引用本文： 季迅達, 李家愷, 趙軍陽, 張靖, 華續明, CarolL.Shields, 趙培泉. 眼內晚期視網膜母細胞瘤靜脈化學治療失敗后行眼動脈介入化學治療的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2015, 31(6): 556-559. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.06.011 復制
以靜脈化學藥物治療(化療)為基礎的綜合治療是視網膜母細胞瘤(RB)患兒保眼治療的主要方法。靜脈化療聯合眼局部治療對國際RB分期為A、B、C期的瘤體有較好療效，保眼率可達90%以上[1]。但對D、E期等眼內晚期RB，保眼率較低[1, 2]。眼動脈介入化療是通過介入治療的方法從眼動脈向患眼注射化療藥物進行治療的一種新方法，可提高眼內晚期RB的保眼率[3, 4]。為進一步觀察眼動脈介入化療對眼內晚期RB的療效，我們對一組靜脈化療失敗的眼內晚期RB患兒進行了眼動脈介入化療。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。所有治療均獲患兒監護人的知情同意。2010年6月至2013年4年在上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科確診并經靜脈化療失敗后再行眼動脈介入化療的眼內晚期RB患兒13例15只眼納入本研究。進行后續眼動脈介入化療的醫院分別為上海交通大學醫學院附屬新華醫院(3例)、廣州市婦女兒童醫療中心(7例)及美國費城Wills眼科醫院(3例)。納入標準：眼內瘤體經靜脈化療失敗且無法用激光光凝、冷凍等局部方法控制者。排除標準：(1)年齡小于6個月；(2)同時存在其他嚴重的眼部疾病，如新生血管性青光眼、虹膜新生血管等；(3)影像學檢查顯示全身或眼眶轉移者；(4)不按時隨訪者。患兒中，男性10例，女性3例。平均年齡(15.67±8.16)個月。雙眼6例，單眼7例。右眼5只，左眼10只。參照國際RB分期標準[1]對患眼進行分期。15只眼中，D期14只眼，占93.33%；E期1只眼，占6.67%。
所有患眼均接受靜脈化療聯合眼局部治療。靜脈化療方案采用長春新堿、依托泊苷和卡鉑3藥聯合。第1天以5 mg/kg的劑量靜脈滴注長春新堿、26 mg/kg的劑量靜脈滴注卡鉑，第1、2天以0.5 mg/kg的劑量靜脈滴注依托泊苷。持續2~8個療程，平均4個療程。每次靜脈化療間隔3~4周。化療藥物靜脈滴注均于前胸部置入靜脈輸液港后進行，以防止化療藥物對外周靜脈的損傷。靜脈化療后監測骨髓造血功能、肝腎功能和聽力等。化療期間根據病情需要給予眼局部治療。周邊視網膜小瘤體給予冷凍治療，共8只眼；赤道后小瘤體給予激光光凝治療，共12只眼；玻璃體種植給予眼周或玻璃體腔注射化療藥物治療，共5只眼；周邊較大瘤體給予鞏膜敷貼放射治療(放療)，共1只眼。靜脈化療失敗的判斷依據：(1)靜脈化療期間視網膜下種植廣泛復發大于2個象限，每個象限多于20處視網膜下種植；(2)靜脈化療期間視網膜瘤體復發；(3)靜脈化療期間云霧狀玻璃體種植。(4)4次及以上靜脈化療后，視網膜瘤體仍有明顯活性。15只眼中，靜脈化療后原發視網膜瘤體初步控制后復發(圖 1)3只眼，占20.00%；視網膜下種植灶廣泛復發(圖 2)9只眼，占60.00%；玻璃體種植復發2只眼，占13.33%；原發視網膜實性瘤體未能有效控制1只眼，占6.67%。
圖1
患眼靜脈化療4次后彩色眼底像。視網膜瘤體復發(白箭)?圖 2患眼靜脈化療2次后彩色眼底像。2A.上方視網膜瘤體完全鈣化；2B.可見廣泛視網膜下種植復發(白箭)
所有患眼于靜脈化療失敗后行眼動脈介入化療。6例雙眼患兒中，2例患兒雙眼同時接受眼動脈介入化療；其余4例患兒單眼接受眼動脈介入化療，其中3例患兒對側眼接受靜脈化療和眼局部治療后瘤體穩定，1例患兒對側眼已摘除。靜脈化療結束至眼動脈介入化療開始的時間間隔為1~14個月，中位數3個月。眼動脈介入化療藥物為米爾法蘭、拓撲替康和卡鉑。根據患兒年齡、體重和病情決定藥物種類和劑量。劑量范圍：米爾法蘭為3.0~7.5 mg，拓撲替康為1~2 mg，卡鉑為30~50 mg。全身麻醉成功后，患兒取仰臥位，行股動脈穿刺，在X線透視引導下使導引導管進入患側頸內動脈。路途模式下，微導管上行至頸內動脈，使微導管頭端位于眼動脈開口處，注入碘克沙醇顯影劑超選擇造影，證實眼動脈及眼球顯影后，將化療藥物直接注入眼動脈，每種藥物灌注時間為20 min。持續1~5個療程，平均3個療程。每次介入化療間隔3~4周。眼動脈介入化療及之后的隨訪期間，根據病情需要給予眼局部治療。周邊視網膜小瘤體給予冷凍治療，共1只眼；赤道后小瘤體給予激光光凝治療，共8只眼。
治療期間的每一個月，所有患眼均于全身麻醉狀態下行眼底檢查觀察療效。穩定3次后，每次眼底檢查間隔時間延長1個月。隨訪時間為3~52個月，中位數19個月。
2 結果
15只眼中，視網膜瘤體穩定、無有活性的視網膜下或玻璃體種植(圖 3，4)12只眼，占80.00%；因嚴重玻璃體種植、廣泛視網膜下種植和視網膜瘤體復發導致病情未能有效控制，最終行眼球摘除手術3只眼，占20.00%。無1例發生眼眶或全身轉移。
圖3
圖 1同眼眼動脈介入化療3次后彩色眼底像。瘤體復發灶消退?圖 4圖 2同眼眼動脈介入化療1次聯合冷凍治療后彩色眼底像。4A.視網膜瘤體仍鈣化、穩定，可見局灶性晶狀體混濁(白箭)；4B.視網膜下種植灶完全消退，可見局灶性晶狀體混濁(白箭)
靜脈化療后原發視網膜瘤體初步控制后復發的3只眼經眼動脈介入化療后，瘤體得到有效控制2只眼。靜脈化療后視網膜下種植灶廣泛復發的9只眼經眼動脈介入化療后，種植消退8只眼，視網膜下種植控制率為88.89%。靜脈化療后玻璃體種植復發的2只眼經眼動脈介入化療后，種植消退1只眼。靜脈化療后原發視網膜實性瘤體未能有效控制的1只眼經眼動脈介入化療后，瘤體得到有效控制。
3 討論
全身靜脈化療是RB保眼治療的主要方法。除了可以控制瘤體之外，還能預防腫瘤轉移、減少遺傳型RB患者松果體細胞瘤和遠期的第二腫瘤發生[5]。但仍有部分患眼經靜脈化療后需要外放療保眼或摘除眼球[6, 7]。Lumbroso-Le Rouic等[6]研究發現，經靜脈化療后仍有12%的RB患眼需要外放療進行保眼，20%的患眼需要摘除眼球。Cohen等[7]采用靜脈化療或聯合外放療對D期RB患眼進行治療，61%的患眼病情得到控制，39%的患眼仍需眼球摘除。眼動脈介入化療是將化療藥物通過眼動脈注入到瘤體內，屬于眼局部化療。Gobin等[4]研究發現，RB患眼經眼動脈介入化療后平均隨訪2年，總體保眼率約為70.0%。對于首選介入化療的患者，保眼率達81.7%。Shields等[8]報道，對于D、E期RB患眼，眼動脈介入化療的保眼率分別為94%、36%。說明眼動脈介入化療保眼率較靜脈化療明顯要高。Schaiquevich等[9]研究發現，對于靜脈化療后復發的瘤體，眼動脈介入化療效果優于球周注射化療藥物聯合再次靜脈化療。但眼動脈介入技術難度較高。操作不當容易產生眼組織嚴重的缺血性改變，如眼動脈缺血、視網膜和脈絡膜缺血，從而導致視力喪失、眼內新生血管和眼內出血等。因此，目前眼動脈介入化療還不能完全替代靜脈化療作為RB的首選治療，但其可以作為其他方法治療失敗后的補救治療。Peterson等[10]選取曾行靜脈化療、激光光凝等聯合治療失敗的15例RB患兒17只眼，應用眼動脈介入化療后，眼球摘除率從100.0%降低至23.5%。Shields等[11]采用眼動脈介入化療對一組經6個療程靜脈化療后療效不佳或復發的14例眼內晚期RB患兒進行了治療，其中43%的患眼為D期，57%的患眼為E期；平均隨訪2年后發現其保眼率為57%。本組患兒經眼動脈介入化療后平均隨訪19個月，其保眼率為80.00%；較Shields等[11]研究結果更高。我們分析其原因可能與本組93.33%的患眼為D期，僅6.67%的患眼為E期，總體病情比較輕有關。
眼動脈介入化療對視網膜下種植和玻璃體種植有一定療效，尤以前者療效更佳。Shields等[12]研究發現，眼動脈介入化療對視網膜下種植、玻璃體種植的完全反應率分別為82%、67%。Abramson等[13]報道，眼動脈介入化療對之前接受過治療且伴有視網膜下種植的RB患眼，2年保眼率約為83%；而對于伴有玻璃體種植者，2年保眼率約為64%。與之類似，本研究結果顯示，眼動脈介入化療對靜脈化療后視網膜下種植復發的控制率為88.89%。但對存在玻璃體種植的2只眼，僅有1只眼經眼動脈介入化療后瘤體得到有效控制。近幾年國際上采用玻璃體腔注射化療藥物如米爾法蘭、拓撲替康等對控制玻璃體種植有了很好的療效，使保眼率有了進一步的提高。Munier等[14]采用玻璃體腔注射米爾法蘭治療玻璃體種植，使得87%的患眼避免了眼球摘除和外放療。這為RB玻璃體種植的治療提供了一種新的思路。
本研究結果表明，眼動脈介入化療對靜脈化療失敗的眼內晚期RB有較好療效。但由于本研究樣本量較小，有關眼動脈介入化療對視網膜下種植復發、視網膜瘤體復發等導致的靜脈化療失敗病例的確切療效還有待今后更大樣本的研究加以論證。
以靜脈化學藥物治療(化療)為基礎的綜合治療是視網膜母細胞瘤(RB)患兒保眼治療的主要方法。靜脈化療聯合眼局部治療對國際RB分期為A、B、C期的瘤體有較好療效，保眼率可達90%以上[1]。但對D、E期等眼內晚期RB，保眼率較低[1, 2]。眼動脈介入化療是通過介入治療的方法從眼動脈向患眼注射化療藥物進行治療的一種新方法，可提高眼內晚期RB的保眼率[3, 4]。為進一步觀察眼動脈介入化療對眼內晚期RB的療效，我們對一組靜脈化療失敗的眼內晚期RB患兒進行了眼動脈介入化療。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。所有治療均獲患兒監護人的知情同意。2010年6月至2013年4年在上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科確診并經靜脈化療失敗后再行眼動脈介入化療的眼內晚期RB患兒13例15只眼納入本研究。進行后續眼動脈介入化療的醫院分別為上海交通大學醫學院附屬新華醫院(3例)、廣州市婦女兒童醫療中心(7例)及美國費城Wills眼科醫院(3例)。納入標準：眼內瘤體經靜脈化療失敗且無法用激光光凝、冷凍等局部方法控制者。排除標準：(1)年齡小于6個月；(2)同時存在其他嚴重的眼部疾病，如新生血管性青光眼、虹膜新生血管等；(3)影像學檢查顯示全身或眼眶轉移者；(4)不按時隨訪者。患兒中，男性10例，女性3例。平均年齡(15.67±8.16)個月。雙眼6例，單眼7例。右眼5只，左眼10只。參照國際RB分期標準[1]對患眼進行分期。15只眼中，D期14只眼，占93.33%；E期1只眼，占6.67%。
所有患眼均接受靜脈化療聯合眼局部治療。靜脈化療方案采用長春新堿、依托泊苷和卡鉑3藥聯合。第1天以5 mg/kg的劑量靜脈滴注長春新堿、26 mg/kg的劑量靜脈滴注卡鉑，第1、2天以0.5 mg/kg的劑量靜脈滴注依托泊苷。持續2~8個療程，平均4個療程。每次靜脈化療間隔3~4周。化療藥物靜脈滴注均于前胸部置入靜脈輸液港后進行，以防止化療藥物對外周靜脈的損傷。靜脈化療后監測骨髓造血功能、肝腎功能和聽力等。化療期間根據病情需要給予眼局部治療。周邊視網膜小瘤體給予冷凍治療，共8只眼；赤道后小瘤體給予激光光凝治療，共12只眼；玻璃體種植給予眼周或玻璃體腔注射化療藥物治療，共5只眼；周邊較大瘤體給予鞏膜敷貼放射治療(放療)，共1只眼。靜脈化療失敗的判斷依據：(1)靜脈化療期間視網膜下種植廣泛復發大于2個象限，每個象限多于20處視網膜下種植；(2)靜脈化療期間視網膜瘤體復發；(3)靜脈化療期間云霧狀玻璃體種植。(4)4次及以上靜脈化療后，視網膜瘤體仍有明顯活性。15只眼中，靜脈化療后原發視網膜瘤體初步控制后復發(圖 1)3只眼，占20.00%；視網膜下種植灶廣泛復發(圖 2)9只眼，占60.00%；玻璃體種植復發2只眼，占13.33%；原發視網膜實性瘤體未能有效控制1只眼，占6.67%。
圖1
患眼靜脈化療4次后彩色眼底像。視網膜瘤體復發(白箭)?圖 2患眼靜脈化療2次后彩色眼底像。2A.上方視網膜瘤體完全鈣化；2B.可見廣泛視網膜下種植復發(白箭)
所有患眼于靜脈化療失敗后行眼動脈介入化療。6例雙眼患兒中，2例患兒雙眼同時接受眼動脈介入化療；其余4例患兒單眼接受眼動脈介入化療，其中3例患兒對側眼接受靜脈化療和眼局部治療后瘤體穩定，1例患兒對側眼已摘除。靜脈化療結束至眼動脈介入化療開始的時間間隔為1~14個月，中位數3個月。眼動脈介入化療藥物為米爾法蘭、拓撲替康和卡鉑。根據患兒年齡、體重和病情決定藥物種類和劑量。劑量范圍：米爾法蘭為3.0~7.5 mg，拓撲替康為1~2 mg，卡鉑為30~50 mg。全身麻醉成功后，患兒取仰臥位，行股動脈穿刺，在X線透視引導下使導引導管進入患側頸內動脈。路途模式下，微導管上行至頸內動脈，使微導管頭端位于眼動脈開口處，注入碘克沙醇顯影劑超選擇造影，證實眼動脈及眼球顯影后，將化療藥物直接注入眼動脈，每種藥物灌注時間為20 min。持續1~5個療程，平均3個療程。每次介入化療間隔3~4周。眼動脈介入化療及之后的隨訪期間，根據病情需要給予眼局部治療。周邊視網膜小瘤體給予冷凍治療，共1只眼；赤道后小瘤體給予激光光凝治療，共8只眼。
治療期間的每一個月，所有患眼均于全身麻醉狀態下行眼底檢查觀察療效。穩定3次后，每次眼底檢查間隔時間延長1個月。隨訪時間為3~52個月，中位數19個月。
2 結果
15只眼中，視網膜瘤體穩定、無有活性的視網膜下或玻璃體種植(圖 3，4)12只眼，占80.00%；因嚴重玻璃體種植、廣泛視網膜下種植和視網膜瘤體復發導致病情未能有效控制，最終行眼球摘除手術3只眼，占20.00%。無1例發生眼眶或全身轉移。
圖3
圖 1同眼眼動脈介入化療3次后彩色眼底像。瘤體復發灶消退?圖 4圖 2同眼眼動脈介入化療1次聯合冷凍治療后彩色眼底像。4A.視網膜瘤體仍鈣化、穩定，可見局灶性晶狀體混濁(白箭)；4B.視網膜下種植灶完全消退，可見局灶性晶狀體混濁(白箭)
靜脈化療后原發視網膜瘤體初步控制后復發的3只眼經眼動脈介入化療后，瘤體得到有效控制2只眼。靜脈化療后視網膜下種植灶廣泛復發的9只眼經眼動脈介入化療后，種植消退8只眼，視網膜下種植控制率為88.89%。靜脈化療后玻璃體種植復發的2只眼經眼動脈介入化療后，種植消退1只眼。靜脈化療后原發視網膜實性瘤體未能有效控制的1只眼經眼動脈介入化療后，瘤體得到有效控制。
3 討論
全身靜脈化療是RB保眼治療的主要方法。除了可以控制瘤體之外，還能預防腫瘤轉移、減少遺傳型RB患者松果體細胞瘤和遠期的第二腫瘤發生[5]。但仍有部分患眼經靜脈化療后需要外放療保眼或摘除眼球[6, 7]。Lumbroso-Le Rouic等[6]研究發現，經靜脈化療后仍有12%的RB患眼需要外放療進行保眼，20%的患眼需要摘除眼球。Cohen等[7]采用靜脈化療或聯合外放療對D期RB患眼進行治療，61%的患眼病情得到控制，39%的患眼仍需眼球摘除。眼動脈介入化療是將化療藥物通過眼動脈注入到瘤體內，屬于眼局部化療。Gobin等[4]研究發現，RB患眼經眼動脈介入化療后平均隨訪2年，總體保眼率約為70.0%。對于首選介入化療的患者，保眼率達81.7%。Shields等[8]報道，對于D、E期RB患眼，眼動脈介入化療的保眼率分別為94%、36%。說明眼動脈介入化療保眼率較靜脈化療明顯要高。Schaiquevich等[9]研究發現，對于靜脈化療后復發的瘤體，眼動脈介入化療效果優于球周注射化療藥物聯合再次靜脈化療。但眼動脈介入技術難度較高。操作不當容易產生眼組織嚴重的缺血性改變，如眼動脈缺血、視網膜和脈絡膜缺血，從而導致視力喪失、眼內新生血管和眼內出血等。因此，目前眼動脈介入化療還不能完全替代靜脈化療作為RB的首選治療，但其可以作為其他方法治療失敗后的補救治療。Peterson等[10]選取曾行靜脈化療、激光光凝等聯合治療失敗的15例RB患兒17只眼，應用眼動脈介入化療后，眼球摘除率從100.0%降低至23.5%。Shields等[11]采用眼動脈介入化療對一組經6個療程靜脈化療后療效不佳或復發的14例眼內晚期RB患兒進行了治療，其中43%的患眼為D期，57%的患眼為E期；平均隨訪2年后發現其保眼率為57%。本組患兒經眼動脈介入化療后平均隨訪19個月，其保眼率為80.00%；較Shields等[11]研究結果更高。我們分析其原因可能與本組93.33%的患眼為D期，僅6.67%的患眼為E期，總體病情比較輕有關。
眼動脈介入化療對視網膜下種植和玻璃體種植有一定療效，尤以前者療效更佳。Shields等[12]研究發現，眼動脈介入化療對視網膜下種植、玻璃體種植的完全反應率分別為82%、67%。Abramson等[13]報道，眼動脈介入化療對之前接受過治療且伴有視網膜下種植的RB患眼，2年保眼率約為83%；而對于伴有玻璃體種植者，2年保眼率約為64%。與之類似，本研究結果顯示，眼動脈介入化療對靜脈化療后視網膜下種植復發的控制率為88.89%。但對存在玻璃體種植的2只眼，僅有1只眼經眼動脈介入化療后瘤體得到有效控制。近幾年國際上采用玻璃體腔注射化療藥物如米爾法蘭、拓撲替康等對控制玻璃體種植有了很好的療效，使保眼率有了進一步的提高。Munier等[14]采用玻璃體腔注射米爾法蘭治療玻璃體種植，使得87%的患眼避免了眼球摘除和外放療。這為RB玻璃體種植的治療提供了一種新的思路。
本研究結果表明，眼動脈介入化療對靜脈化療失敗的眼內晚期RB有較好療效。但由于本研究樣本量較小，有關眼動脈介入化療對視網膜下種植復發、視網膜瘤體復發等導致的靜脈化療失敗病例的確切療效還有待今后更大樣本的研究加以論證。
