及ICGA檢查共同顯示黃斑區典型息肉樣病灶；周邊伴或不伴BVN。排除糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、病理性近視、眼底血管樣條紋等病變及其他脈絡膜血管病變性疾病。
根據接受治療情況，將患者分為PDT組、IVR組、PDT聯合IVR組，分別為23例28只眼、28例30只眼、21例22只眼。其中，PDT組患者中，男性12例15只眼，女性11例13只眼；平均年齡為(63.2±8.10)歲；平均BCVA為0.28±0.13；平均CRT為(305.53±82.60)μm。IVR組患者中，男性15例15只眼，女性13例15只眼；平均年齡為(65.4±7.91)歲；平均BCVA為0.30±0.13；平均CRT為(324.46±89.59)μm。PDT聯合IVR組患者中，男性12例13只眼，女性9例9只眼；平均年齡為(67.6±9.32)歲；平均BCVA為0.30±0.13；平均CRT為(307.45±76.52)μm。3組患者年齡(F=0.187)、性別(χ2=0.423)、平均BCVA(F=1.120)及平均CRT(F=0.431)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。3組患者眼底均可見黃斑區橘紅色病灶；OCT檢查可見視網膜下積液(SRF)、視網膜色素上皮(RPE)脫離(PED)及雙層征；ICGA檢查可見實性強熒光息肉樣病灶(圖 1，2)。
圖1
IVR組患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。1A.彩色眼底像，可見橘紅色病灶(白箭)，周圍視網膜下出血(紅箭)；1B.OCT像，息肉樣病灶(白箭)與尖峰樣PED(白箭頭)背面相連，BVN存在于較低的PED下，形成“雙層征”(紅箭)；1C. ICGA像，6 min時，可見簇狀、實性強熒光灶(白箭)，周圍出血性遮蔽熒光(紅箭)?? 圖 2 PDT聯合IVR組患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。2A.彩色眼底像，黃斑區橘紅色病灶，周圍視網膜下出血；2B. OCT像，視網膜下出血及SRF，PED及“雙層征”；2C.ICGA像，邊界清晰的實性強熒光點
PDT組患者行PDT治療，治療后每3個月以OCT及ICGA檢查結果評估是否需要額外治療，治療最小時間間隔為3個月。PDT治療參數及重復治療指征同文獻[4]。IVR組患者前3個月連續每一個月行IVR治療1次，IVR治療時玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射后第2天行視力、眼壓及裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續3 d。參照文獻[10]確立重復治療指征：(1)視力下降≥0.2；(2)新鮮黃斑出血；(3)發生持續的或再發SRF，視網膜內水腫，OCT檢查可見PED脫離區域擴大。注射最小時間間隔為1個月。PDT聯合IVR組患者首先行1次PDT治療，PDT治療方法同PDT組。治療后3 d，1、2個月各行IVR治療1次，此后再按需行IVR治療。IVR注射方法及重復治療指征同IVR組。PDT組治療次數為1.63次。IVR組、PDT聯合IVR組玻璃體腔平均注藥次數分別為(5.07±1.25)、(3.77±0.97)次；兩組玻璃體腔平均注藥次數比較，差異有統計學意義(t=4.141，P＜0.05)。
患者治療后隨訪時間12~38個月，平均隨訪時間19個月。隨訪期間采用治療前的相同檢查設備與方法進行檢查。對比分析3組患者治療后1、3、6、12個月BCVA變化以及治療后6個月息肉樣病灶完全消退率及CRT。參照文獻[9]確立息肉樣病灶消退的判別標準。
采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析。服從正態分布的數據以均數±標準差(
2 結果
IVR組患者治療后眼底檢查可見黃斑出血吸收；OCT檢查可見SRF及PED無改善；ICGA檢查可見簇狀、實性強熒光灶無消退(圖 3)。PDT聯合IVR組患者治療后眼底檢查可見黃斑出血吸收；OCT檢查可見SRF吸收，RPE指狀突起消退，仍可見雙層征；ICGA檢查可見實性強熒光灶消退(圖 4)。
治療后1、3、6、12個月，3組患者平均BCVA比較，差異均有統計學意義(F=5.480、5.249、3.222、4.711，P＜0.05)。治療后1、3、6、12個月，PDT組患者平均BCVA較治療前無明顯變化，差異無統計學意義(t=1.973、0.102、-0.100、-0.761，P＞0.05)。PDT聯合IVR組患者平均BCVA較治療前明顯提高，差異均有統計學意義(t=-6.632、-4.127、-3.904、-4.494，P＜0.05)。治療后1個月，IVR組患者平均BCVA較治療前無明顯變化，差異無統計學意義(t=-0.733, P＞0.05)；治療后3、6、12個月，IVR組患者平均BCVA較治療前明顯提高，差異均有統計學意義(t=-5.636、-3.039、-3.833，P＜0.05)(圖 5)。
圖5
3組患者治療前后BCVA的變化
治療后6個月，PDT組、IVR組、PDT聯合IVR組的息肉樣病灶完全消退率分別為76.7%、35.7%、68.2%；PDT組及PDT聯合IVR組的息肉樣病灶完全消退率均較IVR組更高，差異有統計學意義(χ2=0.003、0.025，P＜0.05)。
治療后6個月，PDT組、IVR組、PDT聯合IVR組患者的平均CRT分別為(261.97±77.79)、(264.57±74.68)、(233.27±63.44)μm。3組患者治療后6個月平均CRT比較，差異無統計學意義(F=1.293，P＞0.05)。3組患者治療后6個月平均CRT均較治療前有所下降，差異有統計學意義(t=5.120、3.635、5.253，P＜0.05)(圖 6)。
圖6
3組患者治療前后CRT的變化
3 討論
PCV是一種脈絡膜血管病變，由于脈絡膜血管末端呈息肉樣異常膨大或周圍伴異常BVN，引起視網膜下反復出血及息肉樣病灶滲漏，最終RPE萎縮和視網膜纖維化瘢痕增生而致視力下降。消除血管末端息肉樣病灶、促進出血吸收是提高PCV患者視力的主要方法。目前國內PCV的治療方法主要包括PDT、抗VEGF藥物治療或聯合治療等。其中PDT治療主要通過激光對集聚于畸形血管末端的光敏劑產生光化學效應，使PCV病灶消退[11]。一項免疫組織化學研究發現，PCV患者的脈絡膜新生血管膜中血管內皮細胞及RPE細胞高表達色素上皮衍生因子(PEDF)及VEGF，而PEDF及VEGF之間相互作用則可調節中心凹下纖維血管膜的形成，這為抗VEGF藥物治療PCV提供了理論基礎[12]。
本研究結果顯示，抗VEGF藥物治療或抗VEGF藥物聯合PDT治療均有助于PCV患者的視力預后，但單純的PDT治療對患者視力無改善效果。這與Koh等[13]研究發現的單純抗VEGF藥物或是聯合治療均可提高PCV患者視力的結果相似。但也有研究發現，PCV患者經單純PDT組治療后6個月，其平均BCVA有下降趨勢；且與單純IVR治療相比，PDT治療后患者視力下降的比例明顯提高[4]。我們分析原因可能是PDT所致的某些PCV患者脈絡膜局部缺血進一步促進VEGF分泌導致并發SRF而使視力減退。而抗VEGF藥物治療或抗VEGF藥物聯合PDT治療均能促進出血及SRF快速吸收而有效提高視力。我們還發現，單純PDT治療和聯合治療在6個月時息肉樣病灶完全消退率均優于單純抗VEGF藥物治療，與王靜等[14]的meta分析結果一致。說明對于息肉樣病灶的消退，單純PDT或聯合治療均較單純抗VEGF藥物更有效。
結合本研究及其他研究結果，我們分析PDT治療主要可通過封閉脈絡膜畸形血管起到消退息肉樣病灶的作用，而抗VEGF藥物治療則有助于促進視網膜下出血的吸收，從而提高視力恢復速度。另有研究發現，相比單純PDT治療，PDT聯合抗VEGF藥物治療引起視網膜下出血的概率更低[15, 16]。因此，對于視網膜下出血的PCV患者，我們提倡聯合治療。但由于本研究屬于回顧性研究且僅從BCVA、息肉樣病灶消退率及CRT 3個方面比較了不同治療方案的療效，有關3種治療方案對PCV患者的療效仍需大樣本、多中心、長期隨訪的臨床試驗研究來探討。今后還需進一步分析息肉樣病灶為主抑或是BVN為主的病變類型以及出血滲出多少和治療前CRT等反映病程嚴重程度的指標與3種不同治療方案之間的關系，以探討3種不同治療方案各自的針對性。
