引用本文： 余嵐, 陳長征, 易佐慧子, 蘇鈺, 周蕓蕓, 鄭紅梅, 戚沆. 玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型老年性黃斑變性的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2015, 31(3): 256-259. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.03.011 復制
脈絡膜新生血管(CNV)可引起滲出、出血及纖維瘢痕形成，是導致滲出型老年性黃斑變性(AMD)患者視力喪失的主要原因[1-3]。血管內皮生長因子(VEGF)在CNV形成過程中扮演重要角色，已成為目前CNV治療的主要靶點[4, 5]。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普是一種新型可溶性重組VEGF受體蛋白，由VEGF受體1、VEGF受體2與人的免疫球蛋白IgG-1的部分片段融合而成，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[6, 7]。盡管2013年我國食品藥品監督管理總局已批準康柏西普眼用注射液用于治療滲出型AMD，但目前國內關于其具體療效及安全性研究還不多見。為此，我們采用玻璃體腔注射康柏西普對一組滲出型AMD患者進行了治療，現總結其療效報道如下。
1 對象和方法
前瞻性、無對照、開放性研究。2014年4~8月在武漢大學人民醫院眼科經熒光素眼底血管造影(FFA)和吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查確診為滲出型AMD的20例患者20只眼納入本研究。其中，男性19例19只眼，女性1例1只眼。年齡52～79歲，平均年齡(66.65±8.94)歲。所有患眼均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、眼底彩色照相、FFA、ICGA和光相干斷層掃描(OCT)檢查。BCVA檢查采用糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表進行；眼壓測量采用日本Topcon公司非接觸眼壓計進行；眼底彩色照相采用日本KOWA nonmydα-D免散瞳眼底照相機進行；FFA檢查采用德國海德堡共焦激光眼底造影儀進行；OCT檢查采用蔡司Cirrus HD-OCT進行，由同一位醫師采用512×128模式及高清掃描模式測量中心視網膜厚度(CRT)，存在偏差者行人為校準。患眼BCVA為8～80個字母，平均BCVA為(41.20±22.61)個字母。FFA、ICGA檢查發現，所有患眼黃斑區CNV病灶滲漏明顯(圖 1，2)。OCT檢查發現，所有患眼黃斑區視網膜水腫，伴神經上皮脫離(圖 3)8只眼，伴視網膜色素上皮(RPE)脫離3只眼；CRT為152～770μm，平均CRT為(345.25±131.96)μm。所有患眼均符合滲出型AMD的臨床診斷標準[8-11]。
參照文獻[8-11]設定納入標準：(1)?年齡≥50歲；(2)?AMD導致的經FFA及ICGA檢查確診的中心凹下或中心凹旁任何類型CNV；(3)?能按照治療方案堅持隨診。排除標準：(1)?病理性近視、血管樣條紋、眼外傷、脈絡膜炎、脈絡膜破裂等其他原因引起的黃斑區CNV；(2)?既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物或曲安奈德及3個月內曾接受光動力療法治療；(3)?曾接受過中心凹下激光光凝或1個月內曾接受中心凹旁或中心凹外激光光凝治療；(4)?有外傷史；(5)?曾接受過玻璃體切割手術治療；(6)?特發性或自身免疫相關性葡萄膜炎；(7)?全身使用抗VEGF藥物治療；(8)?伴有嚴重高血壓、心肺功能不全等全身疾病；(9)?無法控制的高眼壓或青光眼。
經武漢大學人民醫院倫理委員會審核批準，在告知患者可能的治療風險并獲得其知情同意后，所有患眼均參照文獻[10]的方法行玻璃體腔注射康柏西普治療。治療前3 d，0.5％左氧氟沙星滴眼，4次/d。手術室內按內眼手術要求常規消毒鋪巾，表面麻醉下結膜囊沖洗，30號注射針頭在距角膜緣3.5 mm處睫狀體扁平部進針，玻璃體腔注入10 mg/ml的康柏西普(商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。棉棒輕壓針口10 s，防止反流，給予妥布霉素地塞米松眼膏點眼后覆蓋。治療后次日0.5％左氧氟沙星眼液點眼，4次/d，連續3 d。每一個月注射1次，連續3次為初始治療，后根據病情需要決定是否重復治療。以視力下降≥5個字母或自覺視力下降；OCT檢查顯示視網膜下或視網膜內積液存在，黃斑區有新的出血病灶；FFA和(或)ICGA檢查顯示CNV病灶滲漏增加或出現新病灶為重復治療指征[12, 13]。所有患眼平均注射次數(3.45±0.69)次。其中，3次注射13只眼，4次注射5只眼，5次注射2只眼。
每一個月隨訪1次，隨訪時間6~9個月，隨訪時間中位數為7.5個月，平均隨訪時間(7.35±0.99)個月，無一例失訪。治療后1周內觀察患眼眼前節、眼壓及眼底情況。隨訪期間采用與治療前相同的設備與方法行BCVA、眼壓及OCT檢查，治療后6個月及末次隨訪時行FFA檢查。對比觀察治療前后患眼BCVA、CRT及病灶消退情況。以ETDRS視力表字母數提高≥15個為視力顯著提高；提高≥5個為視力提高；提高或降低＜5個為視力穩定；降低≥5個為視力降低，降低≥15個為視力顯著降低[14, 15]。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析處理，計量資料采用均數±標準差(
2 結果
治療后1、3、6個月及末次隨訪時，患眼平均BCVA分別為(52.30±21.16)、(54.45±20.47)、(54.30±19.86)、(53.00±20.21)個字母，較治療前分別提高了(11.10±8.49)、(13.25±8.35)、(13.10±7.87)、(11.80±7.27)個字母，差異均有統計學意義(t=5.85、7.09、7.44、7.25，P＜0.01)(圖 4)。治療后1個月視力顯著提高6只眼，占30％；提高8只眼，占40％；穩定6只眼，占30％；末次隨訪時，視力顯著提高6只眼，占30％；提高9只眼，占45％；穩定5只眼，占25％。
圖4
治療后不同時間患眼平均BCVA提高字母數比較
治療后1、3、6個月及末次隨訪時，患眼平均CRT分別為(284.25±66.12)、(295.05±104.17)、(256.00±64.06)、(255.60±55.43)μm，較治療前分別降低了(91.15±122.14)、(80.35±95.01)、(119.40±153.83)、(119.80±155.83)μm，差異均有統計學意義(t=3.34、3.78、3.47、3.44，P＜0.05)(圖 5)。
圖5
患眼平均CRT變化趨勢
末次隨訪時，FFA、ICGA檢查發現，黃斑區CNV病灶滲漏消失(圖 6，7)6只眼，占30％；滲漏減輕11只眼，占55％；滲漏擴大3只眼，占15％。OCT檢查發現，所有患眼視網膜水腫消退，神經上皮脫離消失(圖 8)，仍存在RPE脫離1只眼。
20只眼中，注射后出現短暫視物模糊3只眼，占所有患眼的15%；眼前節可見輕度細胞反應1只眼，占5%，均在3 d內恢復；眼壓＞21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)4只眼，占20%，均于手術后3 d復診時恢復正常；發生球結膜下出血11只眼，占55%，均于治療后1個月恢復。隨訪期間均未見視網膜脫離、視網膜撕裂、眼壓持續升高、眼內炎等與治療相關的嚴重并發癥，亦未見全身嚴重不良反應發生。
3 討論
CNV是引起滲出型AMD患者視力喪失的主要原因，目前臨床上的主要治療方法是抗VEGF藥物治療。康柏西普是首個由中國自主研發的用于眼部的抗VEGF藥物，是一種新型重組可溶性VEGF受體蛋白，能夠結合VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)。動物實驗研究結果顯示，康柏西普能有效抑制CNV的形成及發展[16, 17]；而其治療滲出型AMD的1、2期臨床試驗研究結果也顯示了較好的臨床效果和安全性[5.18]。
本研究嚴格參照國外相關文獻制定的納入、排除標準及重復注射指征，對20例滲出型AMD患者進行康柏西普注射前后的隨訪觀察。結果顯示，在末次隨訪時患眼BCVA較治療前提高了11.80個字母，所有患眼視力均提高或穩定。說明玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型AMD可有效提高患眼視力。我們還發現，本組患眼末次隨訪時平均CRT較治療前明顯降低。說明CNV病灶滲漏減少，康柏西普可能有效阻斷了VEGF和PIGF[5]。
本研究結果顯示，末次隨訪時30％的患眼視力顯著提高，45%的患眼視力提高，25％的患眼視力穩定。Otsuji等[19]報道結果相符。同時我們發現，治療后1個月視力顯著提高的患眼在末次隨訪時視力仍為顯著提高，而視力穩定的患眼在末次隨訪時視力依然穩定或提高。提示初次注射后患眼的視力改變或許可用于預測其后期對藥物的反應性。本組3只眼經連續3次注射治療后BCVA、CRT均未見明顯變化，但在末次隨訪時FFA和ICGA檢查可見其病灶滲漏面積擴大。對于這類治療反應欠佳的患者，有研究認為可能與滲出型AMD病灶類型、黃斑區解剖結構異常、基因多態性及基因活性因素的差異、黃斑中心凹結構已被破壞等多種因素相關[20]。但本組患者均排除了息肉樣脈絡膜血管病變、玻璃體黃斑粘連、玻璃體黃斑牽引、黃斑前膜等疾病，因此我們分析認為基因多態性、CNV類型差異、視網膜結構異常、個體差異等因素可能是造成患者對康柏西普治療無反應的主要原因。
本研究結果初步證實了玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型AMD可以提高患眼視力，安全性好。但由于本研究存在樣本量較小、納入對象男女性別比例有所失衡、平均隨訪時間偏短且缺少對照等不足，有關玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型AMD的長期療效和安全性、合理治療方案、重復注射標準及其與光動力療法或其他抗VEGF藥物治療的療效差異等尚需大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究加以證實和明確。
脈絡膜新生血管(CNV)可引起滲出、出血及纖維瘢痕形成，是導致滲出型老年性黃斑變性(AMD)患者視力喪失的主要原因[1-3]。血管內皮生長因子(VEGF)在CNV形成過程中扮演重要角色，已成為目前CNV治療的主要靶點[4, 5]。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普是一種新型可溶性重組VEGF受體蛋白，由VEGF受體1、VEGF受體2與人的免疫球蛋白IgG-1的部分片段融合而成，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[6, 7]。盡管2013年我國食品藥品監督管理總局已批準康柏西普眼用注射液用于治療滲出型AMD，但目前國內關于其具體療效及安全性研究還不多見。為此，我們采用玻璃體腔注射康柏西普對一組滲出型AMD患者進行了治療，現總結其療效報道如下。
1 對象和方法
前瞻性、無對照、開放性研究。2014年4~8月在武漢大學人民醫院眼科經熒光素眼底血管造影(FFA)和吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查確診為滲出型AMD的20例患者20只眼納入本研究。其中，男性19例19只眼，女性1例1只眼。年齡52～79歲，平均年齡(66.65±8.94)歲。所有患眼均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、眼底彩色照相、FFA、ICGA和光相干斷層掃描(OCT)檢查。BCVA檢查采用糖尿病視網膜病變早期治療研究視力表進行；眼壓測量采用日本Topcon公司非接觸眼壓計進行；眼底彩色照相采用日本KOWA nonmydα-D免散瞳眼底照相機進行；FFA檢查采用德國海德堡共焦激光眼底造影儀進行；OCT檢查采用蔡司Cirrus HD-OCT進行，由同一位醫師采用512×128模式及高清掃描模式測量中心視網膜厚度(CRT)，存在偏差者行人為校準。患眼BCVA為8～80個字母，平均BCVA為(41.20±22.61)個字母。FFA、ICGA檢查發現，所有患眼黃斑區CNV病灶滲漏明顯(圖 1，2)。OCT檢查發現，所有患眼黃斑區視網膜水腫，伴神經上皮脫離(圖 3)8只眼，伴視網膜色素上皮(RPE)脫離3只眼；CRT為152～770μm，平均CRT為(345.25±131.96)μm。所有患眼均符合滲出型AMD的臨床診斷標準[8-11]。
參照文獻[8-11]設定納入標準：(1)?年齡≥50歲；(2)?AMD導致的經FFA及ICGA檢查確診的中心凹下或中心凹旁任何類型CNV；(3)?能按照治療方案堅持隨診。排除標準：(1)?病理性近視、血管樣條紋、眼外傷、脈絡膜炎、脈絡膜破裂等其他原因引起的黃斑區CNV；(2)?既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物或曲安奈德及3個月內曾接受光動力療法治療；(3)?曾接受過中心凹下激光光凝或1個月內曾接受中心凹旁或中心凹外激光光凝治療；(4)?有外傷史；(5)?曾接受過玻璃體切割手術治療；(6)?特發性或自身免疫相關性葡萄膜炎；(7)?全身使用抗VEGF藥物治療；(8)?伴有嚴重高血壓、心肺功能不全等全身疾病；(9)?無法控制的高眼壓或青光眼。
經武漢大學人民醫院倫理委員會審核批準，在告知患者可能的治療風險并獲得其知情同意后，所有患眼均參照文獻[10]的方法行玻璃體腔注射康柏西普治療。治療前3 d，0.5％左氧氟沙星滴眼，4次/d。手術室內按內眼手術要求常規消毒鋪巾，表面麻醉下結膜囊沖洗，30號注射針頭在距角膜緣3.5 mm處睫狀體扁平部進針，玻璃體腔注入10 mg/ml的康柏西普(商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)。棉棒輕壓針口10 s，防止反流，給予妥布霉素地塞米松眼膏點眼后覆蓋。治療后次日0.5％左氧氟沙星眼液點眼，4次/d，連續3 d。每一個月注射1次，連續3次為初始治療，后根據病情需要決定是否重復治療。以視力下降≥5個字母或自覺視力下降；OCT檢查顯示視網膜下或視網膜內積液存在，黃斑區有新的出血病灶；FFA和(或)ICGA檢查顯示CNV病灶滲漏增加或出現新病灶為重復治療指征[12, 13]。所有患眼平均注射次數(3.45±0.69)次。其中，3次注射13只眼，4次注射5只眼，5次注射2只眼。
每一個月隨訪1次，隨訪時間6~9個月，隨訪時間中位數為7.5個月，平均隨訪時間(7.35±0.99)個月，無一例失訪。治療后1周內觀察患眼眼前節、眼壓及眼底情況。隨訪期間采用與治療前相同的設備與方法行BCVA、眼壓及OCT檢查，治療后6個月及末次隨訪時行FFA檢查。對比觀察治療前后患眼BCVA、CRT及病灶消退情況。以ETDRS視力表字母數提高≥15個為視力顯著提高；提高≥5個為視力提高；提高或降低＜5個為視力穩定；降低≥5個為視力降低，降低≥15個為視力顯著降低[14, 15]。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析處理，計量資料采用均數±標準差(
2 結果
治療后1、3、6個月及末次隨訪時，患眼平均BCVA分別為(52.30±21.16)、(54.45±20.47)、(54.30±19.86)、(53.00±20.21)個字母，較治療前分別提高了(11.10±8.49)、(13.25±8.35)、(13.10±7.87)、(11.80±7.27)個字母，差異均有統計學意義(t=5.85、7.09、7.44、7.25，P＜0.01)(圖 4)。治療后1個月視力顯著提高6只眼，占30％；提高8只眼，占40％；穩定6只眼，占30％；末次隨訪時，視力顯著提高6只眼，占30％；提高9只眼，占45％；穩定5只眼，占25％。
圖4
治療后不同時間患眼平均BCVA提高字母數比較
治療后1、3、6個月及末次隨訪時，患眼平均CRT分別為(284.25±66.12)、(295.05±104.17)、(256.00±64.06)、(255.60±55.43)μm，較治療前分別降低了(91.15±122.14)、(80.35±95.01)、(119.40±153.83)、(119.80±155.83)μm，差異均有統計學意義(t=3.34、3.78、3.47、3.44，P＜0.05)(圖 5)。
圖5
患眼平均CRT變化趨勢
末次隨訪時，FFA、ICGA檢查發現，黃斑區CNV病灶滲漏消失(圖 6，7)6只眼，占30％；滲漏減輕11只眼，占55％；滲漏擴大3只眼，占15％。OCT檢查發現，所有患眼視網膜水腫消退，神經上皮脫離消失(圖 8)，仍存在RPE脫離1只眼。
20只眼中，注射后出現短暫視物模糊3只眼，占所有患眼的15%；眼前節可見輕度細胞反應1只眼，占5%，均在3 d內恢復；眼壓＞21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)4只眼，占20%，均于手術后3 d復診時恢復正常；發生球結膜下出血11只眼，占55%，均于治療后1個月恢復。隨訪期間均未見視網膜脫離、視網膜撕裂、眼壓持續升高、眼內炎等與治療相關的嚴重并發癥，亦未見全身嚴重不良反應發生。
3 討論
CNV是引起滲出型AMD患者視力喪失的主要原因，目前臨床上的主要治療方法是抗VEGF藥物治療。康柏西普是首個由中國自主研發的用于眼部的抗VEGF藥物，是一種新型重組可溶性VEGF受體蛋白，能夠結合VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)。動物實驗研究結果顯示，康柏西普能有效抑制CNV的形成及發展[16, 17]；而其治療滲出型AMD的1、2期臨床試驗研究結果也顯示了較好的臨床效果和安全性[5.18]。
本研究嚴格參照國外相關文獻制定的納入、排除標準及重復注射指征，對20例滲出型AMD患者進行康柏西普注射前后的隨訪觀察。結果顯示，在末次隨訪時患眼BCVA較治療前提高了11.80個字母，所有患眼視力均提高或穩定。說明玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型AMD可有效提高患眼視力。我們還發現，本組患眼末次隨訪時平均CRT較治療前明顯降低。說明CNV病灶滲漏減少，康柏西普可能有效阻斷了VEGF和PIGF[5]。
本研究結果顯示，末次隨訪時30％的患眼視力顯著提高，45%的患眼視力提高，25％的患眼視力穩定。Otsuji等[19]報道結果相符。同時我們發現，治療后1個月視力顯著提高的患眼在末次隨訪時視力仍為顯著提高，而視力穩定的患眼在末次隨訪時視力依然穩定或提高。提示初次注射后患眼的視力改變或許可用于預測其后期對藥物的反應性。本組3只眼經連續3次注射治療后BCVA、CRT均未見明顯變化，但在末次隨訪時FFA和ICGA檢查可見其病灶滲漏面積擴大。對于這類治療反應欠佳的患者，有研究認為可能與滲出型AMD病灶類型、黃斑區解剖結構異常、基因多態性及基因活性因素的差異、黃斑中心凹結構已被破壞等多種因素相關[20]。但本組患者均排除了息肉樣脈絡膜血管病變、玻璃體黃斑粘連、玻璃體黃斑牽引、黃斑前膜等疾病，因此我們分析認為基因多態性、CNV類型差異、視網膜結構異常、個體差異等因素可能是造成患者對康柏西普治療無反應的主要原因。
本研究結果初步證實了玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型AMD可以提高患眼視力，安全性好。但由于本研究存在樣本量較小、納入對象男女性別比例有所失衡、平均隨訪時間偏短且缺少對照等不足，有關玻璃體腔注射康柏西普治療滲出型AMD的長期療效和安全性、合理治療方案、重復注射標準及其與光動力療法或其他抗VEGF藥物治療的療效差異等尚需大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究加以證實和明確。
