引用本文： 余嵐, 陳長征, 蘇鈺, 易佐慧子, 周蕓蕓, 戚沆, 梁超群, 徐奕爽. 玻璃體腔注射康柏西普治療特發性脈絡膜新生血管的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2016, 32(1): 12-16. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.004 復制
特發性脈絡膜新生血管(ICNV)病理基礎及臨床表現與滲出型老年性黃斑變性(AMD)相似，均為黃斑區脈絡膜新生血管(CNV)引起的出血、滲出、纖維瘢痕[1]，其CNV的發生發展與血管內皮生長因子(VEGF)的作用密切相關[2, 3]。所以VEGF成為CNV靶向治療的主要目標。目前國內外有較多玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ICNV取得較好療效的研究報道[2, 4-9]。康柏西普是可溶性重組VEGF受體，通過競爭性結合VEGF-A所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子(PIGF)，可有效治療滲出型AMD[10-13]。但有關康柏西普治療ICNV的研究報道卻不多。因此，我們采用玻璃體腔注射康柏西普對一組ICNV患者進行了治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準的前瞻性、無對照、開放性研究。2014年4~8月在武漢大學人民醫院眼科確診為ICNV的11例患者12只眼納入本研究。其中，男性5例5只眼，女性6例7只眼。年齡27～46歲，平均年齡(33.58±9.47)歲。從自覺癥狀到就診病程1周～5個月，平均病程(2.52±0.38)個月。所有患眼均行最佳矯正視力(BCVA)、間接檢眼鏡、眼壓、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)和光相干斷層掃描(OCT)檢查。采用糖尿病視網膜病變早期治療研究(ETDRS)視力表檢測BCVA；日本Topcon公司非接觸眼壓計測量眼壓。眼底彩色照相、FFA及OCT檢查分別采用日本KOWA nonmydα-D免散瞳眼底照相機、德國海德堡共焦激光眼底造影儀(HRA-2)及蔡司Cirrus HD-OCT儀進行。OCT檢查由同一位醫師采用512×128模式及高清掃描模式測量患眼中心視網膜厚度(CRT)，對機器測量CRT存在偏差者行人為校準[14]，并記錄CRT值。患眼治療前BCVA為25～77個字母，平均字母數(61.73±14.58)個。CRT為290～467μm，平均CRT為(330.73±47.79)μm。眼底檢查可見黃斑中心凹或中心凹旁黃白色滲出病灶(圖 1)，部分病灶旁伴有出血；FFA檢查早期可見黃斑中心凹或中心凹旁強熒光點，晚期熒光素滲漏擴大(圖 2)；OCT檢查可見黃斑中心凹視網膜水腫增厚，中心凹下強反射信號團狀物質，視網膜神經上皮層下液性暗區(圖 3)。
圖1
ICNV患眼彩色眼底像。黃斑中心凹一圓形黃白色滲出病灶(白箭)??圖 2 圖 1同眼FFA晚期像。黃斑區病灶對應處熒光素滲漏(白箭)
圖3
圖 1同眼OCT像。黃斑中心凹視網膜水腫增厚，中心凹下強反射信號團狀物質(白箭)，視網膜神經上皮層下液性暗區
參照文獻[15]確立納入標準：(1)年齡＜50歲；(2)屈光度≤-5.00 D、眼底無漆裂紋等病理性近視表現；(3)眼底檢查可見黃斑區黃白色或灰白色圓形或類圓形病灶，周圍伴或不伴有出血、滲出；(4)FFA檢查顯示黃斑中心凹或中心凹旁CNV病灶滲漏；(5)OCT檢查顯示黃斑中心凹或中心凹旁CNV存在，伴有視網膜層間水腫。排除標準：(1)全身或眼部免疫相關疾病；(2)全身或局部近期感染；(3)弓形體血清學檢查陽性；(4)結核菌素試驗陽性或內科檢查不能排除結核病；(5)血管樣條紋引起CNV者；(6)遺傳或外傷引起CNV者；(7)既往曾接受過全身抗VEGF藥物治療。
所有患者被充分告知玻璃體腔注射康柏西普的可能獲益及潛在風險并簽署知情同意書后，行玻璃體腔注射康柏西普治療。治療前3 d，0.5％左氧氟沙星滴眼，4次/d。手術室內按內眼手術要求常規消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因表面麻醉，沖洗結膜囊，30G注射針頭在距角膜緣3.5 mm處睫狀體扁平部進針[16]。玻璃體腔注入10 mg/ml的康柏西普(成都康弘生物有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。棉棒輕壓針口10 s，防止反流，給予妥布霉素地塞米松眼膏點眼后覆蓋。治療后0.5％左氧氟沙星眼液點眼，4次/d，連續3 d。
所有患眼均在第1次注射后根據每一個月隨訪情況決定是否重復治療(1+PRN治療方案)[7, 9]。參照文獻[17]制定重復注射標準：BCVA下降≥5個字母或自覺視力下降；OCT檢查顯示視網膜下或視網膜內積液存在；黃斑區有新的出血病灶；FFA檢查顯示CNV病灶滲漏增加或新的CNV病灶出現。所有患眼注射次數為1~4次，平均注射次數為(1.91±1.04)次。其中，1次注射5只眼；2次注射3只眼；3次注射2只眼；4次注射1只眼。
注射后每一個月隨訪1次，隨訪時間6個月。其中，完成6個月隨訪10例11只眼，失訪1例1只眼。治療后1周內隨訪觀察眼前節、眼壓以及眼底情況。治療后每一個月采用與治療前相同的設備和方法行BCVA、眼壓、眼底及OCT檢查；治療后6個月行FFA檢查。以治療后1、3、6個月及末次隨訪為療效判定時間點。治療后6個月BCVA提高≥15個字母為視力顯著提高；≥5個字母為視力提高；提高或降低＜5個字母為視力穩定；降低≥5個字母為視力降低，降低≥15個字母為視力顯著降低[18]。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析處理，計量資料采用均數±標準差(
2 結果
治療后1、3、6個月，患眼平均BCVA分別為(68.36±12.76)、(72.18±12.98)、(71.64±12.75)個字母；較治療前分別提高了(6.34±8.21)、(10.46±9.14)、(9.91±9.01)個字母，差異均有統計學意義(t=2.68、3.80、3.65，P＜0.05)(圖 4)。
圖4
治療前后患眼平均ETDRS BCVA變化趨勢
治療后1個月，視力顯著提高、提高、穩定、降低分別為1、8、1、1只眼，分別占患眼的9.09%、72.73%、9.09%、9.09%。治療后6個月，視力顯著提高、提高、穩定、降低分別為3、6、1、1只眼，分別占患眼的27.27%、54.55%、9.09%、9.09%。其中，治療后1個月視力顯著提高的1只眼，末次隨訪時視力仍為顯著提高；視力提高的8只眼中，治療后6個月時視力顯著提高2只眼，其余6只眼視力仍為提高；視力穩定的1只眼在隨訪期間注藥4次，治療后6個月時視力仍無變化；視力降低的1只眼在隨訪期間注藥2次，治療后6個月時視力降低了12個字母。
治療后1、3、6個月，患眼平均CRT分別為(258.36±10.19)、(242.18±47.13)、(240.00±43.56)μm；較治療前分別降低了(72.36±98.54)、(88.55±77.60)、(90.73±73.04)μm，差異有統計學意義(t=2.44、3.78、4.12，P＜0.05)(圖 5)。
圖5
治療前后患眼平均CRT變化趨勢
治療后6個月，眼底檢查發現，僅1只眼眼底病灶大小較治療前無明顯變化，其余患眼黃斑區病灶均縮小(圖 6)。FFA檢查發現，CNV病灶滲漏消失(圖 7)、滲漏減輕及滲漏擴大分別為6、3、2只眼，分別占患眼的58.33％、25％、16.67％。OCT檢查發現，視網膜神經上皮層下積液消失，中心凹形態正常(圖 8)。
圖8
圖 1同眼1次注射后6個月OCT像。黃斑中心處視網膜無水腫，中心凹形態正常
注射后出現短暫視物模糊1只眼，眼壓輕度增高1只眼，均在治療后1周復查時恢復；球結膜下出血7只眼，治療后1個月隨訪時出血吸收。隨訪期間未見視網膜脫離、視網膜撕裂、眼壓持續升高、眼內炎等與治療相關的嚴重并發癥，亦未見全身嚴重不良反應發生。
3 討論
不同CNV疾病臨床表現相似，有時應用輔助檢查仍難以區分。為將病理性近視、滲出型AMD及其他病因明確的CNV患者排除，我們限制了年齡及屈光范圍，并排除了眼底有病理性近視表現、弓形體血清學陽性及結核菌素試驗陽性且內科檢查不能除外結核病的患者，以保證本組患者納入的可靠性。
本研究結果顯示，康柏西普注射后6個月，患眼平均BCVA較治療前提高了(9.91±9.01)個字母；其中81.82%的患眼視力提高或顯著提高；黃斑區病灶均縮小；大多數CNV病灶滲漏消失或減輕；平均CRT較治療前顯著降低。表明玻璃體腔注射康柏西普治療ICNV能顯著提高視力，減輕黃斑水腫。雷珠單抗是人源化重組抗VEGF單克隆抗體片段，對所有VEGF-A亞型均有較強的親和力，已成為目前治療滲出型AMD最主要的抗血管生成藥物[16, 19]，也在國內外臨床研究中應用于治療ICNV[7-9, 20]。理論上，康柏西普的作用機制比雷珠單抗要多2個VEGF結合位點，而且對VEGF-A親和力更強[10, 12]。但它對CNV消退是否更有效，作用時間是否更長久，尚需大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照臨床試驗研究結果驗證。
本組患眼平均注射次數為(1.91±1.04)次，其中注射1次者占45.45%，注射2次者占18.18%。說明多數患眼注射1~2次后，視力得到提高，總體療效較好。與康柏西普治療滲出型AMD的臨床效果相比，康柏西普治療ICNV的注射次數明顯少于滲出型AMD患者，但兩者之間的ETDRS視力字母提高數和CRT降低值無明顯差距[13]。我們還發現，本組2只患眼經多次注射治療后視力仍無提高甚至反而下降。推測其治療效果不佳的原因有以下兩點：(1)抗VEGF藥物治療基于CNV形成過程，且與VEGF密切相關，但ICNV的確切發病機制尚不明確，有可能抗VEGF藥物治療并非病因學治療，所以仍存在復發或無效患者。(2)抗VEGF藥物康柏西普是一種人源化的重組可溶性VEGF受體蛋白，含人的抗體片段IgG-1，具有免疫源性，在體內可能誘導產生抗VEGF抗體，導致部分患者對該種藥物反應不佳。雖然多次注射仍未見明顯療效，病情反復發作。這也啟示我們，對療效不佳的患者，可換用其他同類藥物，避免同一藥物重復使用而產生耐藥性[21]。
本研究初步表明玻璃體腔注射康柏西普治療ICNV可提高患者視力，減輕視網膜水腫，未見明顯全身及局部副作用，但其遠期療效及安全性仍需進一步觀察。本研究樣本量較小，隨訪時間偏短，今后需擴大樣本量，延長隨訪時間，對復發情況、注射次數等進行深入研究。此外，本研究為單一治療方案的無對照研究，今后可進行抗VEGF藥物與光動力療法治療ICNV的隨機對照臨床研究，以比較各種治療方式的優劣，同時進一步觀察探討康柏西普用于ICNV治療的臨床療效及安全性。
特發性脈絡膜新生血管(ICNV)病理基礎及臨床表現與滲出型老年性黃斑變性(AMD)相似，均為黃斑區脈絡膜新生血管(CNV)引起的出血、滲出、纖維瘢痕[1]，其CNV的發生發展與血管內皮生長因子(VEGF)的作用密切相關[2, 3]。所以VEGF成為CNV靶向治療的主要目標。目前國內外有較多玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ICNV取得較好療效的研究報道[2, 4-9]。康柏西普是可溶性重組VEGF受體，通過競爭性結合VEGF-A所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子(PIGF)，可有效治療滲出型AMD[10-13]。但有關康柏西普治療ICNV的研究報道卻不多。因此，我們采用玻璃體腔注射康柏西普對一組ICNV患者進行了治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經醫院倫理委員會批準的前瞻性、無對照、開放性研究。2014年4~8月在武漢大學人民醫院眼科確診為ICNV的11例患者12只眼納入本研究。其中，男性5例5只眼，女性6例7只眼。年齡27～46歲，平均年齡(33.58±9.47)歲。從自覺癥狀到就診病程1周～5個月，平均病程(2.52±0.38)個月。所有患眼均行最佳矯正視力(BCVA)、間接檢眼鏡、眼壓、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)和光相干斷層掃描(OCT)檢查。采用糖尿病視網膜病變早期治療研究(ETDRS)視力表檢測BCVA；日本Topcon公司非接觸眼壓計測量眼壓。眼底彩色照相、FFA及OCT檢查分別采用日本KOWA nonmydα-D免散瞳眼底照相機、德國海德堡共焦激光眼底造影儀(HRA-2)及蔡司Cirrus HD-OCT儀進行。OCT檢查由同一位醫師采用512×128模式及高清掃描模式測量患眼中心視網膜厚度(CRT)，對機器測量CRT存在偏差者行人為校準[14]，并記錄CRT值。患眼治療前BCVA為25～77個字母，平均字母數(61.73±14.58)個。CRT為290～467μm，平均CRT為(330.73±47.79)μm。眼底檢查可見黃斑中心凹或中心凹旁黃白色滲出病灶(圖 1)，部分病灶旁伴有出血；FFA檢查早期可見黃斑中心凹或中心凹旁強熒光點，晚期熒光素滲漏擴大(圖 2)；OCT檢查可見黃斑中心凹視網膜水腫增厚，中心凹下強反射信號團狀物質，視網膜神經上皮層下液性暗區(圖 3)。
圖1
ICNV患眼彩色眼底像。黃斑中心凹一圓形黃白色滲出病灶(白箭)??圖 2 圖 1同眼FFA晚期像。黃斑區病灶對應處熒光素滲漏(白箭)
圖3
圖 1同眼OCT像。黃斑中心凹視網膜水腫增厚，中心凹下強反射信號團狀物質(白箭)，視網膜神經上皮層下液性暗區
參照文獻[15]確立納入標準：(1)年齡＜50歲；(2)屈光度≤-5.00 D、眼底無漆裂紋等病理性近視表現；(3)眼底檢查可見黃斑區黃白色或灰白色圓形或類圓形病灶，周圍伴或不伴有出血、滲出；(4)FFA檢查顯示黃斑中心凹或中心凹旁CNV病灶滲漏；(5)OCT檢查顯示黃斑中心凹或中心凹旁CNV存在，伴有視網膜層間水腫。排除標準：(1)全身或眼部免疫相關疾病；(2)全身或局部近期感染；(3)弓形體血清學檢查陽性；(4)結核菌素試驗陽性或內科檢查不能排除結核病；(5)血管樣條紋引起CNV者；(6)遺傳或外傷引起CNV者；(7)既往曾接受過全身抗VEGF藥物治療。
所有患者被充分告知玻璃體腔注射康柏西普的可能獲益及潛在風險并簽署知情同意書后，行玻璃體腔注射康柏西普治療。治療前3 d，0.5％左氧氟沙星滴眼，4次/d。手術室內按內眼手術要求常規消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因表面麻醉，沖洗結膜囊，30G注射針頭在距角膜緣3.5 mm處睫狀體扁平部進針[16]。玻璃體腔注入10 mg/ml的康柏西普(成都康弘生物有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。棉棒輕壓針口10 s，防止反流，給予妥布霉素地塞米松眼膏點眼后覆蓋。治療后0.5％左氧氟沙星眼液點眼，4次/d，連續3 d。
所有患眼均在第1次注射后根據每一個月隨訪情況決定是否重復治療(1+PRN治療方案)[7, 9]。參照文獻[17]制定重復注射標準：BCVA下降≥5個字母或自覺視力下降；OCT檢查顯示視網膜下或視網膜內積液存在；黃斑區有新的出血病灶；FFA檢查顯示CNV病灶滲漏增加或新的CNV病灶出現。所有患眼注射次數為1~4次，平均注射次數為(1.91±1.04)次。其中，1次注射5只眼；2次注射3只眼；3次注射2只眼；4次注射1只眼。
注射后每一個月隨訪1次，隨訪時間6個月。其中，完成6個月隨訪10例11只眼，失訪1例1只眼。治療后1周內隨訪觀察眼前節、眼壓以及眼底情況。治療后每一個月采用與治療前相同的設備和方法行BCVA、眼壓、眼底及OCT檢查；治療后6個月行FFA檢查。以治療后1、3、6個月及末次隨訪為療效判定時間點。治療后6個月BCVA提高≥15個字母為視力顯著提高；≥5個字母為視力提高；提高或降低＜5個字母為視力穩定；降低≥5個字母為視力降低，降低≥15個字母為視力顯著降低[18]。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析處理，計量資料采用均數±標準差(
2 結果
治療后1、3、6個月，患眼平均BCVA分別為(68.36±12.76)、(72.18±12.98)、(71.64±12.75)個字母；較治療前分別提高了(6.34±8.21)、(10.46±9.14)、(9.91±9.01)個字母，差異均有統計學意義(t=2.68、3.80、3.65，P＜0.05)(圖 4)。
圖4
治療前后患眼平均ETDRS BCVA變化趨勢
治療后1個月，視力顯著提高、提高、穩定、降低分別為1、8、1、1只眼，分別占患眼的9.09%、72.73%、9.09%、9.09%。治療后6個月，視力顯著提高、提高、穩定、降低分別為3、6、1、1只眼，分別占患眼的27.27%、54.55%、9.09%、9.09%。其中，治療后1個月視力顯著提高的1只眼，末次隨訪時視力仍為顯著提高；視力提高的8只眼中，治療后6個月時視力顯著提高2只眼，其余6只眼視力仍為提高；視力穩定的1只眼在隨訪期間注藥4次，治療后6個月時視力仍無變化；視力降低的1只眼在隨訪期間注藥2次，治療后6個月時視力降低了12個字母。
治療后1、3、6個月，患眼平均CRT分別為(258.36±10.19)、(242.18±47.13)、(240.00±43.56)μm；較治療前分別降低了(72.36±98.54)、(88.55±77.60)、(90.73±73.04)μm，差異有統計學意義(t=2.44、3.78、4.12，P＜0.05)(圖 5)。
圖5
治療前后患眼平均CRT變化趨勢
治療后6個月，眼底檢查發現，僅1只眼眼底病灶大小較治療前無明顯變化，其余患眼黃斑區病灶均縮小(圖 6)。FFA檢查發現，CNV病灶滲漏消失(圖 7)、滲漏減輕及滲漏擴大分別為6、3、2只眼，分別占患眼的58.33％、25％、16.67％。OCT檢查發現，視網膜神經上皮層下積液消失，中心凹形態正常(圖 8)。
圖8
圖 1同眼1次注射后6個月OCT像。黃斑中心處視網膜無水腫，中心凹形態正常
注射后出現短暫視物模糊1只眼，眼壓輕度增高1只眼，均在治療后1周復查時恢復；球結膜下出血7只眼，治療后1個月隨訪時出血吸收。隨訪期間未見視網膜脫離、視網膜撕裂、眼壓持續升高、眼內炎等與治療相關的嚴重并發癥，亦未見全身嚴重不良反應發生。
3 討論
不同CNV疾病臨床表現相似，有時應用輔助檢查仍難以區分。為將病理性近視、滲出型AMD及其他病因明確的CNV患者排除，我們限制了年齡及屈光范圍，并排除了眼底有病理性近視表現、弓形體血清學陽性及結核菌素試驗陽性且內科檢查不能除外結核病的患者，以保證本組患者納入的可靠性。
本研究結果顯示，康柏西普注射后6個月，患眼平均BCVA較治療前提高了(9.91±9.01)個字母；其中81.82%的患眼視力提高或顯著提高；黃斑區病灶均縮小；大多數CNV病灶滲漏消失或減輕；平均CRT較治療前顯著降低。表明玻璃體腔注射康柏西普治療ICNV能顯著提高視力，減輕黃斑水腫。雷珠單抗是人源化重組抗VEGF單克隆抗體片段，對所有VEGF-A亞型均有較強的親和力，已成為目前治療滲出型AMD最主要的抗血管生成藥物[16, 19]，也在國內外臨床研究中應用于治療ICNV[7-9, 20]。理論上，康柏西普的作用機制比雷珠單抗要多2個VEGF結合位點，而且對VEGF-A親和力更強[10, 12]。但它對CNV消退是否更有效，作用時間是否更長久，尚需大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照臨床試驗研究結果驗證。
本組患眼平均注射次數為(1.91±1.04)次，其中注射1次者占45.45%，注射2次者占18.18%。說明多數患眼注射1~2次后，視力得到提高，總體療效較好。與康柏西普治療滲出型AMD的臨床效果相比，康柏西普治療ICNV的注射次數明顯少于滲出型AMD患者，但兩者之間的ETDRS視力字母提高數和CRT降低值無明顯差距[13]。我們還發現，本組2只患眼經多次注射治療后視力仍無提高甚至反而下降。推測其治療效果不佳的原因有以下兩點：(1)抗VEGF藥物治療基于CNV形成過程，且與VEGF密切相關，但ICNV的確切發病機制尚不明確，有可能抗VEGF藥物治療并非病因學治療，所以仍存在復發或無效患者。(2)抗VEGF藥物康柏西普是一種人源化的重組可溶性VEGF受體蛋白，含人的抗體片段IgG-1，具有免疫源性，在體內可能誘導產生抗VEGF抗體，導致部分患者對該種藥物反應不佳。雖然多次注射仍未見明顯療效，病情反復發作。這也啟示我們，對療效不佳的患者，可換用其他同類藥物，避免同一藥物重復使用而產生耐藥性[21]。
本研究初步表明玻璃體腔注射康柏西普治療ICNV可提高患者視力，減輕視網膜水腫，未見明顯全身及局部副作用，但其遠期療效及安全性仍需進一步觀察。本研究樣本量較小，隨訪時間偏短，今后需擴大樣本量，延長隨訪時間，對復發情況、注射次數等進行深入研究。此外，本研究為單一治療方案的無對照研究，今后可進行抗VEGF藥物與光動力療法治療ICNV的隨機對照臨床研究，以比較各種治療方式的優劣，同時進一步觀察探討康柏西普用于ICNV治療的臨床療效及安全性。
