特發性黃斑裂孔(IMH)是指不明原因、發生于黃斑區域的視網膜神經上皮層全層裂開,玻璃體切割聯合內界膜剝除手術是目前主要治療方法。但ILM剝除過程中可能會損害到患眼的內層視網膜。因此,從傳統剝除ILM轉為利用ILM生理作用促使裂孔閉合成為了新的手術理念。藥物玻璃體溶解術可解除玻璃體皮質與黃斑區視網膜的緊密粘連,解除前后方向的牽引,在IMH的預防及早期治療中有很好的應用前景。
引用本文： 朱遠飛, 趙鐵英. 特發性黃斑裂孔治療進展. 中華眼底病雜志, 2015, 31(4): 405-407. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.04.027 復制
特發性黃斑裂孔(IMH)是指不明原因、發生于黃斑區域視網膜神經上皮層的全層裂開。隨病情進展，患者可出現中心視力下降、視物變形等臨床表現，自愈率低[1]。玻璃體切割聯合內界膜(ILM)剝除手術是目前治療IMH的主要方法，可促進裂孔愈合，改善視力預后[2-4]。但也有研究表明，ILM剝除過程中可能損害到患眼的內層視網膜[5, 6]。因此，在獲得理想裂孔閉合率的基礎上，追求更好地視覺質量，降低手術中損害成為了新的手術理念[7-10]。ILM移植、縮短面向下體位(FDP)的時間、對早期小裂孔的簡化手術以及藥物玻璃體溶解術均是在這一新手術理念下的探索。
1 ILM手術的多樣化
ILM是一層1~2 μm厚的無結構均質膜，由Müller細胞基底膜、少量膠質細胞與玻璃體纖維組成。由外到內分為外板層、實質層和內板層。其內表面與玻璃體皮質接觸；外表面與Müller細胞纖維腳板吻合，始于玻璃體管并向周邊覆蓋整個視網膜內表面。ILM在黃斑中心凹斜坡上最厚，小凹中心及大血管處很薄，而且此處很少細胞纖維腳板貼附，容易發生破裂。玻璃體膠原纖維濃縮形成玻璃體皮質的外層與ILM相連，ILM越薄處黏附越緊，尤其是圍繞中心凹區1500 μm直徑邊緣及中心小凹旁500 μm處。在病理情況下，ILM也可成為色素細胞及纖維細胞增生的支架。說明ILM對視網膜功能有重要影響作用[11]。
ILM剝除手術的開展使黃斑裂孔解剖閉合率高達90%以上[12]。Lois等[3]從裂孔閉合率、遠視力、近視力、對比敏感度、閱讀速度、裂孔復發率、并發癥、資源利用和花費等方面對比分析了ILM剝除與不剝除治療2、3期IMH的療效，發現經ILM剝除治療者裂孔閉合率更高、裂孔復發率更低；ILM剝除與否對患者遠視力并無明顯影響。提示ILM剝除手術治療2、3期IMH效果更好。但也有研究表明，在剝除ILM的過程中可能會造成Müller細胞損傷，從而影響視功能的改善[5, 6]。Ho等[8]對比分析了傳統ILM剝除手術與保留黃斑中心凹區域ILM剝除手術治療IMH的療效，發現保留黃斑中心凹區域ILM的患者手術后中心凹反光、光感受器內外節連接(IS/OS)層均恢復正常，中心凹顯微結構恢復程度及最終視力更好。提示ILM剝除手術中保留黃斑中心凹區域ILM能有效預防內層視網膜損害。
Michalewska等[13]研究發現，ILM瓣的移植可刺激神經膠質細胞增生，為光感受器細胞移植提供良好環境。Mahalingam和Sambhav[14]采用ILM瓣倒置手術治療直徑大于700 μm的IMH，手術后患者的裂孔閉合率、視力提高率均為100%。張瀟等[9]采用相同方法對直徑大于400 μm且首次或常規手術后無法愈合的IMH進行了治療，所有患者均獲得了較好的裂孔閉合率和視力提高率。說明ILM移植治療直徑較大或常規手術治療無法愈合的IMH有較好療效。
2 手術后FDP
玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔氣體填充治療IMH后需要輔以嚴格FDP，低頭時間按填充氣體的種類不同持續1～2周[11]。多數學者認為，影響黃斑裂孔閉合的關鍵因素是填充氣體的表面張力，而非浮力，手術后長期嚴格的FDP對手術后裂孔閉合率和視力的影響并不明顯[15]。Verma等[16]曾設計一種儀器來監測IMH患者手術后的體位，盡管患者被要求嚴格FDP，但真正達到面向下要求的時間僅有38%。陳放等[15]將IMH患者手術后FDP的時間調整為7：01～23：00，獲得了較高的裂孔閉合率和視力恢復率。Xirou等[17]采用玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔填充20%SF6或14%C3F8治療IMH，患者FDP時間均為2 d，其裂孔閉合率分別為100%、96%，手術后6個月患者視力明顯提高。Almeida等[18]對50例2、3期IMH行玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔填充20%SF6 治療，患者FDP時間為3 d，手術后裂孔閉合率為98%，視力改善明顯，未見明顯手術并發癥。提示不降低手術效果的最短FDP時間是傳統FDP時間1~2周的1/3~1/2。
新近研究結果顯示，玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔氣體填充治療IMH后不需要嚴格FDP也能取得同樣的手術效果。Forsaa等[19]對比分析了非仰臥位的無控制體位(NSP)和嚴格FDP對2~4期IMH患者手術后裂孔閉合率和視力的影響，手術方式均為玻璃體切割聯合ILM剝除及空氣填充，結果發現NSP、FDP組患者手術后裂孔閉合率分別為91.2%、90.9%，手術后視力改善行數分別為2.7、2.9行。說明在治療IMH過程中，NSP與FDP同樣有效。玻璃體腔填充氣體時可以考慮空氣，空氣在眼內滯留時間一般為1周左右，或許更有利于手術后視力的早期恢復。
3 早期小裂孔的簡化治療
微小IMH為位于黃斑中心凹50~150 μm的紅色小孔[20]。發生黃斑區玻璃體后脫離的早期微小IMH在給予營養神經、改善循環及降眼壓等藥物保守治療后可自愈[21, 22]。對于不能自愈的較小IMH，手術應進一步簡單化，降低醫源性損傷可能，縮短手術時間[23]。Tadayoni等[24]研究發現，對于直徑<400 μm的IMH，手術中不剝除ILM，也不需要FDP，裂孔閉合率可達90%以上，手術后3個月視力提高2行以上。說明對于較小的IMH，通過簡單的干預措施能夠取得較好治療效果。
4 藥物玻璃體溶解術
首個由美國食品與藥物管理局批準用于治療癥狀性玻璃體黃斑粘連(VMA)的藥物纖溶酶Ocriplasmin(商品名Jetrea)，以7比3的比例推薦用于黃斑裂孔，給早期黃斑裂孔的治療帶來了新的希望。Ocriplasmin可降解眼中參與VMA發生的蛋白質，這些蛋白質的降解有助于玻璃體與黃斑的分離，減少眼牽拉感的發生頻率。這種藥物玻璃體溶解術單獨應用的適應證包括早期黃斑裂孔、玻璃體黃斑牽拉(VMT)、黃斑囊樣水腫、糖尿病黃斑水腫、抗血管內皮生長因子藥物治療無效的VMA[25]。Stalmans等[26]研究發現，雖然玻璃體腔注射Ocriplasmin可引起飛蚊癥、閃光感、注射相關的眼痛、結膜下出血等一些可逆性不良反應，但與安慰劑比較，在VMT溶解和黃斑裂孔閉合方面有明顯優勢[26, 27]。
IMH的形成主要是中心凹部位玻璃體皮質收縮產生向前及切線方向牽引力作用的結果[28]。中心凹部位玻璃體皮質收縮產生向前方向的牽引導致菲薄的黃斑中心凹部位ILM產生裂隙。中后期Müller細胞等視網膜膠質細胞反應性增生于ILM和玻璃體后皮質層的界面，發展為黃斑表面膜并進一步發展為牽拉膜，產生切線方向的牽拉，使裂孔不能閉合或進一步擴大。正常生理情況下，玻璃體皮質和黃斑區玻璃體視網膜連接緊密。當眼球轉動時，玻璃體運動牽拉黃斑部。病理情況下，玻璃體發生濃縮，對黃斑部的牽引更為明顯，長時間的牽引導致視網膜水腫、變性，最后形成裂孔。如早期應用藥物溶解玻璃體，可解除玻璃體皮質與黃斑區視網膜的緊密粘連，解除前后方向的牽引，從而避免裂孔形成。相比玻璃體切割手術，藥物玻璃體溶解術不僅費用低、創傷小、恢復快、適應證廣，而且能夠通過降低因病變進展需要手術治療的發生率，規避手術以及麻醉相關并發癥的風險，減少直接與間接醫療成本[29]。微纖溶酶相對分子質量小，保留有纖溶酶的理化活性，更易擴散至玻璃體視網膜表面，具有使用安全、結構穩定、便于儲存和使用劑量精確等優點，便于臨床推廣應用。
Quiram[30]研究發現，單次玻璃體腔注射Ocriplasmin治療裂孔直徑<400 μm者，裂孔閉合率約為40%；治療裂孔直徑<250 μm者，裂孔閉合率約為60%。但也有研究發現，玻璃體腔注射Ocriplasmin治療只對極少數黃斑裂孔有效，玻璃體切割手術仍然是黃斑裂孔的首選方法。但如果早期可以發現直徑較小的黃斑裂孔且伴隨VMT存在，可以改變這個以手術為主的治療局面[31]。
特發性黃斑裂孔(IMH)是指不明原因、發生于黃斑區域視網膜神經上皮層的全層裂開。隨病情進展，患者可出現中心視力下降、視物變形等臨床表現，自愈率低[1]。玻璃體切割聯合內界膜(ILM)剝除手術是目前治療IMH的主要方法，可促進裂孔愈合，改善視力預后[2-4]。但也有研究表明，ILM剝除過程中可能損害到患眼的內層視網膜[5, 6]。因此，在獲得理想裂孔閉合率的基礎上，追求更好地視覺質量，降低手術中損害成為了新的手術理念[7-10]。ILM移植、縮短面向下體位(FDP)的時間、對早期小裂孔的簡化手術以及藥物玻璃體溶解術均是在這一新手術理念下的探索。
1 ILM手術的多樣化
ILM是一層1~2 μm厚的無結構均質膜，由Müller細胞基底膜、少量膠質細胞與玻璃體纖維組成。由外到內分為外板層、實質層和內板層。其內表面與玻璃體皮質接觸；外表面與Müller細胞纖維腳板吻合，始于玻璃體管并向周邊覆蓋整個視網膜內表面。ILM在黃斑中心凹斜坡上最厚，小凹中心及大血管處很薄，而且此處很少細胞纖維腳板貼附，容易發生破裂。玻璃體膠原纖維濃縮形成玻璃體皮質的外層與ILM相連，ILM越薄處黏附越緊，尤其是圍繞中心凹區1500 μm直徑邊緣及中心小凹旁500 μm處。在病理情況下，ILM也可成為色素細胞及纖維細胞增生的支架。說明ILM對視網膜功能有重要影響作用[11]。
ILM剝除手術的開展使黃斑裂孔解剖閉合率高達90%以上[12]。Lois等[3]從裂孔閉合率、遠視力、近視力、對比敏感度、閱讀速度、裂孔復發率、并發癥、資源利用和花費等方面對比分析了ILM剝除與不剝除治療2、3期IMH的療效，發現經ILM剝除治療者裂孔閉合率更高、裂孔復發率更低；ILM剝除與否對患者遠視力并無明顯影響。提示ILM剝除手術治療2、3期IMH效果更好。但也有研究表明，在剝除ILM的過程中可能會造成Müller細胞損傷，從而影響視功能的改善[5, 6]。Ho等[8]對比分析了傳統ILM剝除手術與保留黃斑中心凹區域ILM剝除手術治療IMH的療效，發現保留黃斑中心凹區域ILM的患者手術后中心凹反光、光感受器內外節連接(IS/OS)層均恢復正常，中心凹顯微結構恢復程度及最終視力更好。提示ILM剝除手術中保留黃斑中心凹區域ILM能有效預防內層視網膜損害。
Michalewska等[13]研究發現，ILM瓣的移植可刺激神經膠質細胞增生，為光感受器細胞移植提供良好環境。Mahalingam和Sambhav[14]采用ILM瓣倒置手術治療直徑大于700 μm的IMH，手術后患者的裂孔閉合率、視力提高率均為100%。張瀟等[9]采用相同方法對直徑大于400 μm且首次或常規手術后無法愈合的IMH進行了治療，所有患者均獲得了較好的裂孔閉合率和視力提高率。說明ILM移植治療直徑較大或常規手術治療無法愈合的IMH有較好療效。
2 手術后FDP
玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔氣體填充治療IMH后需要輔以嚴格FDP，低頭時間按填充氣體的種類不同持續1～2周[11]。多數學者認為，影響黃斑裂孔閉合的關鍵因素是填充氣體的表面張力，而非浮力，手術后長期嚴格的FDP對手術后裂孔閉合率和視力的影響并不明顯[15]。Verma等[16]曾設計一種儀器來監測IMH患者手術后的體位，盡管患者被要求嚴格FDP，但真正達到面向下要求的時間僅有38%。陳放等[15]將IMH患者手術后FDP的時間調整為7：01～23：00，獲得了較高的裂孔閉合率和視力恢復率。Xirou等[17]采用玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔填充20%SF6或14%C3F8治療IMH，患者FDP時間均為2 d，其裂孔閉合率分別為100%、96%，手術后6個月患者視力明顯提高。Almeida等[18]對50例2、3期IMH行玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔填充20%SF6 治療，患者FDP時間為3 d，手術后裂孔閉合率為98%，視力改善明顯，未見明顯手術并發癥。提示不降低手術效果的最短FDP時間是傳統FDP時間1~2周的1/3~1/2。
新近研究結果顯示，玻璃體切割聯合ILM剝除及玻璃體腔氣體填充治療IMH后不需要嚴格FDP也能取得同樣的手術效果。Forsaa等[19]對比分析了非仰臥位的無控制體位(NSP)和嚴格FDP對2~4期IMH患者手術后裂孔閉合率和視力的影響，手術方式均為玻璃體切割聯合ILM剝除及空氣填充，結果發現NSP、FDP組患者手術后裂孔閉合率分別為91.2%、90.9%，手術后視力改善行數分別為2.7、2.9行。說明在治療IMH過程中，NSP與FDP同樣有效。玻璃體腔填充氣體時可以考慮空氣，空氣在眼內滯留時間一般為1周左右，或許更有利于手術后視力的早期恢復。
3 早期小裂孔的簡化治療
微小IMH為位于黃斑中心凹50~150 μm的紅色小孔[20]。發生黃斑區玻璃體后脫離的早期微小IMH在給予營養神經、改善循環及降眼壓等藥物保守治療后可自愈[21, 22]。對于不能自愈的較小IMH，手術應進一步簡單化，降低醫源性損傷可能，縮短手術時間[23]。Tadayoni等[24]研究發現，對于直徑<400 μm的IMH，手術中不剝除ILM，也不需要FDP，裂孔閉合率可達90%以上，手術后3個月視力提高2行以上。說明對于較小的IMH，通過簡單的干預措施能夠取得較好治療效果。
4 藥物玻璃體溶解術
首個由美國食品與藥物管理局批準用于治療癥狀性玻璃體黃斑粘連(VMA)的藥物纖溶酶Ocriplasmin(商品名Jetrea)，以7比3的比例推薦用于黃斑裂孔，給早期黃斑裂孔的治療帶來了新的希望。Ocriplasmin可降解眼中參與VMA發生的蛋白質，這些蛋白質的降解有助于玻璃體與黃斑的分離，減少眼牽拉感的發生頻率。這種藥物玻璃體溶解術單獨應用的適應證包括早期黃斑裂孔、玻璃體黃斑牽拉(VMT)、黃斑囊樣水腫、糖尿病黃斑水腫、抗血管內皮生長因子藥物治療無效的VMA[25]。Stalmans等[26]研究發現，雖然玻璃體腔注射Ocriplasmin可引起飛蚊癥、閃光感、注射相關的眼痛、結膜下出血等一些可逆性不良反應，但與安慰劑比較，在VMT溶解和黃斑裂孔閉合方面有明顯優勢[26, 27]。
IMH的形成主要是中心凹部位玻璃體皮質收縮產生向前及切線方向牽引力作用的結果[28]。中心凹部位玻璃體皮質收縮產生向前方向的牽引導致菲薄的黃斑中心凹部位ILM產生裂隙。中后期Müller細胞等視網膜膠質細胞反應性增生于ILM和玻璃體后皮質層的界面，發展為黃斑表面膜并進一步發展為牽拉膜，產生切線方向的牽拉，使裂孔不能閉合或進一步擴大。正常生理情況下，玻璃體皮質和黃斑區玻璃體視網膜連接緊密。當眼球轉動時，玻璃體運動牽拉黃斑部。病理情況下，玻璃體發生濃縮，對黃斑部的牽引更為明顯，長時間的牽引導致視網膜水腫、變性，最后形成裂孔。如早期應用藥物溶解玻璃體，可解除玻璃體皮質與黃斑區視網膜的緊密粘連，解除前后方向的牽引，從而避免裂孔形成。相比玻璃體切割手術，藥物玻璃體溶解術不僅費用低、創傷小、恢復快、適應證廣，而且能夠通過降低因病變進展需要手術治療的發生率，規避手術以及麻醉相關并發癥的風險，減少直接與間接醫療成本[29]。微纖溶酶相對分子質量小，保留有纖溶酶的理化活性，更易擴散至玻璃體視網膜表面，具有使用安全、結構穩定、便于儲存和使用劑量精確等優點，便于臨床推廣應用。
Quiram[30]研究發現，單次玻璃體腔注射Ocriplasmin治療裂孔直徑<400 μm者，裂孔閉合率約為40%；治療裂孔直徑<250 μm者，裂孔閉合率約為60%。但也有研究發現，玻璃體腔注射Ocriplasmin治療只對極少數黃斑裂孔有效，玻璃體切割手術仍然是黃斑裂孔的首選方法。但如果早期可以發現直徑較小的黃斑裂孔且伴隨VMT存在，可以改變這個以手術為主的治療局面[31]。