引用本文： 曾苗, 宋艷萍, 丁琴. 玻璃體腔注射康柏西普治療病理性近視脈絡膜新生血管療效觀察. 中華眼底病雜志, 2016, 32(1): 17-21. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.005 復制
研究表明，大約5%～10%的病理性近視(PM)患者最終會形成黃斑部脈絡膜新生血管(CNV)[1]，而PM繼發黃斑部部CNV是中青年高度近視患者低視力或視力喪失的重要因素[2]。治療PM繼發黃斑部CNV的傳統方法光動力療法(PDT)能有效封閉黃斑部CNV，減緩因CNV導致的視力下降，使PM患者病灶在短期內得到有效控制，但其遠期療效并不理想[3]。近年來，越來越多的研究證實，與老年性黃斑變性(AMD)CNV一樣，血管內皮生長因子(VEGF)在PM繼發黃斑部CNV發生、發展過程中也具有重要作用[4]。因此，抗VEGF藥物玻璃體腔注射除了廣泛應用于AMD治療外，也成為治療PM繼發黃斑部CNV的重要手段之一[5]。康柏西普(conbercept)是一種人VEGF受體1、2細胞外結構域與人IgG1Fc片段的融合蛋白[6]，用于治療CNV性AMD已取得較好療效[7]。但用于治療PM繼發黃斑部CNV的療效觀察尚報道不多。我們對一組PM繼發黃斑部CNV患者采用玻璃體腔注射康柏西普的方法進行了治療。現將隨訪觀察結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經本院倫理委員會批準并獲患者知情同意的回顧性系列病例研究。2013年9月至2014年4月在廣州軍區武漢總醫院眼科確診的PM繼發黃斑部CNV的37例患者37只眼納入研究。其中，男性17例17只眼，女性20例20只眼。年齡21～68歲，平均年齡(42.9±11.4)歲。病程1～28 d，平均病程(13.2±7.4) d。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、驗光、眼部A型超聲、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、直接檢眼鏡、彩色眼底照相、光相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)聯合吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。BCVA由同一位驗光師采用早期糖尿病視網膜病變(DR)治療研究(EDTRS)視力表進行檢查。彩色眼底照相采用日本Topcon公司TRC-50DX儀；FFA聯合ICGA檢查采用德國海德堡公司Spectralis HRA造影儀；OCT檢查采用Topcon公司3D OCT-1000儀。檢查均由同一位經驗豐富醫師按常規方法完成。其中，滲漏范圍由檢查者根據眼底血管造影檢查結果界定，Heidelberger軟件計算滲漏面積[1]。OCT檢查以黃斑為中心，掃描深度2 mm，掃描范圍6 mm×6 mm，圖像像素512×128。測量的黃斑中心視網膜厚度(CMT)為視網膜色素上皮(RPE)層內表面到黃斑中心凹視網膜神經上皮層內表面垂直距離；同一只患眼每次隨訪重復檢查3次，取平均值作為該次檢查的CMT值。
入選標準：(1)屈光度＞-6.00 D，行人工晶狀體植入或屈光手術者手術前屈光度＞-6.00 D；眼軸長度≥26.5 mm。(2)有繼發PM的中心凹下或旁中心凹活動性CNV病變。(3)年齡大于18歲，病程不超過1個月。(4)EDTRS視力表BCVA不低于24個字母。(5)FFA、ICGA以及OCT檢查有CNV熒光素滲漏及局灶性強反射(圖 1~3)。排除標準：(1)既往有AMD、DR、視網膜脫離、黃斑前膜、黃斑裂孔、青光眼等其他眼病史。(2)任意一只眼曾接受過抗VEGF或糖皮質激素治療。(3)患眼曾接受PDT或黃斑部激光光凝治療。(4)有心腦血管病史或未控制的高血壓者。(5)哺乳期或孕婦，1年內有生育需求者[2, 5]。患眼治療前平均BCVA(49.86±8.87)個字母，平均CMT(306.38±31.01)μm，平均眼軸長度(28.93±2.7) mm，平均屈光度(11.75±5.25) D。
圖1
右眼FFA晚期像。黃斑部可見邊界清楚的強熒光滲漏灶，邊緣有片狀出血遮蔽熒光??圖 2右眼ICGA晚期像。黃斑部局灶性強熒光，其周圍可見不規則放射狀弱熒光??圖 3右眼OCT像。CMT增厚，RPE層內表面局灶性強反射，神經上皮層間及層下弱反射暗腔
采用注射1次后再按需注射(1+RPN)的方案對患眼進行治療。首次玻璃體腔注射康柏西普治療均在患者來院確診為PM繼發黃斑部CNV后14 d內完成。治療前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。手術室內按照內眼手術要求常規消毒鋪巾，沖洗結膜囊，鹽酸奧布卡因滴眼液行表面麻醉后，30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部垂直于眼球進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。棉棒輕壓針口，防止反流；治療后30 min觀察眼壓，涂抗生素眼膏后覆蓋。治療后次日予以0.5%左氧氟沙星眼液滴眼，4/d，連續3 d。
玻璃體腔注射康柏西普治療后每一個月隨訪1次，共隨訪12～20個月，平均隨訪時間16.8個月。隨訪時采用治療前相同的設備和方法行BCVA、OCT、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、直接檢眼鏡檢查；3、6、9、12個月行FFA聯合ICGA檢查。OCT檢查顯示CMT增加≥50μm；出現新的或持續性視網膜囊樣改變、視網膜下積液或RPE脫離；與前一次視力檢查結果比較，BCVA下降≥5個字母；有新的CNV形成或新的黃斑出血；FFA檢查顯示有新的或持續性熒光素滲漏等4種情況之一者均行重復治療。本組患眼平均治療次數為4.8次。其中，1次治療6只眼，占16.2%；2次治療14只眼，占37.8%；3次及以上治療22只眼，占59.5%。超過3次治療的22只眼中，每一個月治療1次共計12次者1只眼，其余21只眼平均治療7次。
以治療后12個月為療效判定時間點，對比觀察患眼治療前后BCVA、CMT變化情況。以ETDRS視力表字母數提高≥5個字母為視力提高；提高或降低＜5個字母為視力穩定；降低≥5個字母為視力下降。根據末次隨訪時OCT、FFA聯合ICGA檢查結果評定治療效果。視網膜間及視網膜下積液完全吸收且FFA晚期CNV滲漏消失為病變穩定；反之則視為病變活動。
采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計學分析處理。治療前及治療后各時間點BCVA、CMT及滲漏區面積行單因素重復測量資料的方差分析，兩兩比較采用最小顯著差法t檢驗或Dunnett T3檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。治療后BCVA提高及CMT下降值與患者年齡、性別、注射次數、治療前BCVA或CMT值的相關性采用Spearman秩相關分析，P＜0.05為兩變量相關性有統計學意義。
2 結果
與治療前比較，治療后1、3、6、12個月患眼BCVA均有明顯提高，差異有統計學意義(F=17.629，P＜0.01)(圖 4)。治療后3個月BCVA較治療后1個月BCVA提高，但差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后6、12個月BCVA較治療后1個月BCVA提高，差異有統計學意義(P＜0.05)；治療后3、6、12個月間BCVA比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后12個月，視力提高32只眼，占86.5%。其中，視力提高超過15個字母為17只眼，占接受治療患眼的45.9%。視力穩定4只眼，占10.8%。視力下降1只眼，占2.7%。
圖4
治療前后患眼平均BCVA變化??圖 5治療前后患眼平均CMT變化??圖 6 圖 3同眼治療后12個月OCT像。CMT降低，強反射灶變小，神經上皮層間及層下弱反射暗腔消失??圖 7治療前后平均滲漏面積變化
與治療前比較，治療后1、3、6、12個月患眼CMT值均有明顯下降，差異有統計學意義(F=43.726, P＜0.01)(圖 5)。治療后12個月，視網膜下積液完全吸收(圖 6)34只眼，占91.9%；仍存在不同程度視網膜層間或層下積液但較治療前均明顯減少3只眼，占8.1%。治療后3、6、12個月患眼滲漏區面積較治療前均有明顯下降，差異有統計學意義(F=52.858, P＜0.01)(圖 7)，其中熒光素滲漏消失(圖 8, 9)33只眼，占89.2%；熒光素滲漏持續存在但范圍較治療前縮小4只眼，占10.8%。OCT檢查顯示視網膜下積液吸收，FFA檢查仍可見輕微熒光素滲漏1只眼。病變穩定33只眼，占89.2%；病變活動4只眼，占10.8%。37只眼中，黃斑部熒光素滲漏消失，但脈絡膜毛細血管萎縮范圍較治療前明顯擴大1只眼，其BCVA也較治療前下降。
相關性分析結果顯示，患眼治療后BCVA提高字母數與性別、年齡、病程無明顯相關(P＞0.05)；與治療前BCVA及注射次數呈負相關(P＜0.05)。治療后CMT下降值與性別、年齡、病程、注射次數均無明顯相關(P＞0.05)；與治療前CMT值呈正相關(P＜0.05)(表 1)(圖 10~12)。37只眼中，治療后出現結膜下出血5只眼，輕度前房閃輝2只眼。均很快消失，未出現眼部不良事件。隨訪期間，所有患眼均未出現視網膜脫離、眼內炎、白內障及持續性眼壓升高等與藥物、注射相關的眼部和全身不良事件。
表1
BCVA提高值及CMT下降值與性別、年齡、病程、注射次數、治療前BCVA及治療前CMT的相關性
圖10
治療后12個月BCVA提高值與治療前BCVA相關性分析散點圖??圖 11治療后12個月BCVA提高值與注射次數相關性分析散點圖??圖 12治療后12個月CMT下降值與治療前CMT相關性分析散點圖
3 討論
目前國內針對PM繼發黃斑部CNV主要采用PDT治療。黃創新等[8]半年隨訪觀察PDT治療PM繼發黃斑部CNV療效，結果顯示治療后83.6%的患眼視力穩定或提高。但長期隨訪觀察發現，PDT能加重CNV周圍脈絡膜萎縮，使VEGF表達增加，導致CNV復發及遠期視力下降[9, 10]。既往研究證實，VEGF在PM繼發黃斑部CNV的發病機制中起著重要作用[11]；抗VEGF能有效治療PM繼發黃斑部CNV，顯著改善患者視力預后，且未出現明顯并發癥[2, 5]。易佐慧子等[12]采用抗VEGF藥物ranibizumab治療PM繼發黃斑部CNV，治療后94.1%的患眼視力提高。但其隨訪時間較短，且未將基線特征等可能影響預后的因素進行相關性分析。
康柏西普是我國自主研發的一種抗VEGF融合蛋白，2013年經國家食品藥品監督管理總局批準用于治療AMD性CNV。其分子量大，對VEGF-A的親和力要高于目前廣泛使用的抗VEGF藥物ranibizumab。康柏西普治療AMD繼發黃斑部CNV的2期臨床試驗結果證實，康柏西普能有效治療AMD性CNV，其療效安全可靠[7]。但目前國內外有關康柏西普治療PM繼發黃斑部CNV鮮見報道。本研究納入患者均為初次發作，入組前未進行相關治療，且排除其他眼部疾病，能更準確判斷康柏西普對于PM繼發黃斑部CNV的治療效果。治療后隨訪12個月，結果顯示，約86.5%的患眼視力提高超過5個字母數。Lai等[13]采用ranibizumab治療PM繼發黃斑部CNV 12個月，約92.7%的患眼視力提高超過5個字母數；Gharibiya等[14]采用bevacuzumb治療，90%的患眼視力提高超過5個字母數。上述結果均與本研究結果相似。
黃斑部視網膜厚度及CNV滲漏情況是評價PM繼發黃斑部CNV療效的兩個重要指標。末次隨訪時本組所有患眼CMT均較治療前明顯下降，其中91.9%的患眼視網膜內及視網膜下積液完全吸收，FFA聯合ICGA檢查結果顯示，所有患眼CNV的滲漏范圍較治療前明顯縮小，89.2%的患眼CNV滲漏完全消失。因此，我們認為康柏西普在恢復視網膜結構及封閉CNV中效果顯著。Lai等[13]使用ranibizumab治療PM繼發CNV患者，結果顯示95.0%的患眼CNV滲漏完全消失，略高于本研究結果。但兩種藥物治療PM繼發CNV患眼的療效是否具有統計學差異，尚需進一步研究證實。在整個隨訪過程中，本組有1只眼雖然CNV滲漏消失，但脈絡膜毛細血管萎縮的范圍較治療前略有擴大，且BCVA較治療前明顯下降。我們推測視力下降可能與脈絡膜毛細血管萎縮相關。但這種脈絡膜的萎縮是因康柏西普引起，抑或是疾病本身發展所致尚有待進一步研究證實。Lalloum等[5]亦報道經ranibizumab治療后的PM繼發黃斑部CNV中出現1例脈絡膜毛細血管萎縮患者，但其BCVA并無明顯下降。
考慮到PM繼發黃斑部CNV的病灶較AMD性CNV小，水腫及滲出程度較AMD輕[15]，本組患者在治療方案上我們選擇根據每一個月隨訪所見的BCVA、CMT、視網膜下積液、CNV滲漏等變化情況確定是否需重復治療，而非康柏西普治療AMD性CNV的每一個注射1次，連續注射3次后根據隨訪結果確定是否需要重復治療(3+PRN)的治療方案[7]。本組患眼在1年的隨訪期內，平均注射次數為4.8次，高于Lai等[13]采用ranibizumb治療PM繼發黃斑部CNV的3.8次。其原因可能與藥物本身差異、樣本數及種族差異有關。本研究通過相關性分析發現，患眼預后視力與注射次數呈負相關。提示1+PRN似乎要比3+PRN的治療方案更適合于PM繼發黃斑部CNV的治療。此種推斷是否成立，還需進行相關研究加以證實。
本組患眼玻璃體腔康柏西普注射劑量為0.5 mg，與治療AMD性CNV的推薦劑量相同。但PM患眼玻璃體腔容量較正常眼偏大，藥物注入玻璃體腔后濃度會相對降低，這是否會影響療效，目前尚無相關研究。而本研究未對不同給藥劑量的治療效果進行分析，此為本研究的不足。
本研究結果顯示，玻璃體腔注射康柏西普是治療PM性CNV的一種安全有效方法。但由于本研究為無對照研究，且樣本數較少，隨訪時間偏短，其遠期治療效果與傳統PDT或其他抗VEGF藥物治療相比是否更優，目前尚缺乏足夠證據。在今后的研究中擴大樣本量、延長隨訪時間，以及多中心研究來進一步證實本研究結論。
研究表明，大約5%～10%的病理性近視(PM)患者最終會形成黃斑部脈絡膜新生血管(CNV)[1]，而PM繼發黃斑部部CNV是中青年高度近視患者低視力或視力喪失的重要因素[2]。治療PM繼發黃斑部CNV的傳統方法光動力療法(PDT)能有效封閉黃斑部CNV，減緩因CNV導致的視力下降，使PM患者病灶在短期內得到有效控制，但其遠期療效并不理想[3]。近年來，越來越多的研究證實，與老年性黃斑變性(AMD)CNV一樣，血管內皮生長因子(VEGF)在PM繼發黃斑部CNV發生、發展過程中也具有重要作用[4]。因此，抗VEGF藥物玻璃體腔注射除了廣泛應用于AMD治療外，也成為治療PM繼發黃斑部CNV的重要手段之一[5]。康柏西普(conbercept)是一種人VEGF受體1、2細胞外結構域與人IgG1Fc片段的融合蛋白[6]，用于治療CNV性AMD已取得較好療效[7]。但用于治療PM繼發黃斑部CNV的療效觀察尚報道不多。我們對一組PM繼發黃斑部CNV患者采用玻璃體腔注射康柏西普的方法進行了治療。現將隨訪觀察結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經本院倫理委員會批準并獲患者知情同意的回顧性系列病例研究。2013年9月至2014年4月在廣州軍區武漢總醫院眼科確診的PM繼發黃斑部CNV的37例患者37只眼納入研究。其中，男性17例17只眼，女性20例20只眼。年齡21～68歲，平均年齡(42.9±11.4)歲。病程1～28 d，平均病程(13.2±7.4) d。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、驗光、眼部A型超聲、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、直接檢眼鏡、彩色眼底照相、光相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)聯合吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。BCVA由同一位驗光師采用早期糖尿病視網膜病變(DR)治療研究(EDTRS)視力表進行檢查。彩色眼底照相采用日本Topcon公司TRC-50DX儀；FFA聯合ICGA檢查采用德國海德堡公司Spectralis HRA造影儀；OCT檢查采用Topcon公司3D OCT-1000儀。檢查均由同一位經驗豐富醫師按常規方法完成。其中，滲漏范圍由檢查者根據眼底血管造影檢查結果界定，Heidelberger軟件計算滲漏面積[1]。OCT檢查以黃斑為中心，掃描深度2 mm，掃描范圍6 mm×6 mm，圖像像素512×128。測量的黃斑中心視網膜厚度(CMT)為視網膜色素上皮(RPE)層內表面到黃斑中心凹視網膜神經上皮層內表面垂直距離；同一只患眼每次隨訪重復檢查3次，取平均值作為該次檢查的CMT值。
入選標準：(1)屈光度＞-6.00 D，行人工晶狀體植入或屈光手術者手術前屈光度＞-6.00 D；眼軸長度≥26.5 mm。(2)有繼發PM的中心凹下或旁中心凹活動性CNV病變。(3)年齡大于18歲，病程不超過1個月。(4)EDTRS視力表BCVA不低于24個字母。(5)FFA、ICGA以及OCT檢查有CNV熒光素滲漏及局灶性強反射(圖 1~3)。排除標準：(1)既往有AMD、DR、視網膜脫離、黃斑前膜、黃斑裂孔、青光眼等其他眼病史。(2)任意一只眼曾接受過抗VEGF或糖皮質激素治療。(3)患眼曾接受PDT或黃斑部激光光凝治療。(4)有心腦血管病史或未控制的高血壓者。(5)哺乳期或孕婦，1年內有生育需求者[2, 5]。患眼治療前平均BCVA(49.86±8.87)個字母，平均CMT(306.38±31.01)μm，平均眼軸長度(28.93±2.7) mm，平均屈光度(11.75±5.25) D。
圖1
右眼FFA晚期像。黃斑部可見邊界清楚的強熒光滲漏灶，邊緣有片狀出血遮蔽熒光??圖 2右眼ICGA晚期像。黃斑部局灶性強熒光，其周圍可見不規則放射狀弱熒光??圖 3右眼OCT像。CMT增厚，RPE層內表面局灶性強反射，神經上皮層間及層下弱反射暗腔
采用注射1次后再按需注射(1+RPN)的方案對患眼進行治療。首次玻璃體腔注射康柏西普治療均在患者來院確診為PM繼發黃斑部CNV后14 d內完成。治療前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。手術室內按照內眼手術要求常規消毒鋪巾，沖洗結膜囊，鹽酸奧布卡因滴眼液行表面麻醉后，30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部垂直于眼球進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。棉棒輕壓針口，防止反流；治療后30 min觀察眼壓，涂抗生素眼膏后覆蓋。治療后次日予以0.5%左氧氟沙星眼液滴眼，4/d，連續3 d。
玻璃體腔注射康柏西普治療后每一個月隨訪1次，共隨訪12～20個月，平均隨訪時間16.8個月。隨訪時采用治療前相同的設備和方法行BCVA、OCT、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、直接檢眼鏡檢查；3、6、9、12個月行FFA聯合ICGA檢查。OCT檢查顯示CMT增加≥50μm；出現新的或持續性視網膜囊樣改變、視網膜下積液或RPE脫離；與前一次視力檢查結果比較，BCVA下降≥5個字母；有新的CNV形成或新的黃斑出血；FFA檢查顯示有新的或持續性熒光素滲漏等4種情況之一者均行重復治療。本組患眼平均治療次數為4.8次。其中，1次治療6只眼，占16.2%；2次治療14只眼，占37.8%；3次及以上治療22只眼，占59.5%。超過3次治療的22只眼中，每一個月治療1次共計12次者1只眼，其余21只眼平均治療7次。
以治療后12個月為療效判定時間點，對比觀察患眼治療前后BCVA、CMT變化情況。以ETDRS視力表字母數提高≥5個字母為視力提高；提高或降低＜5個字母為視力穩定；降低≥5個字母為視力下降。根據末次隨訪時OCT、FFA聯合ICGA檢查結果評定治療效果。視網膜間及視網膜下積液完全吸收且FFA晚期CNV滲漏消失為病變穩定；反之則視為病變活動。
采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計學分析處理。治療前及治療后各時間點BCVA、CMT及滲漏區面積行單因素重復測量資料的方差分析，兩兩比較采用最小顯著差法t檢驗或Dunnett T3檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。治療后BCVA提高及CMT下降值與患者年齡、性別、注射次數、治療前BCVA或CMT值的相關性采用Spearman秩相關分析，P＜0.05為兩變量相關性有統計學意義。
2 結果
與治療前比較，治療后1、3、6、12個月患眼BCVA均有明顯提高，差異有統計學意義(F=17.629，P＜0.01)(圖 4)。治療后3個月BCVA較治療后1個月BCVA提高，但差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后6、12個月BCVA較治療后1個月BCVA提高，差異有統計學意義(P＜0.05)；治療后3、6、12個月間BCVA比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后12個月，視力提高32只眼，占86.5%。其中，視力提高超過15個字母為17只眼，占接受治療患眼的45.9%。視力穩定4只眼，占10.8%。視力下降1只眼，占2.7%。
圖4
治療前后患眼平均BCVA變化??圖 5治療前后患眼平均CMT變化??圖 6 圖 3同眼治療后12個月OCT像。CMT降低，強反射灶變小，神經上皮層間及層下弱反射暗腔消失??圖 7治療前后平均滲漏面積變化
與治療前比較，治療后1、3、6、12個月患眼CMT值均有明顯下降，差異有統計學意義(F=43.726, P＜0.01)(圖 5)。治療后12個月，視網膜下積液完全吸收(圖 6)34只眼，占91.9%；仍存在不同程度視網膜層間或層下積液但較治療前均明顯減少3只眼，占8.1%。治療后3、6、12個月患眼滲漏區面積較治療前均有明顯下降，差異有統計學意義(F=52.858, P＜0.01)(圖 7)，其中熒光素滲漏消失(圖 8, 9)33只眼，占89.2%；熒光素滲漏持續存在但范圍較治療前縮小4只眼，占10.8%。OCT檢查顯示視網膜下積液吸收，FFA檢查仍可見輕微熒光素滲漏1只眼。病變穩定33只眼，占89.2%；病變活動4只眼，占10.8%。37只眼中，黃斑部熒光素滲漏消失，但脈絡膜毛細血管萎縮范圍較治療前明顯擴大1只眼，其BCVA也較治療前下降。
相關性分析結果顯示，患眼治療后BCVA提高字母數與性別、年齡、病程無明顯相關(P＞0.05)；與治療前BCVA及注射次數呈負相關(P＜0.05)。治療后CMT下降值與性別、年齡、病程、注射次數均無明顯相關(P＞0.05)；與治療前CMT值呈正相關(P＜0.05)(表 1)(圖 10~12)。37只眼中，治療后出現結膜下出血5只眼，輕度前房閃輝2只眼。均很快消失，未出現眼部不良事件。隨訪期間，所有患眼均未出現視網膜脫離、眼內炎、白內障及持續性眼壓升高等與藥物、注射相關的眼部和全身不良事件。
表1
BCVA提高值及CMT下降值與性別、年齡、病程、注射次數、治療前BCVA及治療前CMT的相關性
圖10
治療后12個月BCVA提高值與治療前BCVA相關性分析散點圖??圖 11治療后12個月BCVA提高值與注射次數相關性分析散點圖??圖 12治療后12個月CMT下降值與治療前CMT相關性分析散點圖
3 討論
目前國內針對PM繼發黃斑部CNV主要采用PDT治療。黃創新等[8]半年隨訪觀察PDT治療PM繼發黃斑部CNV療效，結果顯示治療后83.6%的患眼視力穩定或提高。但長期隨訪觀察發現，PDT能加重CNV周圍脈絡膜萎縮，使VEGF表達增加，導致CNV復發及遠期視力下降[9, 10]。既往研究證實，VEGF在PM繼發黃斑部CNV的發病機制中起著重要作用[11]；抗VEGF能有效治療PM繼發黃斑部CNV，顯著改善患者視力預后，且未出現明顯并發癥[2, 5]。易佐慧子等[12]采用抗VEGF藥物ranibizumab治療PM繼發黃斑部CNV，治療后94.1%的患眼視力提高。但其隨訪時間較短，且未將基線特征等可能影響預后的因素進行相關性分析。
康柏西普是我國自主研發的一種抗VEGF融合蛋白，2013年經國家食品藥品監督管理總局批準用于治療AMD性CNV。其分子量大，對VEGF-A的親和力要高于目前廣泛使用的抗VEGF藥物ranibizumab。康柏西普治療AMD繼發黃斑部CNV的2期臨床試驗結果證實，康柏西普能有效治療AMD性CNV，其療效安全可靠[7]。但目前國內外有關康柏西普治療PM繼發黃斑部CNV鮮見報道。本研究納入患者均為初次發作，入組前未進行相關治療，且排除其他眼部疾病，能更準確判斷康柏西普對于PM繼發黃斑部CNV的治療效果。治療后隨訪12個月，結果顯示，約86.5%的患眼視力提高超過5個字母數。Lai等[13]采用ranibizumab治療PM繼發黃斑部CNV 12個月，約92.7%的患眼視力提高超過5個字母數；Gharibiya等[14]采用bevacuzumb治療，90%的患眼視力提高超過5個字母數。上述結果均與本研究結果相似。
黃斑部視網膜厚度及CNV滲漏情況是評價PM繼發黃斑部CNV療效的兩個重要指標。末次隨訪時本組所有患眼CMT均較治療前明顯下降，其中91.9%的患眼視網膜內及視網膜下積液完全吸收，FFA聯合ICGA檢查結果顯示，所有患眼CNV的滲漏范圍較治療前明顯縮小，89.2%的患眼CNV滲漏完全消失。因此，我們認為康柏西普在恢復視網膜結構及封閉CNV中效果顯著。Lai等[13]使用ranibizumab治療PM繼發CNV患者，結果顯示95.0%的患眼CNV滲漏完全消失，略高于本研究結果。但兩種藥物治療PM繼發CNV患眼的療效是否具有統計學差異，尚需進一步研究證實。在整個隨訪過程中，本組有1只眼雖然CNV滲漏消失，但脈絡膜毛細血管萎縮的范圍較治療前略有擴大，且BCVA較治療前明顯下降。我們推測視力下降可能與脈絡膜毛細血管萎縮相關。但這種脈絡膜的萎縮是因康柏西普引起，抑或是疾病本身發展所致尚有待進一步研究證實。Lalloum等[5]亦報道經ranibizumab治療后的PM繼發黃斑部CNV中出現1例脈絡膜毛細血管萎縮患者，但其BCVA并無明顯下降。
考慮到PM繼發黃斑部CNV的病灶較AMD性CNV小，水腫及滲出程度較AMD輕[15]，本組患者在治療方案上我們選擇根據每一個月隨訪所見的BCVA、CMT、視網膜下積液、CNV滲漏等變化情況確定是否需重復治療，而非康柏西普治療AMD性CNV的每一個注射1次，連續注射3次后根據隨訪結果確定是否需要重復治療(3+PRN)的治療方案[7]。本組患眼在1年的隨訪期內，平均注射次數為4.8次，高于Lai等[13]采用ranibizumb治療PM繼發黃斑部CNV的3.8次。其原因可能與藥物本身差異、樣本數及種族差異有關。本研究通過相關性分析發現，患眼預后視力與注射次數呈負相關。提示1+PRN似乎要比3+PRN的治療方案更適合于PM繼發黃斑部CNV的治療。此種推斷是否成立，還需進行相關研究加以證實。
本組患眼玻璃體腔康柏西普注射劑量為0.5 mg，與治療AMD性CNV的推薦劑量相同。但PM患眼玻璃體腔容量較正常眼偏大，藥物注入玻璃體腔后濃度會相對降低，這是否會影響療效，目前尚無相關研究。而本研究未對不同給藥劑量的治療效果進行分析，此為本研究的不足。
本研究結果顯示，玻璃體腔注射康柏西普是治療PM性CNV的一種安全有效方法。但由于本研究為無對照研究，且樣本數較少，隨訪時間偏短，其遠期治療效果與傳統PDT或其他抗VEGF藥物治療相比是否更優，目前尚缺乏足夠證據。在今后的研究中擴大樣本量、延長隨訪時間，以及多中心研究來進一步證實本研究結論。
