引用本文： 魏雁濤, 蔣欣桐, 張釗填, 周學智, 邱梭, 楊淵喆, 張少沖. 玻璃體腔注射雷珠單抗對增生型糖尿病視網膜病變患眼微創玻璃體切割手術及手術后視力的影響. 中華眼底病雜志, 2015, 31(4): 337-340. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.04.006 復制
玻璃體視網膜手術是治療增生型糖尿病視網膜病變(PDR)的主要手段，但部分嚴重PDR患眼經手術治療后仍可能發生玻璃體積血、新生血管性青光眼、牽拉性視網膜脫離等一系列并發癥[1, 2]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物可顯著抑制PDR患眼視網膜新生血管，減少滲漏，減輕視網膜水腫[3, 4]。研究表明，在玻璃體切割手術前應用抗VEGF藥物治療PDR可提高手術治療的安全性和有效性[5-7]。為進一步驗證其作用，我們對比觀察了微創玻璃體切割手術前是否接受玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療的PDR患眼手術操作時間、手術中及手術后并發癥以及視力預后的異同。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為醫院倫理委員會批準并獲患者知情同意的前瞻性隨機對照研究。2013年1月至2015年1月在中山大學中山眼科中心臨床確診為PDR并行微創玻璃體切割手術治療的92例患者92只眼納入本研究。其中，男性45例45只眼，女性47例47只眼。年齡33~75歲，平均年齡(57.6±8.4)歲。1型糖尿病21例，2型糖尿病71例。糖尿病病程3~25年。手術前空腹血糖均控制在9 mmol/L以下。手術前均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡及B型超聲檢查。BCVA檢查采用國際標準Snellen視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。根據1984年中華醫學會眼科學分會眼底病學組制訂的糖尿病視網膜病變分期標準[8]對本組患眼進行分期。其中，Ⅳ期38只眼，Ⅴ期36只眼，Ⅵ期18只眼。排除合并眼部感染性疾病、青光眼、葡萄膜炎、眼外傷及眼部手術史者。
采用隨機數字表法將患者分為藥物聯合治療組以及單純手術治療組，兩組分別為48例48只眼和44例44只眼。藥物聯合治療組患眼于微創玻璃體切割手術前7~14 d行玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(瑞士諾華制藥)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。兩組患者性別、年齡、病程、logMAR BCVA、眼壓及曾行激光光凝治療的眼數比較，差異無統計學意義(表 1)。
表1
兩組患者一般情況比較
兩組患眼均在球后麻醉下行23G微創玻璃體切割手術，由同一位醫生完成。采用Constellation玻璃體切割儀(美國Alcon公司)，切口制備采取兩步法，穿刺刀呈30~40°角斜行穿刺結膜和鞏膜到達套管頂端，再改變方向以垂直方向進入玻璃體腔。手術中清除混濁屈光間質、切割纖維血管增生膜、電凝止血。所有患眼均行全視網膜激光光凝。發生醫源性裂孔者，在裂孔緣進行2~3排激光光凝封閉裂孔；對于牽拉性視網膜脫離者，根據脫離范圍以及有無合并裂孔給予重水填充、氣液交換，惰性氣體或硅油填充。手術結束拔除鞏膜套管，用有齒鑷夾閉穿刺口，促使其自行閉合，檢查有無滲漏。滲漏明顯者，以7-0可吸收縫線關閉切口。手術結束時結膜下注射地塞米松以及妥布霉素，結膜囊涂妥布霉素眼膏。局部滴用地塞米松妥布霉素滴眼液以及非甾體類眼液1個月。眼內填充者保持面向下體位3~4周。
觀察記錄兩組患眼手術時間、手術中電凝及眼內填充物使用率、醫源性裂孔發生率。手術后隨訪觀察6~25個月，平均隨訪時間 (14.3±5.2)個月。藥物聯合治療組、單純手術治療組的平均隨訪時間分別為(14.6±5.2)、(13.6±4.8)個月。以末次隨訪為療效判定時間點，對比分析兩組患眼手術后BCVA和并發癥發生情況。以手術后BCVA較手術前提高1行為視力提高，無變化為視力無改善，下降1行及以上為視力下降。
采用SPSS 13.0統計軟件行統計學分析。數據用均數±標準差(
2 結果
藥物聯合治療組、單純手術治療組手術時間分別為(59.4±18.5)、(74.6±16.2) min。藥物聯合治療組手術時間較單純手術治療組明顯縮短，差異有統計學意義(t=-2.703，P<0.05)。藥物聯合治療組手術中電凝使用率(χ2=8.039)、硅油(χ2=4.619)及惰性氣體(χ2=4.290)填充率、醫源性裂孔發生率(χ2=4.330)均低于單純手術治療組，差異有統計學意義(P<0.05)(表 2)。
表2
兩組患眼手術中電凝、眼內填充物使用率及醫源性裂孔發生率比較[眼數(只)，%]
藥物聯合治療組患眼手術后BCVA為0.02~0.5，平均logMAR BCVA為0.83±0.44。與手術前比較，視力提高40只眼，占83.3%；視力無改善6只眼，占12.5%；視力下降2只眼，占4.2%。單純手術治療組患眼手術后BCVA為手動~0.3，平均logMAR BCVA為1.37±0.53。與手術前比較，視力提高32只眼，占72.7%；視力無改善9只眼，占20.5%；視力下降3只眼，占6.8%。藥物聯合治療組、單純手術治療組手術后平均logMAR BCVA均較手術前明顯提高，差異有統計學意義(t=3.257、3.012，P<0.05)。藥物聯合治療組患眼手術后平均logMAR BCVA較單純手術治療組明顯提高，差異有統計學意義(t=2.972，P<0.05)。
手術后3個月內，藥物聯合治療組、單純手術治療組均有部分患眼發生前房滲出、前房少量積血、一過性高眼壓、玻璃體再積血等并發癥(表 3)。單純手術治療組發生玻璃體再積血的患眼中，行玻璃體腔灌洗手術清除積血2只眼，經藥物治療后緩解2只眼。所有患眼均未發生低眼壓、脈絡膜脫離、復發性視網膜脫離、眼內炎等并發癥。
表3
兩組患眼手術后并發癥發生情況[眼數(只)，%]
3 討論
PDR患眼玻璃體切割手術的關鍵在于徹底切除纖維血管增生膜，解除視網膜牽拉。但在切除過程中新生血管出血是常見并發癥，持續性出血可嚴重遮蔽手術視野，需反復更換器械進行電凝止血，導致手術時間延長，增加視網膜凝固性損傷；對于大血管以及視盤表面新生血管的出血無法電凝止血，處理更為困難[9, 10]。我們于手術前7~14 d給予藥物聯合治療組患眼IVR治療，目的在于促使視網膜以及纖維血管膜中新生血管消退，減少其活性。結果顯示，兩組患眼手術中切除纖維血管膜過程中盡管均存在出血，但藥物聯合治療組患眼出血量較少，無需特殊處理多數可自行停止，電凝使用率僅為14.6%，明顯低于單純手術治療組。證實微創玻璃體切割手術前應用IVR可以促使視網膜以及纖維血管膜中新生血管消退，降低異常血管活性，從而有效減少手術中出血。
PDR患眼手術中分離、切除視網膜表面纖維血管增生膜過程中，因二者粘連緊密，視網膜組織菲薄，容易發生醫源性視網膜撕裂。Oshima等[7]報道，23G微創玻璃體切割手術前聯合應用玻璃體腔注射貝伐單抗治療PDR，手術中醫源性裂孔發生率明顯低于單純手術治療者。本研究結果顯示，藥物聯合治療組醫源性裂孔發生率較單純手術治療組明顯降低。我們分析其原因可能是雷珠單抗可抑制血管滲漏、減輕組織水腫，導致纖維血管膜與視網膜之間的粘連相對松散。微創玻璃體切割頭末端為鈍性，開口更靠近末端，以粘連松散的部位為突破口，將玻璃體切割頭插入增生膜與視網膜的間隙，即可完成膜分離、切除等動作，從而提高操作安全性，減少醫源性損傷。
本研究結果顯示，藥物聯合治療組平均手術時間較單純手術治療組明顯縮短。其原因可能與藥物聯合治療組患眼手術中出血減少及醫源性裂孔發生率降低，簡化了手術操作，相應器械更換次數減少有關。同時我們還發現，藥物聯合治療組患眼手術后視力提高比例明顯高于單純手術治療組。這可能與其手術中電凝所致凝固性損傷減少、手術后炎癥反應減輕以及黃斑水腫減輕有關。
復發性玻璃體積血是PDR患眼較為常見的手術后并發癥，其發生率可達75%，原因為手術中止血不徹底、新生血管再增生、前段纖維血管增生等[11]。研究表明，手術前應用抗VEGF藥物可以減少早期玻璃體積血[6, 12]。本研究結果顯示，手術后3個月內藥物聯合治療組玻璃體積血發生率僅為2.1%，明顯低于單純手術治療組。這可能與藥物聯合治療組新生血管消退、活性下降，手術中出血減少，醫源性損傷小，視網膜水腫減輕，激光反應較好等因素有關。
本研究結果表明，PDR患眼微創玻璃體切割手術前IVR能有效消退視網膜新生血管、抑制血管滲漏，減少手術中并發癥，簡化手術過程，提高手術效率，縮短手術時間，并有利于手術后視力恢復。但尚需進一步隨訪以及大樣本研究以確認其長期療效。
玻璃體視網膜手術是治療增生型糖尿病視網膜病變(PDR)的主要手段，但部分嚴重PDR患眼經手術治療后仍可能發生玻璃體積血、新生血管性青光眼、牽拉性視網膜脫離等一系列并發癥[1, 2]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物可顯著抑制PDR患眼視網膜新生血管，減少滲漏，減輕視網膜水腫[3, 4]。研究表明，在玻璃體切割手術前應用抗VEGF藥物治療PDR可提高手術治療的安全性和有效性[5-7]。為進一步驗證其作用，我們對比觀察了微創玻璃體切割手術前是否接受玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療的PDR患眼手術操作時間、手術中及手術后并發癥以及視力預后的異同。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為醫院倫理委員會批準并獲患者知情同意的前瞻性隨機對照研究。2013年1月至2015年1月在中山大學中山眼科中心臨床確診為PDR并行微創玻璃體切割手術治療的92例患者92只眼納入本研究。其中，男性45例45只眼，女性47例47只眼。年齡33~75歲，平均年齡(57.6±8.4)歲。1型糖尿病21例，2型糖尿病71例。糖尿病病程3~25年。手術前空腹血糖均控制在9 mmol/L以下。手術前均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡及B型超聲檢查。BCVA檢查采用國際標準Snellen視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。根據1984年中華醫學會眼科學分會眼底病學組制訂的糖尿病視網膜病變分期標準[8]對本組患眼進行分期。其中，Ⅳ期38只眼，Ⅴ期36只眼，Ⅵ期18只眼。排除合并眼部感染性疾病、青光眼、葡萄膜炎、眼外傷及眼部手術史者。
采用隨機數字表法將患者分為藥物聯合治療組以及單純手術治療組，兩組分別為48例48只眼和44例44只眼。藥物聯合治療組患眼于微創玻璃體切割手術前7~14 d行玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(瑞士諾華制藥)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。兩組患者性別、年齡、病程、logMAR BCVA、眼壓及曾行激光光凝治療的眼數比較，差異無統計學意義(表 1)。
表1
兩組患者一般情況比較
兩組患眼均在球后麻醉下行23G微創玻璃體切割手術，由同一位醫生完成。采用Constellation玻璃體切割儀(美國Alcon公司)，切口制備采取兩步法，穿刺刀呈30~40°角斜行穿刺結膜和鞏膜到達套管頂端，再改變方向以垂直方向進入玻璃體腔。手術中清除混濁屈光間質、切割纖維血管增生膜、電凝止血。所有患眼均行全視網膜激光光凝。發生醫源性裂孔者，在裂孔緣進行2~3排激光光凝封閉裂孔；對于牽拉性視網膜脫離者，根據脫離范圍以及有無合并裂孔給予重水填充、氣液交換，惰性氣體或硅油填充。手術結束拔除鞏膜套管，用有齒鑷夾閉穿刺口，促使其自行閉合，檢查有無滲漏。滲漏明顯者，以7-0可吸收縫線關閉切口。手術結束時結膜下注射地塞米松以及妥布霉素，結膜囊涂妥布霉素眼膏。局部滴用地塞米松妥布霉素滴眼液以及非甾體類眼液1個月。眼內填充者保持面向下體位3~4周。
觀察記錄兩組患眼手術時間、手術中電凝及眼內填充物使用率、醫源性裂孔發生率。手術后隨訪觀察6~25個月，平均隨訪時間 (14.3±5.2)個月。藥物聯合治療組、單純手術治療組的平均隨訪時間分別為(14.6±5.2)、(13.6±4.8)個月。以末次隨訪為療效判定時間點，對比分析兩組患眼手術后BCVA和并發癥發生情況。以手術后BCVA較手術前提高1行為視力提高，無變化為視力無改善，下降1行及以上為視力下降。
采用SPSS 13.0統計軟件行統計學分析。數據用均數±標準差(
2 結果
藥物聯合治療組、單純手術治療組手術時間分別為(59.4±18.5)、(74.6±16.2) min。藥物聯合治療組手術時間較單純手術治療組明顯縮短，差異有統計學意義(t=-2.703，P<0.05)。藥物聯合治療組手術中電凝使用率(χ2=8.039)、硅油(χ2=4.619)及惰性氣體(χ2=4.290)填充率、醫源性裂孔發生率(χ2=4.330)均低于單純手術治療組，差異有統計學意義(P<0.05)(表 2)。
表2
兩組患眼手術中電凝、眼內填充物使用率及醫源性裂孔發生率比較[眼數(只)，%]
藥物聯合治療組患眼手術后BCVA為0.02~0.5，平均logMAR BCVA為0.83±0.44。與手術前比較，視力提高40只眼，占83.3%；視力無改善6只眼，占12.5%；視力下降2只眼，占4.2%。單純手術治療組患眼手術后BCVA為手動~0.3，平均logMAR BCVA為1.37±0.53。與手術前比較，視力提高32只眼，占72.7%；視力無改善9只眼，占20.5%；視力下降3只眼，占6.8%。藥物聯合治療組、單純手術治療組手術后平均logMAR BCVA均較手術前明顯提高，差異有統計學意義(t=3.257、3.012，P<0.05)。藥物聯合治療組患眼手術后平均logMAR BCVA較單純手術治療組明顯提高，差異有統計學意義(t=2.972，P<0.05)。
手術后3個月內，藥物聯合治療組、單純手術治療組均有部分患眼發生前房滲出、前房少量積血、一過性高眼壓、玻璃體再積血等并發癥(表 3)。單純手術治療組發生玻璃體再積血的患眼中，行玻璃體腔灌洗手術清除積血2只眼，經藥物治療后緩解2只眼。所有患眼均未發生低眼壓、脈絡膜脫離、復發性視網膜脫離、眼內炎等并發癥。
表3
兩組患眼手術后并發癥發生情況[眼數(只)，%]
3 討論
PDR患眼玻璃體切割手術的關鍵在于徹底切除纖維血管增生膜，解除視網膜牽拉。但在切除過程中新生血管出血是常見并發癥，持續性出血可嚴重遮蔽手術視野，需反復更換器械進行電凝止血，導致手術時間延長，增加視網膜凝固性損傷；對于大血管以及視盤表面新生血管的出血無法電凝止血，處理更為困難[9, 10]。我們于手術前7~14 d給予藥物聯合治療組患眼IVR治療，目的在于促使視網膜以及纖維血管膜中新生血管消退，減少其活性。結果顯示，兩組患眼手術中切除纖維血管膜過程中盡管均存在出血，但藥物聯合治療組患眼出血量較少，無需特殊處理多數可自行停止，電凝使用率僅為14.6%，明顯低于單純手術治療組。證實微創玻璃體切割手術前應用IVR可以促使視網膜以及纖維血管膜中新生血管消退，降低異常血管活性，從而有效減少手術中出血。
PDR患眼手術中分離、切除視網膜表面纖維血管增生膜過程中，因二者粘連緊密，視網膜組織菲薄，容易發生醫源性視網膜撕裂。Oshima等[7]報道，23G微創玻璃體切割手術前聯合應用玻璃體腔注射貝伐單抗治療PDR，手術中醫源性裂孔發生率明顯低于單純手術治療者。本研究結果顯示，藥物聯合治療組醫源性裂孔發生率較單純手術治療組明顯降低。我們分析其原因可能是雷珠單抗可抑制血管滲漏、減輕組織水腫，導致纖維血管膜與視網膜之間的粘連相對松散。微創玻璃體切割頭末端為鈍性，開口更靠近末端，以粘連松散的部位為突破口，將玻璃體切割頭插入增生膜與視網膜的間隙，即可完成膜分離、切除等動作，從而提高操作安全性，減少醫源性損傷。
本研究結果顯示，藥物聯合治療組平均手術時間較單純手術治療組明顯縮短。其原因可能與藥物聯合治療組患眼手術中出血減少及醫源性裂孔發生率降低，簡化了手術操作，相應器械更換次數減少有關。同時我們還發現，藥物聯合治療組患眼手術后視力提高比例明顯高于單純手術治療組。這可能與其手術中電凝所致凝固性損傷減少、手術后炎癥反應減輕以及黃斑水腫減輕有關。
復發性玻璃體積血是PDR患眼較為常見的手術后并發癥，其發生率可達75%，原因為手術中止血不徹底、新生血管再增生、前段纖維血管增生等[11]。研究表明，手術前應用抗VEGF藥物可以減少早期玻璃體積血[6, 12]。本研究結果顯示，手術后3個月內藥物聯合治療組玻璃體積血發生率僅為2.1%，明顯低于單純手術治療組。這可能與藥物聯合治療組新生血管消退、活性下降，手術中出血減少，醫源性損傷小，視網膜水腫減輕，激光反應較好等因素有關。
本研究結果表明，PDR患眼微創玻璃體切割手術前IVR能有效消退視網膜新生血管、抑制血管滲漏，減少手術中并發癥，簡化手術過程，提高手術效率，縮短手術時間，并有利于手術后視力恢復。但尚需進一步隨訪以及大樣本研究以確認其長期療效。
