引用本文： 朱麗, 陳曉, 宋艷萍, 晏穎, 洪玲, 黃志堅, 曾苗. 玻璃體腔注射雷珠單抗聯合25G玻璃體視網膜手術治療增生型糖尿病視網膜病變的臨床觀察. 中華眼底病雜志, 2016, 32(1): 22-25. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.006 復制
玻璃體視網膜手術(VRS)是治療增生型糖尿病視網膜病變(PDR)的主要治療方法。手術中因菲薄、缺血的視網膜附著大量新生血管膜，致使手術操作困難，易出現手術中以及手術后出血、醫源性損傷、視網膜再脫離等并發癥[1]。研究結果表明，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物能夠減少眼內和全身VEGF濃度，抑制新生血管形成并顯著改善新生血管滲漏，促使新生血管膜收縮，降低手術中以及手術后早期出血的發生率[2-4]；在VRS前輔助應用抗VEGF藥物對病變的視網膜進行預處理，手術中膜剝離能更徹底，從而降低手術難度，縮短手術時間以及減少剝膜導致的醫源性視網膜裂孔的發生率[5, 6]。因此，我們對一組25G微創VRS前是否接受玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療的PDR患者手術操作時間、手術中出血及醫源性視網膜裂孔和硅油填充情況以及手術后3個月內玻璃體再積血發生率、手術后6個月時的最佳矯正視力(BCVA)等進行了回顧性對比分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性非隨機臨床對照研究。2011年11月至2014年8月在我院檢查確診并接受VRS治療的PDR患者62例70只眼納入研究。所有患者內分泌科確診為2型糖尿病。其中，男性22例24只眼，女性40例46只眼。年齡26～71歲，平均年齡(51.23±9.46)歲；糖尿病病程3～22年，平均糖尿病病程(11.36±6.82)年。所有患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、B型超聲、眼壓等檢查。BCVA采用國際標準Snellen視力表進行，為方便統計將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。納入標準：(1)糖尿病視網膜病變分期為Ⅴ～Ⅵ期[7]；(2)玻璃體積血持續不吸收＞3周；(3)黃斑區有牽拉性視網膜脫離(TRD)或TRD累及黃斑；(4)嚴重纖維血管膜增生合并TRD。排除標準：(1)虹膜有新生血管；(2)既往曾行全視網膜激光光凝(PRP)或VRS，以及有除白內障以外的其他眼科手術史；(3)既往有高度近視等影響研究結果的眼底疾病；(4)有玻璃體腔藥物注射史；(5)血糖、血壓控制不佳者，嚴重心功能、肝腎功能不全者，凝血功能異常者，有心肌梗死或腦梗死等病史及其他手術禁忌癥者。
告知所有患者IVR治療的目的及風險，由其自愿決定是否在VRS前行IVR治療并簽署知情同意書。根據治療方法將患者分為VRS聯合IVR組(VRS+IVR組)和單純VRS組(VRS組)。分別為30例34只眼和32例36只眼。兩組患者間性別(χ2=0.068))、年齡(t=0.369)、糖尿病病程(t=-0.767)、logMAR BCVA(t=0.485)、眼壓(t=-0.739)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)；兩組患者中玻璃體積血(χ2=0.239)、纖維血管膜(χ2=0.015)、TRD(χ2=0.174)發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 2)。
表1
兩組患者基本臨床資料比較
表2
兩組患眼伴玻璃體積血、纖維血管膜、TRD眼數[眼數(只), %]
所有患者VRS前血壓、血糖等控制在正常范圍。IVR組患眼于VRS前3～5 d按常規方法玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。兩組患眼均由同一醫生完成手術，采用Constellation玻璃體切割儀(美國Alcon公司)按常規方法施行睫狀體平坦部三切口閉合式25G微創VRS。晶狀體混濁影響手術視野者同時行白內障超聲乳化手術，手術中保留晶狀體后囊膜。切除前后混濁玻璃體，清除玻璃體后皮質，剝離、切除或切斷視網膜前纖維血管膜，解除對視網膜的牽拉，使視網膜充分展開復位。電凝視網膜活動性出血處，充分止血。有視網膜裂孔和視網膜脫離者應用重水或氣液交換復位視網膜；視網膜嚴重增生皺褶僵硬者行局部視網膜切開，手術中發生醫源性視網膜裂孔者，在裂孔緣行2～3排激光光凝封閉裂孔；根據視網膜情況玻璃體腔填充灌注液、氣體或者硅油；手術中所有患眼均行眼內PRP，能量180～300 mW，光凝點數1500～1800點。視網膜復位良好者于手術后3～6個月行硅油取出，伴有晶狀體混濁者同時行超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術。手術中觀察記錄VRS開始至結束的時間；手術中發生醫源性視網膜裂孔眼數、電凝止血次數、玻璃體腔使用的填充物等。
手術后隨訪6～18個月，平均隨訪時間(11.76±3.81)個月。隨訪期間采用手術前相同設備和方法行相應檢查，對比分析兩組患者手術時間，手術中醫源性視網膜裂孔發生率、電凝止血次數、玻璃體腔硅油填充率、手術后3個月玻璃體再積血發生率、手術后6個月BCVA情況。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析。計數資料比較行χ2檢驗，計量資料行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
VRS+IVR組手術時間較VRS組明顯縮短，差異有統計學意義(t=6.136，P＜0.05)。VRS+IVR組眼內電凝止血次數(t=6.128)、醫源性視網膜裂孔發生率(χ2=4.154)、玻璃體腔硅油填充率(χ2=5.171)均低于VRS組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。兩組玻璃體腔C3F8填充率(χ2=0.172)、灌注液填充率(χ2=2.782)比較，差異均無統計學意義(P=0.095)(表 3，4)。
表3
兩組患眼手術時間、電凝次數比較
表4
兩組患眼醫源性裂孔、眼內填充物比較[眼數(只), %]
VRS+IVR組34只眼中，手術后3個月內出現玻璃體再積血4只眼，占11.8%；玻璃體再積血未吸收再行VRS 1只眼，占2.1%。IVR組手術后3個月內玻璃體再積血11只眼，占30.6%；玻璃體再積血未吸收再行VRS 2只眼，占5.6%。兩組患眼手術后3個月內玻璃體再積血發生率比較，差異有統計學意義(χ2=3.932，P=0.047)。
手術后6個月，VRS+IVR組、VRS組患眼平均logMAR BCVA分別為0.99±0.47、1.17±0.68，二者比較，差異無統計學意義(t=0.111，P=0.190)。但均較手術前平均logMAR BCVA明顯提高且差異均有統計學意義(t=4.414、8.234，P=0.000)。
VRS+IVR組患者均未發生與注射及藥物相關的局部及全身不良反應。隨訪期間患者血糖及血壓均控制良好。
3 討論
PDR的VRS關鍵是徹底剝除纖維血管增生膜，解除視網膜牽拉，但剝膜過程中由于新生血管出血影響手術視野，止血的過程延長了手術時間，同時也增加手術中器械進出玻璃體腔頻數，手術操作難度大，易造成手術后出血、醫源性損傷、視網膜再脫離等并發癥[1]。IVR能使手術中出血減少，降低纖維增生膜與視網膜的粘連度，膜剝離更徹底，縮短手術時間，減少手術后出血等并發癥，手術預后良好[6]。Ishikawa等[8]研究結果表明，在玻璃體腔注射抗VEGF藥物后7 d行VRS，患者纖維化加重，纖維血管膜與視網膜粘連更緊密，導致手術并發癥發生，手術前2～4 d玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)能夠促進新生血管消退，同時避免了時間過長增加TRD的風險。因此，本研究選擇手術前3～5 d行IVR。
本研究手術中觀察到剝除纖維血管增生膜時，VRS+IVR組出血較VRS組少，多可以自行止血，減少了電凝的使用。VRS+IVR組手術中電凝止血次數明顯少于VRS組，進一步證實手術前行IVR能促進纖維血管增生膜中新生血管萎縮消退，減少新生血管的滲漏，減少手術中出血。因手術中出血少，易化了手術操作，減少了手術中視網膜損傷，降低了醫源性視網膜裂孔的發生率及硅油的使用率，縮短了手術時間。本研究中VRS+IVR組手術中3只眼醫源性視網膜裂孔，明顯少于VRS組的10只眼。VRS+IVR組5只眼填充硅油，明顯低于VRS組的14只眼。VRS+IVR組平均手術時間也較VRS組短。本研究結果與Guthrie等[9]研究結果均顯示手術前IVR的使用，可減少手術中出血，手術操作視野更好，能更徹底的清除玻璃體積血及切斷和分離增生膜，減少視網膜損傷并降低硅油使用。但Guthrie等[9]的研究中，手術中出現醫源性視網膜裂孔、填充硅油的眼數均明顯高于本研究，其原因可能是與不同VRS系統有關。Guthrie等[9]采用的是20GVRS系統，手術中對增生膜的處理使用剪子和鑷子進行分割和切除。本研究采用的是25G微創VRS系統，玻璃體切割頭貼近視網膜切除或者插入膜下縫隙分離切割增生膜，手術中未使用剪刀、鑷子，對視網膜牽拉和損傷較小。
本研究IVR+VRS組、VRS組患眼手術后3個月內玻璃體再積血發生率分別為11.8%、30.6%，兩組患眼手術后3個月內玻璃體再積血發生率比較，差異有統計學意義，與既往文獻報道結果一致[2, 3]。劉鶴南等[10]關于手術前IVB預防PDR VRS后玻璃體再積血的meta分析研究結果表明，手術前IVB能夠有效預防PDR VRS后玻璃體積血，并且相對較為安全。其原因可能是IVR能夠使新生血管回退并減輕纖維血管增生，手術中充分切割和剝離纖維增生，減少手術中視網膜醫源性損傷和手術后纖維血管增生殘留，而VRS后剩余雷珠單抗可能有利于抑制鞏膜切口和玻璃體基底部的纖維血管增生，從而降低手術后玻璃體積血的發生率。在本研究中，兩組患眼手術后均未出現進一步纖維血管增生及新生血管性青光眼，可能與手術中剝膜徹底及手術中完善PRP有關。
本研究IVR+VRS組、VRS組患眼手術后平均logMAR BCVA均較手術前明顯提高，差異有統計學意義；但兩組患眼間手術后平均logMAR BCVA差異無統計學意義。與Ahn等[3]、Lo等[11]研究結果一致。Zhang等[12]關于PDR手術前IVB隨機對照試驗的meta分析結果顯示，兩組患眼BCVA差異無統計學意義；而Ahn等[3]研究結果顯示手術后1、3個月時兩組患眼BCVA差異有統計學意義，6個月時差異無統計學意義，分析其原因認為手術后視力可能與黃斑水腫及糖尿病視神經病變等多種因素有關。雖然雷珠單抗可以降低患者黃斑中心凹視網膜厚度(CRT)和提高BCVA[2]，但手術清除了玻璃體腔中的雷珠單抗, 即便殘存的部分雷珠單抗在手術后3～6個月的作用也是微乎其微的。王德功等[13]的研究結果顯示，IVR組患眼手術后平均logMAR BCVA較對照組提高，兩組患眼手術后平均logMAR BCVA差異有統計學意義。其結果與本研究結果不一致。王德功等[13]研究中，所有患者均行眼內硅油填充，手術后平均隨訪時間(4.5±1.8)個月，結果的差異可能與患者本身的病情、研究納入的樣本量、試驗偏倚以及隨訪時間等因素有關。
本研究結果顯示，IVR聯合VRS治療PDR可以減少手術中出血及視網膜損傷以及硅油的使用，降低手術后玻璃體再積血的發生率，縮短手術時間。但對于BCVA的改善并不優于單純VRS。由于本研究為回顧性非隨機臨床對照研究，雖然手術前兩組的基線比較無差異，但由于樣本數量、隨訪時間和評價標準等方面還存在不足，其結果仍有待多中心、大樣本的進一步研究證實。
玻璃體視網膜手術(VRS)是治療增生型糖尿病視網膜病變(PDR)的主要治療方法。手術中因菲薄、缺血的視網膜附著大量新生血管膜，致使手術操作困難，易出現手術中以及手術后出血、醫源性損傷、視網膜再脫離等并發癥[1]。研究結果表明，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物能夠減少眼內和全身VEGF濃度，抑制新生血管形成并顯著改善新生血管滲漏，促使新生血管膜收縮，降低手術中以及手術后早期出血的發生率[2-4]；在VRS前輔助應用抗VEGF藥物對病變的視網膜進行預處理，手術中膜剝離能更徹底，從而降低手術難度，縮短手術時間以及減少剝膜導致的醫源性視網膜裂孔的發生率[5, 6]。因此，我們對一組25G微創VRS前是否接受玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療的PDR患者手術操作時間、手術中出血及醫源性視網膜裂孔和硅油填充情況以及手術后3個月內玻璃體再積血發生率、手術后6個月時的最佳矯正視力(BCVA)等進行了回顧性對比分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性非隨機臨床對照研究。2011年11月至2014年8月在我院檢查確診并接受VRS治療的PDR患者62例70只眼納入研究。所有患者內分泌科確診為2型糖尿病。其中，男性22例24只眼，女性40例46只眼。年齡26～71歲，平均年齡(51.23±9.46)歲；糖尿病病程3～22年，平均糖尿病病程(11.36±6.82)年。所有患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、B型超聲、眼壓等檢查。BCVA采用國際標準Snellen視力表進行，為方便統計將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。納入標準：(1)糖尿病視網膜病變分期為Ⅴ～Ⅵ期[7]；(2)玻璃體積血持續不吸收＞3周；(3)黃斑區有牽拉性視網膜脫離(TRD)或TRD累及黃斑；(4)嚴重纖維血管膜增生合并TRD。排除標準：(1)虹膜有新生血管；(2)既往曾行全視網膜激光光凝(PRP)或VRS，以及有除白內障以外的其他眼科手術史；(3)既往有高度近視等影響研究結果的眼底疾病；(4)有玻璃體腔藥物注射史；(5)血糖、血壓控制不佳者，嚴重心功能、肝腎功能不全者，凝血功能異常者，有心肌梗死或腦梗死等病史及其他手術禁忌癥者。
告知所有患者IVR治療的目的及風險，由其自愿決定是否在VRS前行IVR治療并簽署知情同意書。根據治療方法將患者分為VRS聯合IVR組(VRS+IVR組)和單純VRS組(VRS組)。分別為30例34只眼和32例36只眼。兩組患者間性別(χ2=0.068))、年齡(t=0.369)、糖尿病病程(t=-0.767)、logMAR BCVA(t=0.485)、眼壓(t=-0.739)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)；兩組患者中玻璃體積血(χ2=0.239)、纖維血管膜(χ2=0.015)、TRD(χ2=0.174)發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 2)。
表1
兩組患者基本臨床資料比較
表2
兩組患眼伴玻璃體積血、纖維血管膜、TRD眼數[眼數(只), %]
所有患者VRS前血壓、血糖等控制在正常范圍。IVR組患眼于VRS前3～5 d按常規方法玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。兩組患眼均由同一醫生完成手術，采用Constellation玻璃體切割儀(美國Alcon公司)按常規方法施行睫狀體平坦部三切口閉合式25G微創VRS。晶狀體混濁影響手術視野者同時行白內障超聲乳化手術，手術中保留晶狀體后囊膜。切除前后混濁玻璃體，清除玻璃體后皮質，剝離、切除或切斷視網膜前纖維血管膜，解除對視網膜的牽拉，使視網膜充分展開復位。電凝視網膜活動性出血處，充分止血。有視網膜裂孔和視網膜脫離者應用重水或氣液交換復位視網膜；視網膜嚴重增生皺褶僵硬者行局部視網膜切開，手術中發生醫源性視網膜裂孔者，在裂孔緣行2～3排激光光凝封閉裂孔；根據視網膜情況玻璃體腔填充灌注液、氣體或者硅油；手術中所有患眼均行眼內PRP，能量180～300 mW，光凝點數1500～1800點。視網膜復位良好者于手術后3～6個月行硅油取出，伴有晶狀體混濁者同時行超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術。手術中觀察記錄VRS開始至結束的時間；手術中發生醫源性視網膜裂孔眼數、電凝止血次數、玻璃體腔使用的填充物等。
手術后隨訪6～18個月，平均隨訪時間(11.76±3.81)個月。隨訪期間采用手術前相同設備和方法行相應檢查，對比分析兩組患者手術時間，手術中醫源性視網膜裂孔發生率、電凝止血次數、玻璃體腔硅油填充率、手術后3個月玻璃體再積血發生率、手術后6個月BCVA情況。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析。計數資料比較行χ2檢驗，計量資料行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
VRS+IVR組手術時間較VRS組明顯縮短，差異有統計學意義(t=6.136，P＜0.05)。VRS+IVR組眼內電凝止血次數(t=6.128)、醫源性視網膜裂孔發生率(χ2=4.154)、玻璃體腔硅油填充率(χ2=5.171)均低于VRS組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。兩組玻璃體腔C3F8填充率(χ2=0.172)、灌注液填充率(χ2=2.782)比較，差異均無統計學意義(P=0.095)(表 3，4)。
表3
兩組患眼手術時間、電凝次數比較
表4
兩組患眼醫源性裂孔、眼內填充物比較[眼數(只), %]
VRS+IVR組34只眼中，手術后3個月內出現玻璃體再積血4只眼，占11.8%；玻璃體再積血未吸收再行VRS 1只眼，占2.1%。IVR組手術后3個月內玻璃體再積血11只眼，占30.6%；玻璃體再積血未吸收再行VRS 2只眼，占5.6%。兩組患眼手術后3個月內玻璃體再積血發生率比較，差異有統計學意義(χ2=3.932，P=0.047)。
手術后6個月，VRS+IVR組、VRS組患眼平均logMAR BCVA分別為0.99±0.47、1.17±0.68，二者比較，差異無統計學意義(t=0.111，P=0.190)。但均較手術前平均logMAR BCVA明顯提高且差異均有統計學意義(t=4.414、8.234，P=0.000)。
VRS+IVR組患者均未發生與注射及藥物相關的局部及全身不良反應。隨訪期間患者血糖及血壓均控制良好。
3 討論
PDR的VRS關鍵是徹底剝除纖維血管增生膜，解除視網膜牽拉，但剝膜過程中由于新生血管出血影響手術視野，止血的過程延長了手術時間，同時也增加手術中器械進出玻璃體腔頻數，手術操作難度大，易造成手術后出血、醫源性損傷、視網膜再脫離等并發癥[1]。IVR能使手術中出血減少，降低纖維增生膜與視網膜的粘連度，膜剝離更徹底，縮短手術時間，減少手術后出血等并發癥，手術預后良好[6]。Ishikawa等[8]研究結果表明，在玻璃體腔注射抗VEGF藥物后7 d行VRS，患者纖維化加重，纖維血管膜與視網膜粘連更緊密，導致手術并發癥發生，手術前2～4 d玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)能夠促進新生血管消退，同時避免了時間過長增加TRD的風險。因此，本研究選擇手術前3～5 d行IVR。
本研究手術中觀察到剝除纖維血管增生膜時，VRS+IVR組出血較VRS組少，多可以自行止血，減少了電凝的使用。VRS+IVR組手術中電凝止血次數明顯少于VRS組，進一步證實手術前行IVR能促進纖維血管增生膜中新生血管萎縮消退，減少新生血管的滲漏，減少手術中出血。因手術中出血少，易化了手術操作，減少了手術中視網膜損傷，降低了醫源性視網膜裂孔的發生率及硅油的使用率，縮短了手術時間。本研究中VRS+IVR組手術中3只眼醫源性視網膜裂孔，明顯少于VRS組的10只眼。VRS+IVR組5只眼填充硅油，明顯低于VRS組的14只眼。VRS+IVR組平均手術時間也較VRS組短。本研究結果與Guthrie等[9]研究結果均顯示手術前IVR的使用，可減少手術中出血，手術操作視野更好，能更徹底的清除玻璃體積血及切斷和分離增生膜，減少視網膜損傷并降低硅油使用。但Guthrie等[9]的研究中，手術中出現醫源性視網膜裂孔、填充硅油的眼數均明顯高于本研究，其原因可能是與不同VRS系統有關。Guthrie等[9]采用的是20GVRS系統，手術中對增生膜的處理使用剪子和鑷子進行分割和切除。本研究采用的是25G微創VRS系統，玻璃體切割頭貼近視網膜切除或者插入膜下縫隙分離切割增生膜，手術中未使用剪刀、鑷子，對視網膜牽拉和損傷較小。
本研究IVR+VRS組、VRS組患眼手術后3個月內玻璃體再積血發生率分別為11.8%、30.6%，兩組患眼手術后3個月內玻璃體再積血發生率比較，差異有統計學意義，與既往文獻報道結果一致[2, 3]。劉鶴南等[10]關于手術前IVB預防PDR VRS后玻璃體再積血的meta分析研究結果表明，手術前IVB能夠有效預防PDR VRS后玻璃體積血，并且相對較為安全。其原因可能是IVR能夠使新生血管回退并減輕纖維血管增生，手術中充分切割和剝離纖維增生，減少手術中視網膜醫源性損傷和手術后纖維血管增生殘留，而VRS后剩余雷珠單抗可能有利于抑制鞏膜切口和玻璃體基底部的纖維血管增生，從而降低手術后玻璃體積血的發生率。在本研究中，兩組患眼手術后均未出現進一步纖維血管增生及新生血管性青光眼，可能與手術中剝膜徹底及手術中完善PRP有關。
本研究IVR+VRS組、VRS組患眼手術后平均logMAR BCVA均較手術前明顯提高，差異有統計學意義；但兩組患眼間手術后平均logMAR BCVA差異無統計學意義。與Ahn等[3]、Lo等[11]研究結果一致。Zhang等[12]關于PDR手術前IVB隨機對照試驗的meta分析結果顯示，兩組患眼BCVA差異無統計學意義；而Ahn等[3]研究結果顯示手術后1、3個月時兩組患眼BCVA差異有統計學意義，6個月時差異無統計學意義，分析其原因認為手術后視力可能與黃斑水腫及糖尿病視神經病變等多種因素有關。雖然雷珠單抗可以降低患者黃斑中心凹視網膜厚度(CRT)和提高BCVA[2]，但手術清除了玻璃體腔中的雷珠單抗, 即便殘存的部分雷珠單抗在手術后3～6個月的作用也是微乎其微的。王德功等[13]的研究結果顯示，IVR組患眼手術后平均logMAR BCVA較對照組提高，兩組患眼手術后平均logMAR BCVA差異有統計學意義。其結果與本研究結果不一致。王德功等[13]研究中，所有患者均行眼內硅油填充，手術后平均隨訪時間(4.5±1.8)個月，結果的差異可能與患者本身的病情、研究納入的樣本量、試驗偏倚以及隨訪時間等因素有關。
本研究結果顯示，IVR聯合VRS治療PDR可以減少手術中出血及視網膜損傷以及硅油的使用，降低手術后玻璃體再積血的發生率，縮短手術時間。但對于BCVA的改善并不優于單純VRS。由于本研究為回顧性非隨機臨床對照研究，雖然手術前兩組的基線比較無差異，但由于樣本數量、隨訪時間和評價標準等方面還存在不足，其結果仍有待多中心、大樣本的進一步研究證實。
