熒光素眼底血管造影過程中個別受檢者可能會出現局部或全身不良反應, 其發生機制不完全清楚。目前認為主要與迷走神經反應有關, 其次與過敏性藥物反應有關。影響不良反應發生率高低以及輕重程度不一的相關因素還包括人種、年齡、性別, 熒光素鈉配方及其所含污染物, 熒光素鈉注射液的濃度、劑量、溫度和注射速度, 給藥途徑, 造影次數以及受檢者精神心理因素、過敏史、心血管病史、暈動病史等。除了過去造影有過敏性反應的患者可考慮檢查前皮膚敏感試驗外, 皮膚敏感試驗不能排除非免疫性反應。無證據表明預防性用藥能影響不良反應發生率高低及其程度輕重, 除了利弊不一和藥物的副作用, 還可能引起患者不必要的憂慮, 所以不建議常規使用。
引用本文： 楊怡. 熒光素眼底血管造影不良反應觀察研究現狀概述. 中華眼底病雜志, 2015, 31(5): 507-512. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.05.030 復制
熒光素眼底血管造影(FFA)是一種公認比較安全的檢查方法，但在造影過程中仍有個別受檢者可能會出現局部或全身不良反應。詳細了解熒光素鈉的藥物代謝動力學、FFA檢查對人體的影響以及FFA不良反應的具體表現和影響因素，對于預防不良反應的發生，及時發現不良反應和采取合理措施減輕其危害具有重要意義。現就FFA的不良反應觀察研究現狀綜述如下。
1 熒光素鈉的藥物代謝動力學以及FFA檢查對人體的影響
熒光素鈉是一種強染色劑，注入靜脈后大部分與白蛋白結合，少部分與球蛋白結合，大約17%沉積在紅細胞表面或游離，不滲入細胞內部，也不與組織牢固結合[1-4]。在老鼠和人體內均不降解，大部分通過腎臟隨小便排出體外，其余在肝臟與葡萄糖苷酸結合經膽汁排出[5, 6]。動物實驗結果證明，以300 mg/kg的劑量靜脈注射熒光素鈉可致家兔死亡[7]。而在FFA檢查時，僅以8~15 mg/kg的劑量，甚至當用數碼共焦激光掃描檢眼鏡(cSLO)造影時，166 mg劑量就足夠拍出清晰的圖像[8]。人注射熒光素鈉后會出現暫時性皮膚、鞏膜、黏膜、尿液及其他體液發黃，視物有黃色或粉紅色感覺等，容易發生光敏反應，需要避免強光或暴曬。但這些癥狀會隨熒光素鈉從體內排出而消失，通常24 h內可完全排出[7]。另外，血壓可能會實時出現不同程度下降，通常無需處理，10 min后血壓逐漸恢復；劑量越大血壓下降幅度越大，劑量達1 g及以上往往需要藥物幫助來恢復[9]。熒光素鈉可以自由通過老鼠胎盤，數小時后胎鼠可見熒光素[10]。人造影后數天，羊水中也可見熒光素[11]。動物研究證明，妊娠早期給予標準劑量靜脈注射熒光素鈉并不會增加胎兒畸形或死亡的發生率[10]。Halperin等[12]報道，孕婦造影也不增加致畸率和FFA的并發癥。大多數學者認為，熒光素鈉對人體無害，雖然可用于嬰幼兒和孕婦，但不主張孕婦造影，除非在妊娠晚期視力受到威脅[4, 13]。另外，不排除對腎透析的患者進行造影[13]。
FFA會對血清和尿液化驗測試的精確度造成影響[14]。Pinkerton[15]曾發現1例高血壓患者FFA檢查后兒茶酚胺水平升高的假象。Bloom等[16]用電腦連續多功能分析儀測定FFA檢查后血清丙胺酸氨基轉移酶、白蛋白、堿性磷酸酶、冬氨酸氨基轉移酶、直接膽紅素和總膽紅素、鈣、總二氧化碳、氯化物、膽固醇、肌氨酸激酶、肌酐、葡萄糖、乳酸脫氫酶、磷、鉀、總蛋白、鈉、尿素、尿酸等的變化，發現僅肌酐在熒光素鈉注射5 min時有影響，其后3、6、12、24 h均無影響。用高級靜態測試記錄儀、全自動生化分析儀、臨床自動分析儀檢測的肌酐卻未受影響。用臨床自動分析儀檢測的總蛋白在熒光素鈉注射后5 min時受到影響，3 h后無影響；而鎂和水楊酸鹽均未受到影響。血藥濃度檢測儀檢測的奎納定在造影3 h后仍受到影響，6 h后無影響；而氫化可的松、地高辛和甲狀腺素均在注射后5 min至12 h受到影響，24 h后無影響。乙肝病毒核酸定量檢測的淀粉酶和甘油三酯均未受影響。梅毒抗體測試不受靜脈注射熒光素鈉影響[17]。全身應用熒光素鈉后隨著時間的遷移均發熒光的熒光素和熒光素葡萄糖苷酸比例的轉變隨不同個體而不同，完全排出體外的時間也就不同[18]。一般在FFA檢查24 h后再作血清和尿液的檢測比較合適，腎功能不全患者應相對推遲[19]。
FFA中強的短波閃光效應和熒光素鈉化學毒性的相互作用可能會造成視覺損害。FFA的曝光度比美國國家標準協會制定的標準曝光度明顯降低，且反復的閃光會損害視功能[20, 21]。已有研究證實，靜脈注射熒光素鈉和強的閃光效應可引起兔的視覺障礙[22]。然而，用敏感度較低的普通檢查方法檢測人造影后48 h的視覺、亮度或色覺敏感度并沒有發現明顯的改變[23]。有關FFA對人視覺的損害有待進一步用高敏感度檢測方法的臨床研究來探討。
老年性黃斑變性(AMD)與長期的光毒性損害有關，表現為對藍黃色敏感性不足[24, 25]。視網膜的S椎體僅有藍黃色傳入，對短波長可見光的光毒性易感[20, 26]。AMD患者造影后視覺恢復時間是正常人的8倍，且其造影后20 min藍黃色對比敏感度明顯衰退[21, 27]。另外，造影的曝光對脈絡膜視網膜病變患者也有潛在性危害[28]。
2 FFA檢查的不良反應
FFA不良反應發生率為0.6%~22.0%[13, 29-36]。發生率差異大的原因除其他各種影響因素外，還與醫護人員對不引起患者注意的輕微異常的細心觀察、主動追問患者是否有未被觀察到的癥狀有關[31, 32]。例如澳洲一項大型回顧性調研中僅當惡心嚴重致阻斷造影過程時才被納入，結果該研究的不良反應率僅為1.1%[34]。約12.9%的不良反應發生在注射熒光素鈉后1 min內，48.5%的不良反應發生在1~5 min，12.1%的不良反應發生在5 min之后；8.3%的不良反應需要吸氧處理，16.7%不良反應需要抗組織胺藥治療[34]。
Yannuzzi等[13]對FFA不良反應進行了四級分類。輕度不良反應：不需要治療的短暫反應，恢復迅速、完全，不留后遺癥；中度不良反應：需要一定程度治療的短暫反應，可逐漸完全康復，不留后遺癥，沒有生命危險；重度不良反應：需要緊急處理的長效反應，有生命危險，只能達到不同程度上的康復；死亡：因使用靜脈注射熒光素鈉24 h內出現癥狀，并在48 h內致死。
常見的輕度不良反應有惡心、嘔吐、噴嚏、喉癢、干咳、苦或金屬味、嘴唇或舌頭麻木、瘙癢癥、皮膚斑狀黃染、誤注動脈、臉紅或紅斑、藥液溢出等[13, 29, 31-37]。惡心是最常見的不良反應，發生率為0.7%~15.0%[13, 29, 31-36, 38, 39]。其次是嘔吐，發生率為0.4%~14.0%[13, 32-34, 36, 38, 39]。值得注意的是嘔吐時胸壓和腹壓的急劇增加引起的靜脈壓升高，有時會繼發脆弱的眼內血管破裂，如脈絡膜新生血管出血[40]。中度不良反應的發生比例是1 ：63[13]。主要有風疹、頭昏、昏厥、寒戰發熱、染料溢出導致局部組織壞死、局部神經麻痹、血栓性靜脈炎、上肢靜脈栓塞、牛皮癬樣藥疹、劇痛危象、背痛、臉面水腫、光毒性反應、滲出性多形紅斑等[13, 30, 41-48]。其中風疹最常見，發生率為0.2%~1.2%[13, 31, 34, 36, 38, 49]。重度不良反應的發生比例為1 ：18 020~1 ：1900[13, 50]。也有報道重度不良反應的發生率為0.48%[36]。包括呼吸困難、喉頭水腫、支氣管痙攣、急性肺水腫、過敏性休克、基底動脈缺血、急性心肌梗死、心跳驟停、強直陣攣發作和溶血性貧血[13, 30, 36, 38, 51-53]。呼吸道反應、心血管反應、強直陣攣發作的發生比例分別為1 ：3800、1 ：5300、1 ：13 900[13]。死亡發生率為1 ：222 000~1 ：49 557[13, 50]，往往繼發于心肌梗死、心跳驟停、過敏性休克、肺水腫[41, 53-56]。
3 FFA不良反應的發生機制及可能相關的影響因素
FFA不良反應的發病機制至今仍未完全明確。已被提及的可能機制有迷走神經反應、半抗原-蛋白質復合物導致的Ⅰ型超敏反應、組織胺釋放的類過敏反應、憂慮相關的交感神經反應、靜脈注射直接引起的血管痙攣毒性反應、造影劑配方中污染物的作用、散瞳劑的全身藥理效應以及以上復合原因等8個方面[13]。此外，以下一些相關因素也與FFA不良反應發生率高低以及程度輕重不同有一定相關性。
3.1 人種、年齡和性別
McLauchlan等[39]在一個前瞻性調查中發現，黑人、亞洲人、華人、混種人等有色人種在FFA檢查中發生惡心、嘔吐的比例明顯多于白種人。年輕人較老年人更容易出現不良反應。Pacurariu[41]研究發現，整組患者中，較平均年齡低10歲的患者不良反應明顯增多。Musa等[35]和Lira等[36]也分別發現，有不良反應患者的平均年齡較沒有不良反應患者的平均年齡低，75歲及以上患者的不良反應發生率較75歲以下患者更低，但這兩種差異并無統計學意義。FFA不良反應的影響因素多種，研究單一因素時要注意其他因素的影響。研究的前提條件不一會導致不同的結果，多因素回歸分析相對合理。一般認為年齡越小越容易脫水致迷走神經反應性高是年齡小不良反應率高的主要原因，臨床上手術后惡心以及暈車的發生率也均與年齡成反比[57, 58]。其次，年輕人更容易因為對檢查和注射的恐懼而引起憂慮。男性不良反應率多高于女性[36, 59, 60]。男性肺活量相對較女性大，更容易通過憋氣引起迷走神經興奮。另外，男性抽煙，咽喉部易受激惹也可能是其影響因素[60]。
3.2 熒光素鈉的配方及其所含污染物
不同原材料的熒光素制劑所含混雜物不同，即使同一產品，不同批號的熒光素鈉的外觀及非活性成分也有所不同，不良反應也可能不同。不同原材料或不同品牌的熒光素鈉注射液所致的不良反應率也有明顯差異[34, 61]。用來凈化天然熒光素鈉的二甲基甲酰胺的殘留會增加惡心、嘔吐的發生率[62]。美國食物與藥品管理局曾經發現盛裝熒光素鈉的容器里有金屬銀或銀離子，而銀可以引起高敏性反應和直接毒性作用[63]。
3.3 熒光素鈉注射液的劑量、濃度、溫度和注射速度
按理藥物劑量增多毒性增大，不良反應率相對增高；但當劑量差異不大時，不良反應的差異不明顯。Kwiterovich等[33]發現，應用10%熒光素鈉4 ml和5 ml造影的不良反應率無明顯差異。多個研究結果顯示，注射不同濃度但劑量相近的熒光素鈉所致的不良反應率并無明顯差異[13, 29, 64]。但Yannuzzi等[61]發現5 ml的10%熒光素鈉注射液所引起的惡心、溢出明顯多于10 ml的5%熒光素鈉注射液，溢出的增多同深顏色的配方難與血液區別有關。預熱的熒光素鈉曾被建議用來減少造影的不良反應[13, 65]。但Lee等[66]發現，室溫和預熱至體溫的熒光素鈉所致的不良反應或惡心發生率并無明顯差異。通常認為，注射速度快反應就大。Kwitherovich等[33]卻發現慢速注射并不比正常速度減少不良反應。甚至快速高壓的自動注射比較慢的手動注射減少惡心[29]。
3.4 給藥途徑
口服用藥引起的嚴重過敏反應遠低于其他腸外給藥途徑[67]。理想口服劑量熒光素鈉是25~30 mg/kg[68]。傳統眼底照相機10%熒光素鈉10 ml也可取得良好效果[69]，用海德堡的cSLO造影僅用25%熒光素鈉2 ml即可[70]。口服熒光素鈉造影可忽略嚴重不良反應，但仍會出現惡心、輕度皮膚反應或輕微不適，不良反應率僅1.7%[69, 71]。但因口服造影劑造影不能獲得動脈早期的清晰圖像而不能被廣泛應用。
3.5 多次造影
多次造影是否會增加不良反應的發生尚存爭議[33, 41, 49]。第一次造影出現惡心的患者大部分在第二次造影中不會再出現惡心[29]；不良反應也可只發生在第二次造影，而第一次造影并沒有不良反應[72]。但以往造影有惡心史的患者較沒有惡心史的患者明顯容易出現惡心[39]。以往造影有不良反應患者的不良反應發生率大約是第一次造影者的10倍，是以往造影沒有不良反應者的25倍[33]。
3.6 精神心理因素
心理因素對不良反應可有一定影響，如果患者被特別問到是否有惡心時，惡心的發生率就明顯增高[29]。Kwan等[34]發現，72.7%的不良反應患者沒有覺得造影有壓力或輕微有壓力，25.0%和2.3%的患者分別為中度或高度緊張；然而，惡心、嘔吐患者造影前的憂慮程度與沒有惡心、嘔吐患者的憂慮程度之間無明顯差異[39]。另外，造影前簽署知情同意書與不良反應率無關[13]。
3.7 過敏史
熒光素鈉因在體內不與血清蛋白牢固結合，也不降解，故很難成為重要的致敏原。Stein和Parker[30]在有不良反應患者和對照組的血清中均未發現抗體。Arroyave等[31]也發現造影患者血漿免疫復合物陰性，補體的改變與補體激活無關。但是，少數由IgE介導的超敏型反應仍通過皮膚敏感試驗及相關熒光素鈉抗體的發現而被證實[52, 73]。類胰蛋白酶是類過敏性反應中肥大細胞激活的標志，造影后血清類胰蛋白酶升高出現在部分有嚴重過敏反應的患者[56, 74]。66%有不良反應的患者和15%無不良反應的患者血清組胺升高[31]。因此，類過敏性反應被認為是靜脈注射、口服、滴眼用熒光素鈉過敏的主要原因[41, 49, 53, 69, 75]。有遺傳性過敏癥和藥物過敏史的患者往往被認為更容易出現過敏性不良反應。2007年Lira等[36]發現有過敏史患者的不良反應率比沒有過敏史的患者明顯升高。同時期Musa等[35]卻發現，雖然有過敏史患者的不良反應率高于沒有過敏史患者，但差異沒有統計學意義。近年來的研究也發現兩者之間并不具有統計學意義的差異[49]。事實上，藥物過敏史和遺傳性過敏癥并不增加患者對藥物過敏的危險性[76, 77]。同時，對易感者來說過敏性藥物反應、特異質反應和假性過敏性反應都是不可預知的[78]。在FFA檢查中有嚴重過敏性或類過敏性反應的患者并不一定有過敏史[30, 52, 53]。以往有瘙癢、皮疹等輕中度敏感性不良反應的患者可再次進行造影檢查[13, 33, 49]。
3.8 心血管病史和暈動病史
心血管并發癥往往表現嚴重，是死亡的常見原因之一。從1971年Stein和Parker[30]收集的14所院校或機構55例有不良反應的患者中，出現心肌梗死、心臟驟停、基底動脈缺血的4例患者均無心血管病史。1986年Karhunen等[38]統計發現，9例造影時出現胸痛的患者中，8例有心血管病史。另外，有多起心血管疾病患者造影后出現心肌梗死、急性肺水腫、心臟驟停死亡的報道[38, 54, 55]。Lira等[36]甚至發現，糖尿病和高血壓患者的不良反應率明顯升高。苯腎上腺素滴眼及靜脈注射本身可引起嚴重的心血管反應，包括心肌梗死、心跳驟停[79, 80]。相反，FFA引起的嚴重心血管并發癥與血管迷走神經反應無關聯[54, 55]。對行FFA檢查患者的心電圖進行監測，并未發現心率失常和ST-T段改變等心臟毒性效應[38]。2006年Musa等[35]研究結果顯示，缺血性心臟病與FFA不良反應無關；造影前后20 min血壓的改變無統計學意義；無癥狀的高血壓并沒有增加不良反應的危險性，甚至造影前收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者不良反應率明顯低于收縮壓＜160 mmHg的患者。因為基因對高血壓和迷走神經反應是反方向調節的[81]。因此，照相、熒光素鈉本身不會引起心血管意外；對高危患者來說，心血管意外隨時發生，甚至可以在接診臺前出現，造影后發生意外是承受造影過程引起，或僅僅是一種機遇巧合[13]。
有無暈動病史的患者在造影中出現惡心、嘔吐的幾率無明顯差異[39]。
4 其他值得注意的問題
目前大部分國家不采用造影前廣泛預防性用藥，因為除了利弊不一和藥物的副作用，還可能引起患者不必要的憂慮。造影前預防性注藥會增加惡心、嘔吐的發生[13]。Ellis等[82]發現預防性使用抗組織胺藥可使不良反應率從21%降到6%。Kwiterovich等[33]卻發現造影前給予苯那君或非那根以防過敏和嘔吐，總不良反應率反而增加，僅可降低以往造影有不良反應史患者的不良反應率。同時，單獨應用抗組織胺藥也不能防止輕、中、重度過敏性不良反應的發生[60, 83]。雖然糖皮質激素單獨或與抗組織胺藥聯合應用對預防類過敏性反應有利，但不能預防嚴重過敏反應和固定性藥疹[84-87]。甲氧氯普胺是有效的中樞止嘔藥，造影前靜脈注射20 mg僅可減少嘔吐的發生，但對預防惡心沒有作用[32]。并且，它可引起不安、瞌睡、便閉、腹瀉、椎體外反應、沮喪和男性乳腺增生等副作用。另外，甲氧溴苯酰胺是多巴胺的拮抗劑，有中樞性和靶器官止嘔作用，副作用遠比甲氧氯普胺低，但造影前20 min靜脈注射甲氧溴苯酰胺10 mg并不能降低惡心的發生率[88]。造影前給予抗驚厥藥氯巴占及臥床對預防強直陣攣發作無效[51]。皮膚敏感試驗不能排除非免疫性反應，造影中有不良反應的患者皮膚敏感試驗均陰性[30, 49]。但仍有對以往造影有過敏性反應的患者皮膚敏感試驗呈陽性后成功脫敏的報道[73, 89]。提示對過去造影有過敏性反應的患者可考慮皮膚敏感試驗。
對有生命威脅且年齡在12歲以上的過敏性反應患者首選肌肉注射1 ：1000腎上腺素0.5 mg或0.5ml，如要靜脈注射必須在心電監控下進行[90]。
FFA檢查存在一些可能發生并且預防治療較困難的意外情況，在臨床應用中應有明確的診斷應用指征，避免不必要的檢查。當應用cSLO時，盡量用低劑量熒光素鈉造影。對于估算腎小球濾過率≥45 ml/(min·1.73 m2)或已接受腎透析的腎功能不全患者，造影是相對安全的[13, 91]。目前心腦血管疾病的診療技術已有效地提高了對心腦血管疾病的監控，對以往有嚴重心腦血管病史但病情已穩定的患者，在專科醫生認為可接受檢查時，檢查者不應因對重度不良反應的恐懼而拒絕對患者執行造影。以往造影有不良反應患者再發幾率高，以迷走神經反應為主，應避免心理暗示和憋氣。以往有過敏性反應者可考慮進行皮膚敏感試驗。FFA不良反應以輕微短暫不需要藥物處理為主，預防性用藥須慎重考慮藥物的副作用。FFA的過敏性反應不可以其他藥物過敏史和遺傳性過敏癥來估計，所以，對于這一意外情況的搶救設施應隨時準備好。
熒光素眼底血管造影(FFA)是一種公認比較安全的檢查方法，但在造影過程中仍有個別受檢者可能會出現局部或全身不良反應。詳細了解熒光素鈉的藥物代謝動力學、FFA檢查對人體的影響以及FFA不良反應的具體表現和影響因素，對于預防不良反應的發生，及時發現不良反應和采取合理措施減輕其危害具有重要意義。現就FFA的不良反應觀察研究現狀綜述如下。
1 熒光素鈉的藥物代謝動力學以及FFA檢查對人體的影響
熒光素鈉是一種強染色劑，注入靜脈后大部分與白蛋白結合，少部分與球蛋白結合，大約17%沉積在紅細胞表面或游離，不滲入細胞內部，也不與組織牢固結合[1-4]。在老鼠和人體內均不降解，大部分通過腎臟隨小便排出體外，其余在肝臟與葡萄糖苷酸結合經膽汁排出[5, 6]。動物實驗結果證明，以300 mg/kg的劑量靜脈注射熒光素鈉可致家兔死亡[7]。而在FFA檢查時，僅以8~15 mg/kg的劑量，甚至當用數碼共焦激光掃描檢眼鏡(cSLO)造影時，166 mg劑量就足夠拍出清晰的圖像[8]。人注射熒光素鈉后會出現暫時性皮膚、鞏膜、黏膜、尿液及其他體液發黃，視物有黃色或粉紅色感覺等，容易發生光敏反應，需要避免強光或暴曬。但這些癥狀會隨熒光素鈉從體內排出而消失，通常24 h內可完全排出[7]。另外，血壓可能會實時出現不同程度下降，通常無需處理，10 min后血壓逐漸恢復；劑量越大血壓下降幅度越大，劑量達1 g及以上往往需要藥物幫助來恢復[9]。熒光素鈉可以自由通過老鼠胎盤，數小時后胎鼠可見熒光素[10]。人造影后數天，羊水中也可見熒光素[11]。動物研究證明，妊娠早期給予標準劑量靜脈注射熒光素鈉并不會增加胎兒畸形或死亡的發生率[10]。Halperin等[12]報道，孕婦造影也不增加致畸率和FFA的并發癥。大多數學者認為，熒光素鈉對人體無害，雖然可用于嬰幼兒和孕婦，但不主張孕婦造影，除非在妊娠晚期視力受到威脅[4, 13]。另外，不排除對腎透析的患者進行造影[13]。
FFA會對血清和尿液化驗測試的精確度造成影響[14]。Pinkerton[15]曾發現1例高血壓患者FFA檢查后兒茶酚胺水平升高的假象。Bloom等[16]用電腦連續多功能分析儀測定FFA檢查后血清丙胺酸氨基轉移酶、白蛋白、堿性磷酸酶、冬氨酸氨基轉移酶、直接膽紅素和總膽紅素、鈣、總二氧化碳、氯化物、膽固醇、肌氨酸激酶、肌酐、葡萄糖、乳酸脫氫酶、磷、鉀、總蛋白、鈉、尿素、尿酸等的變化，發現僅肌酐在熒光素鈉注射5 min時有影響，其后3、6、12、24 h均無影響。用高級靜態測試記錄儀、全自動生化分析儀、臨床自動分析儀檢測的肌酐卻未受影響。用臨床自動分析儀檢測的總蛋白在熒光素鈉注射后5 min時受到影響，3 h后無影響；而鎂和水楊酸鹽均未受到影響。血藥濃度檢測儀檢測的奎納定在造影3 h后仍受到影響，6 h后無影響；而氫化可的松、地高辛和甲狀腺素均在注射后5 min至12 h受到影響，24 h后無影響。乙肝病毒核酸定量檢測的淀粉酶和甘油三酯均未受影響。梅毒抗體測試不受靜脈注射熒光素鈉影響[17]。全身應用熒光素鈉后隨著時間的遷移均發熒光的熒光素和熒光素葡萄糖苷酸比例的轉變隨不同個體而不同，完全排出體外的時間也就不同[18]。一般在FFA檢查24 h后再作血清和尿液的檢測比較合適，腎功能不全患者應相對推遲[19]。
FFA中強的短波閃光效應和熒光素鈉化學毒性的相互作用可能會造成視覺損害。FFA的曝光度比美國國家標準協會制定的標準曝光度明顯降低，且反復的閃光會損害視功能[20, 21]。已有研究證實，靜脈注射熒光素鈉和強的閃光效應可引起兔的視覺障礙[22]。然而，用敏感度較低的普通檢查方法檢測人造影后48 h的視覺、亮度或色覺敏感度并沒有發現明顯的改變[23]。有關FFA對人視覺的損害有待進一步用高敏感度檢測方法的臨床研究來探討。
老年性黃斑變性(AMD)與長期的光毒性損害有關，表現為對藍黃色敏感性不足[24, 25]。視網膜的S椎體僅有藍黃色傳入，對短波長可見光的光毒性易感[20, 26]。AMD患者造影后視覺恢復時間是正常人的8倍，且其造影后20 min藍黃色對比敏感度明顯衰退[21, 27]。另外，造影的曝光對脈絡膜視網膜病變患者也有潛在性危害[28]。
2 FFA檢查的不良反應
FFA不良反應發生率為0.6%~22.0%[13, 29-36]。發生率差異大的原因除其他各種影響因素外，還與醫護人員對不引起患者注意的輕微異常的細心觀察、主動追問患者是否有未被觀察到的癥狀有關[31, 32]。例如澳洲一項大型回顧性調研中僅當惡心嚴重致阻斷造影過程時才被納入，結果該研究的不良反應率僅為1.1%[34]。約12.9%的不良反應發生在注射熒光素鈉后1 min內，48.5%的不良反應發生在1~5 min，12.1%的不良反應發生在5 min之后；8.3%的不良反應需要吸氧處理，16.7%不良反應需要抗組織胺藥治療[34]。
Yannuzzi等[13]對FFA不良反應進行了四級分類。輕度不良反應：不需要治療的短暫反應，恢復迅速、完全，不留后遺癥；中度不良反應：需要一定程度治療的短暫反應，可逐漸完全康復，不留后遺癥，沒有生命危險；重度不良反應：需要緊急處理的長效反應，有生命危險，只能達到不同程度上的康復；死亡：因使用靜脈注射熒光素鈉24 h內出現癥狀，并在48 h內致死。
常見的輕度不良反應有惡心、嘔吐、噴嚏、喉癢、干咳、苦或金屬味、嘴唇或舌頭麻木、瘙癢癥、皮膚斑狀黃染、誤注動脈、臉紅或紅斑、藥液溢出等[13, 29, 31-37]。惡心是最常見的不良反應，發生率為0.7%~15.0%[13, 29, 31-36, 38, 39]。其次是嘔吐，發生率為0.4%~14.0%[13, 32-34, 36, 38, 39]。值得注意的是嘔吐時胸壓和腹壓的急劇增加引起的靜脈壓升高，有時會繼發脆弱的眼內血管破裂，如脈絡膜新生血管出血[40]。中度不良反應的發生比例是1 ：63[13]。主要有風疹、頭昏、昏厥、寒戰發熱、染料溢出導致局部組織壞死、局部神經麻痹、血栓性靜脈炎、上肢靜脈栓塞、牛皮癬樣藥疹、劇痛危象、背痛、臉面水腫、光毒性反應、滲出性多形紅斑等[13, 30, 41-48]。其中風疹最常見，發生率為0.2%~1.2%[13, 31, 34, 36, 38, 49]。重度不良反應的發生比例為1 ：18 020~1 ：1900[13, 50]。也有報道重度不良反應的發生率為0.48%[36]。包括呼吸困難、喉頭水腫、支氣管痙攣、急性肺水腫、過敏性休克、基底動脈缺血、急性心肌梗死、心跳驟停、強直陣攣發作和溶血性貧血[13, 30, 36, 38, 51-53]。呼吸道反應、心血管反應、強直陣攣發作的發生比例分別為1 ：3800、1 ：5300、1 ：13 900[13]。死亡發生率為1 ：222 000~1 ：49 557[13, 50]，往往繼發于心肌梗死、心跳驟停、過敏性休克、肺水腫[41, 53-56]。
3 FFA不良反應的發生機制及可能相關的影響因素
FFA不良反應的發病機制至今仍未完全明確。已被提及的可能機制有迷走神經反應、半抗原-蛋白質復合物導致的Ⅰ型超敏反應、組織胺釋放的類過敏反應、憂慮相關的交感神經反應、靜脈注射直接引起的血管痙攣毒性反應、造影劑配方中污染物的作用、散瞳劑的全身藥理效應以及以上復合原因等8個方面[13]。此外，以下一些相關因素也與FFA不良反應發生率高低以及程度輕重不同有一定相關性。
3.1 人種、年齡和性別
McLauchlan等[39]在一個前瞻性調查中發現，黑人、亞洲人、華人、混種人等有色人種在FFA檢查中發生惡心、嘔吐的比例明顯多于白種人。年輕人較老年人更容易出現不良反應。Pacurariu[41]研究發現，整組患者中，較平均年齡低10歲的患者不良反應明顯增多。Musa等[35]和Lira等[36]也分別發現，有不良反應患者的平均年齡較沒有不良反應患者的平均年齡低，75歲及以上患者的不良反應發生率較75歲以下患者更低，但這兩種差異并無統計學意義。FFA不良反應的影響因素多種，研究單一因素時要注意其他因素的影響。研究的前提條件不一會導致不同的結果，多因素回歸分析相對合理。一般認為年齡越小越容易脫水致迷走神經反應性高是年齡小不良反應率高的主要原因，臨床上手術后惡心以及暈車的發生率也均與年齡成反比[57, 58]。其次，年輕人更容易因為對檢查和注射的恐懼而引起憂慮。男性不良反應率多高于女性[36, 59, 60]。男性肺活量相對較女性大，更容易通過憋氣引起迷走神經興奮。另外，男性抽煙，咽喉部易受激惹也可能是其影響因素[60]。
3.2 熒光素鈉的配方及其所含污染物
不同原材料的熒光素制劑所含混雜物不同，即使同一產品，不同批號的熒光素鈉的外觀及非活性成分也有所不同，不良反應也可能不同。不同原材料或不同品牌的熒光素鈉注射液所致的不良反應率也有明顯差異[34, 61]。用來凈化天然熒光素鈉的二甲基甲酰胺的殘留會增加惡心、嘔吐的發生率[62]。美國食物與藥品管理局曾經發現盛裝熒光素鈉的容器里有金屬銀或銀離子，而銀可以引起高敏性反應和直接毒性作用[63]。
3.3 熒光素鈉注射液的劑量、濃度、溫度和注射速度
按理藥物劑量增多毒性增大，不良反應率相對增高；但當劑量差異不大時，不良反應的差異不明顯。Kwiterovich等[33]發現，應用10%熒光素鈉4 ml和5 ml造影的不良反應率無明顯差異。多個研究結果顯示，注射不同濃度但劑量相近的熒光素鈉所致的不良反應率并無明顯差異[13, 29, 64]。但Yannuzzi等[61]發現5 ml的10%熒光素鈉注射液所引起的惡心、溢出明顯多于10 ml的5%熒光素鈉注射液，溢出的增多同深顏色的配方難與血液區別有關。預熱的熒光素鈉曾被建議用來減少造影的不良反應[13, 65]。但Lee等[66]發現，室溫和預熱至體溫的熒光素鈉所致的不良反應或惡心發生率并無明顯差異。通常認為，注射速度快反應就大。Kwitherovich等[33]卻發現慢速注射并不比正常速度減少不良反應。甚至快速高壓的自動注射比較慢的手動注射減少惡心[29]。
3.4 給藥途徑
口服用藥引起的嚴重過敏反應遠低于其他腸外給藥途徑[67]。理想口服劑量熒光素鈉是25~30 mg/kg[68]。傳統眼底照相機10%熒光素鈉10 ml也可取得良好效果[69]，用海德堡的cSLO造影僅用25%熒光素鈉2 ml即可[70]。口服熒光素鈉造影可忽略嚴重不良反應，但仍會出現惡心、輕度皮膚反應或輕微不適，不良反應率僅1.7%[69, 71]。但因口服造影劑造影不能獲得動脈早期的清晰圖像而不能被廣泛應用。
3.5 多次造影
多次造影是否會增加不良反應的發生尚存爭議[33, 41, 49]。第一次造影出現惡心的患者大部分在第二次造影中不會再出現惡心[29]；不良反應也可只發生在第二次造影，而第一次造影并沒有不良反應[72]。但以往造影有惡心史的患者較沒有惡心史的患者明顯容易出現惡心[39]。以往造影有不良反應患者的不良反應發生率大約是第一次造影者的10倍，是以往造影沒有不良反應者的25倍[33]。
3.6 精神心理因素
心理因素對不良反應可有一定影響，如果患者被特別問到是否有惡心時，惡心的發生率就明顯增高[29]。Kwan等[34]發現，72.7%的不良反應患者沒有覺得造影有壓力或輕微有壓力，25.0%和2.3%的患者分別為中度或高度緊張；然而，惡心、嘔吐患者造影前的憂慮程度與沒有惡心、嘔吐患者的憂慮程度之間無明顯差異[39]。另外，造影前簽署知情同意書與不良反應率無關[13]。
3.7 過敏史
熒光素鈉因在體內不與血清蛋白牢固結合，也不降解，故很難成為重要的致敏原。Stein和Parker[30]在有不良反應患者和對照組的血清中均未發現抗體。Arroyave等[31]也發現造影患者血漿免疫復合物陰性，補體的改變與補體激活無關。但是，少數由IgE介導的超敏型反應仍通過皮膚敏感試驗及相關熒光素鈉抗體的發現而被證實[52, 73]。類胰蛋白酶是類過敏性反應中肥大細胞激活的標志，造影后血清類胰蛋白酶升高出現在部分有嚴重過敏反應的患者[56, 74]。66%有不良反應的患者和15%無不良反應的患者血清組胺升高[31]。因此，類過敏性反應被認為是靜脈注射、口服、滴眼用熒光素鈉過敏的主要原因[41, 49, 53, 69, 75]。有遺傳性過敏癥和藥物過敏史的患者往往被認為更容易出現過敏性不良反應。2007年Lira等[36]發現有過敏史患者的不良反應率比沒有過敏史的患者明顯升高。同時期Musa等[35]卻發現，雖然有過敏史患者的不良反應率高于沒有過敏史患者，但差異沒有統計學意義。近年來的研究也發現兩者之間并不具有統計學意義的差異[49]。事實上，藥物過敏史和遺傳性過敏癥并不增加患者對藥物過敏的危險性[76, 77]。同時，對易感者來說過敏性藥物反應、特異質反應和假性過敏性反應都是不可預知的[78]。在FFA檢查中有嚴重過敏性或類過敏性反應的患者并不一定有過敏史[30, 52, 53]。以往有瘙癢、皮疹等輕中度敏感性不良反應的患者可再次進行造影檢查[13, 33, 49]。
3.8 心血管病史和暈動病史
心血管并發癥往往表現嚴重，是死亡的常見原因之一。從1971年Stein和Parker[30]收集的14所院校或機構55例有不良反應的患者中，出現心肌梗死、心臟驟停、基底動脈缺血的4例患者均無心血管病史。1986年Karhunen等[38]統計發現，9例造影時出現胸痛的患者中，8例有心血管病史。另外，有多起心血管疾病患者造影后出現心肌梗死、急性肺水腫、心臟驟停死亡的報道[38, 54, 55]。Lira等[36]甚至發現，糖尿病和高血壓患者的不良反應率明顯升高。苯腎上腺素滴眼及靜脈注射本身可引起嚴重的心血管反應，包括心肌梗死、心跳驟停[79, 80]。相反，FFA引起的嚴重心血管并發癥與血管迷走神經反應無關聯[54, 55]。對行FFA檢查患者的心電圖進行監測，并未發現心率失常和ST-T段改變等心臟毒性效應[38]。2006年Musa等[35]研究結果顯示，缺血性心臟病與FFA不良反應無關；造影前后20 min血壓的改變無統計學意義；無癥狀的高血壓并沒有增加不良反應的危險性，甚至造影前收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者不良反應率明顯低于收縮壓＜160 mmHg的患者。因為基因對高血壓和迷走神經反應是反方向調節的[81]。因此，照相、熒光素鈉本身不會引起心血管意外；對高危患者來說，心血管意外隨時發生，甚至可以在接診臺前出現，造影后發生意外是承受造影過程引起，或僅僅是一種機遇巧合[13]。
有無暈動病史的患者在造影中出現惡心、嘔吐的幾率無明顯差異[39]。
4 其他值得注意的問題
目前大部分國家不采用造影前廣泛預防性用藥，因為除了利弊不一和藥物的副作用，還可能引起患者不必要的憂慮。造影前預防性注藥會增加惡心、嘔吐的發生[13]。Ellis等[82]發現預防性使用抗組織胺藥可使不良反應率從21%降到6%。Kwiterovich等[33]卻發現造影前給予苯那君或非那根以防過敏和嘔吐，總不良反應率反而增加，僅可降低以往造影有不良反應史患者的不良反應率。同時，單獨應用抗組織胺藥也不能防止輕、中、重度過敏性不良反應的發生[60, 83]。雖然糖皮質激素單獨或與抗組織胺藥聯合應用對預防類過敏性反應有利，但不能預防嚴重過敏反應和固定性藥疹[84-87]。甲氧氯普胺是有效的中樞止嘔藥，造影前靜脈注射20 mg僅可減少嘔吐的發生，但對預防惡心沒有作用[32]。并且，它可引起不安、瞌睡、便閉、腹瀉、椎體外反應、沮喪和男性乳腺增生等副作用。另外，甲氧溴苯酰胺是多巴胺的拮抗劑，有中樞性和靶器官止嘔作用，副作用遠比甲氧氯普胺低，但造影前20 min靜脈注射甲氧溴苯酰胺10 mg并不能降低惡心的發生率[88]。造影前給予抗驚厥藥氯巴占及臥床對預防強直陣攣發作無效[51]。皮膚敏感試驗不能排除非免疫性反應，造影中有不良反應的患者皮膚敏感試驗均陰性[30, 49]。但仍有對以往造影有過敏性反應的患者皮膚敏感試驗呈陽性后成功脫敏的報道[73, 89]。提示對過去造影有過敏性反應的患者可考慮皮膚敏感試驗。
對有生命威脅且年齡在12歲以上的過敏性反應患者首選肌肉注射1 ：1000腎上腺素0.5 mg或0.5ml，如要靜脈注射必須在心電監控下進行[90]。
FFA檢查存在一些可能發生并且預防治療較困難的意外情況，在臨床應用中應有明確的診斷應用指征，避免不必要的檢查。當應用cSLO時，盡量用低劑量熒光素鈉造影。對于估算腎小球濾過率≥45 ml/(min·1.73 m2)或已接受腎透析的腎功能不全患者，造影是相對安全的[13, 91]。目前心腦血管疾病的診療技術已有效地提高了對心腦血管疾病的監控，對以往有嚴重心腦血管病史但病情已穩定的患者，在專科醫生認為可接受檢查時，檢查者不應因對重度不良反應的恐懼而拒絕對患者執行造影。以往造影有不良反應患者再發幾率高，以迷走神經反應為主，應避免心理暗示和憋氣。以往有過敏性反應者可考慮進行皮膚敏感試驗。FFA不良反應以輕微短暫不需要藥物處理為主，預防性用藥須慎重考慮藥物的副作用。FFA的過敏性反應不可以其他藥物過敏史和遺傳性過敏癥來估計，所以，對于這一意外情況的搶救設施應隨時準備好。