引用本文： 宋丹, 趙明威, 金恩忠, 潘中婷, 劉佩佩, 姚昱歐, 李宏彥, 黎曉新. 不同劑量維替泊芬光動力療法與抗血管內皮生長因子藥物治療慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變療效對比觀察. 中華眼底病雜志, 2015, 31(3): 221-225. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.03.003 復制
目前常采用激光光凝、光動力療法(PDT)和玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)。但對于慢性CSC患者來說，因其熒光素眼底血管造影(FFA)上視網膜色素上皮(RPE)滲漏點表現不明顯，而使激光光凝治療困難。PDT可直接作用于擴張的脈絡膜血管且光斑面積可覆蓋整個病變區域，是CSC安全而有效的治療方法，但關于劑量的選擇還存在爭議[1-4]。抗VEGF藥物治療慢性CSC可取得一定療效，但它是通過加強血管的緊密連接來改善局部的液體滲漏，而并不能改善CSC的基礎病變[5, 6]。為了探尋慢性CSC最適宜的治療方案，我們回顧分析了一組分別行30%、50%劑量維替泊芬PDT以及抗VEGF藥物治療慢性CSC患者的臨床資料，現將其療效對比分析結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性隊列病例研究。2006年3月至2014年5月在北京大學人民醫院眼科確診為慢性CSC的125例患者138只眼納入本研究。患者中，男性101例，女性24例；年齡29~76歲，平均年齡48.5歲。病程6~240個月，平均病程41.52個月。雙眼發病13例，單眼發病112例。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、間接檢眼鏡、頻域光相干斷層掃描(SD-OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。BCVA轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。納入標準：(1)?間接檢眼鏡檢查可見黃斑部存在盤狀漿液性視網膜隆起；(2)?FFA檢查可見后極部視網膜彌漫強熒光，有或無熒光滲漏點；ICGA檢查可見病變區脈絡膜血管擴張并且伴有通透性的增加[7, 8]；SD-OCT檢查可見神經視網膜層或合并RPE漿液性脫離；(3)?病程≥6個月；(4)?未經激光光凝治療；(5)?單純使用30%劑量維替泊芬PDT、50%劑量維替泊芬PDT或抗VEGF藥物治療[9]；(6)PDT治療者隨訪期≥6個月，抗VEGF藥物治療者隨訪期≥3個月。排除標準：(1)?ICGA檢查可見脈絡膜新生血管(CNV)、息肉樣脈絡膜血管病灶；(2)?伴有嚴重肝功能損害；(3)?患有可能影響眼底檢查的其他疾病；(4)?先后采用2種或2種以上方法治療者。對患者分別行30%劑量維替泊芬PDT(30%劑量組)、50%劑量維替泊芬PDT(50%劑量組)及抗VEGF藥物(抗VEGF組)治療。分別為39例42只眼、67例77只眼、19例19只眼。3組患者年齡、性別、病程、logMAR BCVA及黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)(表 1)。
表1
3組患者基本情況比較
獲得所有患者知情同意。參照文獻[7, 10, 11]的方法，在ICGA檢查的引導下對30%劑量組、50%劑量組患者行PDT治療。按照體表面積計算維替泊芬治療劑量。30%劑量組、50%劑量組分別為1.8、3.0 mg/m2。靜脈緩慢泵入維替泊芬，注射時間10 min。注射后15 min使用半導體激光照射患眼83 s。激光參數為：波長690 nm、能量50 J/cm2、功率600 mW/cm2[12]。照射范圍：ICGA檢查發現存在滲漏的脈絡膜粗大血管異常區，在其最大直徑上擴大1 mm。治療后避光48 h。抗VEGF組患者行玻璃體腔注射貝伐單抗0.05 ml(含貝伐單抗1.25 mg)或雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。
治療后隨訪6~60個月。治療后1、3、6個月，采用與治療前相同的檢查設備和方法行相關檢查。以SD-OCT檢查可見視網膜下液完全消失，未再出現為治愈；視網膜下液完全消失后再次出現為復發，視網膜下液未完全消失為無效。治療后1個月，抗VEGF組治療無效10只眼，其中6只眼改行50%劑量維替泊芬PDT治療；治療3個月后，抗VEGF組無效及復發患眼均轉為其他治療。治愈率=(治愈眼數+復發眼數)/患眼數。復發率=復發眼數/(復發眼數+治愈眼數)。同時，對比分析治療前后患眼BCVA、CMT的變化情況。
采用SAS 9.1.3統計學軟件行統計分析。治療前后logMAR BCVA、CMT變化情況符合正態性和方差齊性者采用方差分析，不符合正態性和方差齊性者采用Wilcoxon秩和檢驗。組間治療前后治愈率、復發率比較采用Wilcoxon秩和檢驗；組間差異有統計學意義時，行組間兩兩比較，理論頻數小于5者行Fisher精確檢驗及連續性矯正卡方檢驗。校驗水準α=0.05。以組別、性別、眼別、年齡、病程、logMAR BCVA和CMT的變化為自變量，應用logistic回歸模型分析治愈率的影響因素。校驗水準α=0.1。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
抗VEGF組因治療無效的6只眼，改行50%劑量維替泊芬PDT治療后均治愈。
治療后1個月，3組間治愈率比較，差異有統計學意義(χ2=6.926，P=0.031)，治愈率由高到低依次為50%劑量組、30%劑量組和抗VEGF組。治療后3、6個月，50%劑量組的治愈率雖然較30%劑量組高，但差異均無統計學意義(χ2=2.218、1.682，P=0.136、0.195)(表 2)。
表2
治療后不同時間3組治愈率比較(眼數，%)
治療后3個月，30%劑量組與50%劑量組復發率比較，差異無統計學意義(χ2=2.133，P=0.144)。治療后6個月，30%劑量組與50%劑量組復發率比較，差異無統計學意義(χ2=3.366，P=0.067)(表 3)。
表3
治療后不同時間30%、50%劑量組復發率比較(眼數，%)
治療后1個月，50%劑量組患眼視力改善情況最好，抗VEGF組患眼視力改善情況優于30%劑量組；但3組患眼間logMAR BCVA的變化值比較，差異均無統計學意義(F=0.391，P=0.677)。治療后3個月，抗VEGF組患眼視力較治療前無改善，差異無統計學意義(F=1.799，P=0.169)。治療后3、6個月，50%劑量組患眼視力改善情況優于30%劑量組，但差異均無統計學意義(F=0.079，P=0.779)(圖 1)。
圖1
3組患眼治療后logMAR BCVA變化趨勢
治療后1、3個月，3組患眼間CMT的改善情況比較，差異均有統計學意義(H=13.180、10.163，P=0.001、0.006)。組間兩兩比較發現，治療后1、3個月，30%劑量組(t=2.865、3.427，P=0.006、0.001)與50%劑量組(t=2.689、3.394，P=0.013、0.002)患眼CMT的改善情況均優于抗VEGF組，差異均有統計學意義。治療后1、3、6個月，50%劑量組患眼CMT的改善情況均優于30%劑量組，但差異無統計學意義(u=0.648，P=0.517)(圖 2)。
圖2
3組患眼治療后CMT變化趨勢
Logistic回歸模型分析結果顯示，治療后1、6個月，年齡與治愈率呈負相關[回歸系數=-0.942、-0.979，比值比(OR)=0.390、0.375，P＜0.05]。治療后3個月，維替泊芬劑量與治愈率呈正相關(回歸系數=0.855，OR=2.351，P＜0.05)(表 4)。
表4
治療后不同時間點治愈率的影響因素logistic回歸分析結果
3 討論
PDT治療CSC可降低脈絡膜毛細血管高滲性，消除其原發病理改變，達到治療目的[13]。但由于全劑量維替泊芬PDT治療可能導致脈絡膜缺血，因此關于維替泊芬的劑量一直是臨床探討的熱點[14]。研究表明，最低安全有效劑量為常規劑量的30%，采用此劑量治療急性CSC安全有效且可縮短病程，超過該劑量使用有誘發黃斑區新生血管形成的風險[10]。本研究組既往進行的一項隨機、雙盲、多中心臨床研究結果顯示，50%劑量維替泊芬治療急性CSC的療效優于30%劑量[15]。已有文獻報道，50%劑量維替泊芬治療慢性CSC安全有效[16]。但由于慢性CSC發病率較低，目前尚無大樣本量的不同低劑量維替泊芬PDT與抗VEGF藥物治療慢性CSC的療效對比觀察。因此，我們對一組慢性CSC患者分別進行了30%、50%劑量維替泊芬PDT以及抗VEGF藥物治療，以探尋慢性CSC最適宜的治療方案。3組患者的性別、眼別、平均年齡、平均logMAR BCVA、平均CMT比較，差異均無統計學意義；其基線資料具有可比性。
本研究結果顯示，治療后1個月，3組治愈率由高到低依次為50%劑量組、30%劑量組和抗VEGF組，組間治愈率的差異有統計學意義。治療后3、6個月，50%劑量組的治愈率較30%劑量組有所偏高。治療后1個月，抗VEGF組治療無效的患眼改用50%劑量PDT治療后均治愈。說明50%劑量維替泊芬PDT治療慢性CSC較30%劑量組、抗VEGF藥物治療有更高的治愈率。我們還發現，治療后3、6個月，盡管從復發率趨勢上可見50%劑量組低于30%劑量組，但其差異無統計學意義。我們分析這可能與復發患眼數較少有關。
經logistic回歸模型分析發現，年齡、維替泊芬劑量均可能與治愈率相關。治療后1、6個月，年齡與治愈率呈負相關，年齡越大，療效越差。且其OR值隨著隨訪時間的延長，逐漸下降。表明隨著治療后時間的延長，年齡因素的影響逐漸減少。治療后3個月，維替泊芬劑量與治愈率呈正相關。說明50%劑量維替泊芬PDT治療的治愈率優于30%劑量。
PDT治療可引起暫時性脈絡膜血管低灌注和長期脈絡膜血管重建，從而降低脈絡膜血管充血和血管通透性。通常情況下宜在治療后行ICGA檢查來評估PDT對血管的作用。但我們考慮到ICGA是有創性檢查，所以并未對所有患者進行這一檢查，而只是在治療復發或治療無效時才行ICGA檢查用以協助再次治療。這是本研究的不足。除此之外，還存在研究性質為回顧性隊列病例研究，部分患者隨訪時間較短等缺陷。所以，雖然本研究結果可以表明，50%劑量維替泊芬PDT治療慢性CSC較30%劑量、抗VEGF藥物治療更有效，但該結果尚需隨機、雙盲、多中心研究加以驗證。
目前常采用激光光凝、光動力療法(PDT)和玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)。但對于慢性CSC患者來說，因其熒光素眼底血管造影(FFA)上視網膜色素上皮(RPE)滲漏點表現不明顯，而使激光光凝治療困難。PDT可直接作用于擴張的脈絡膜血管且光斑面積可覆蓋整個病變區域，是CSC安全而有效的治療方法，但關于劑量的選擇還存在爭議[1-4]。抗VEGF藥物治療慢性CSC可取得一定療效，但它是通過加強血管的緊密連接來改善局部的液體滲漏，而并不能改善CSC的基礎病變[5, 6]。為了探尋慢性CSC最適宜的治療方案，我們回顧分析了一組分別行30%、50%劑量維替泊芬PDT以及抗VEGF藥物治療慢性CSC患者的臨床資料，現將其療效對比分析結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性隊列病例研究。2006年3月至2014年5月在北京大學人民醫院眼科確診為慢性CSC的125例患者138只眼納入本研究。患者中，男性101例，女性24例；年齡29~76歲，平均年齡48.5歲。病程6~240個月，平均病程41.52個月。雙眼發病13例，單眼發病112例。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、間接檢眼鏡、頻域光相干斷層掃描(SD-OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。BCVA轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。納入標準：(1)?間接檢眼鏡檢查可見黃斑部存在盤狀漿液性視網膜隆起；(2)?FFA檢查可見后極部視網膜彌漫強熒光，有或無熒光滲漏點；ICGA檢查可見病變區脈絡膜血管擴張并且伴有通透性的增加[7, 8]；SD-OCT檢查可見神經視網膜層或合并RPE漿液性脫離；(3)?病程≥6個月；(4)?未經激光光凝治療；(5)?單純使用30%劑量維替泊芬PDT、50%劑量維替泊芬PDT或抗VEGF藥物治療[9]；(6)PDT治療者隨訪期≥6個月，抗VEGF藥物治療者隨訪期≥3個月。排除標準：(1)?ICGA檢查可見脈絡膜新生血管(CNV)、息肉樣脈絡膜血管病灶；(2)?伴有嚴重肝功能損害；(3)?患有可能影響眼底檢查的其他疾病；(4)?先后采用2種或2種以上方法治療者。對患者分別行30%劑量維替泊芬PDT(30%劑量組)、50%劑量維替泊芬PDT(50%劑量組)及抗VEGF藥物(抗VEGF組)治療。分別為39例42只眼、67例77只眼、19例19只眼。3組患者年齡、性別、病程、logMAR BCVA及黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)(表 1)。
表1
3組患者基本情況比較
獲得所有患者知情同意。參照文獻[7, 10, 11]的方法，在ICGA檢查的引導下對30%劑量組、50%劑量組患者行PDT治療。按照體表面積計算維替泊芬治療劑量。30%劑量組、50%劑量組分別為1.8、3.0 mg/m2。靜脈緩慢泵入維替泊芬，注射時間10 min。注射后15 min使用半導體激光照射患眼83 s。激光參數為：波長690 nm、能量50 J/cm2、功率600 mW/cm2[12]。照射范圍：ICGA檢查發現存在滲漏的脈絡膜粗大血管異常區，在其最大直徑上擴大1 mm。治療后避光48 h。抗VEGF組患者行玻璃體腔注射貝伐單抗0.05 ml(含貝伐單抗1.25 mg)或雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。
治療后隨訪6~60個月。治療后1、3、6個月，采用與治療前相同的檢查設備和方法行相關檢查。以SD-OCT檢查可見視網膜下液完全消失，未再出現為治愈；視網膜下液完全消失后再次出現為復發，視網膜下液未完全消失為無效。治療后1個月，抗VEGF組治療無效10只眼，其中6只眼改行50%劑量維替泊芬PDT治療；治療3個月后，抗VEGF組無效及復發患眼均轉為其他治療。治愈率=(治愈眼數+復發眼數)/患眼數。復發率=復發眼數/(復發眼數+治愈眼數)。同時，對比分析治療前后患眼BCVA、CMT的變化情況。
采用SAS 9.1.3統計學軟件行統計分析。治療前后logMAR BCVA、CMT變化情況符合正態性和方差齊性者采用方差分析，不符合正態性和方差齊性者采用Wilcoxon秩和檢驗。組間治療前后治愈率、復發率比較采用Wilcoxon秩和檢驗；組間差異有統計學意義時，行組間兩兩比較，理論頻數小于5者行Fisher精確檢驗及連續性矯正卡方檢驗。校驗水準α=0.05。以組別、性別、眼別、年齡、病程、logMAR BCVA和CMT的變化為自變量，應用logistic回歸模型分析治愈率的影響因素。校驗水準α=0.1。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
抗VEGF組因治療無效的6只眼，改行50%劑量維替泊芬PDT治療后均治愈。
治療后1個月，3組間治愈率比較，差異有統計學意義(χ2=6.926，P=0.031)，治愈率由高到低依次為50%劑量組、30%劑量組和抗VEGF組。治療后3、6個月，50%劑量組的治愈率雖然較30%劑量組高，但差異均無統計學意義(χ2=2.218、1.682，P=0.136、0.195)(表 2)。
表2
治療后不同時間3組治愈率比較(眼數，%)
治療后3個月，30%劑量組與50%劑量組復發率比較，差異無統計學意義(χ2=2.133，P=0.144)。治療后6個月，30%劑量組與50%劑量組復發率比較，差異無統計學意義(χ2=3.366，P=0.067)(表 3)。
表3
治療后不同時間30%、50%劑量組復發率比較(眼數，%)
治療后1個月，50%劑量組患眼視力改善情況最好，抗VEGF組患眼視力改善情況優于30%劑量組；但3組患眼間logMAR BCVA的變化值比較，差異均無統計學意義(F=0.391，P=0.677)。治療后3個月，抗VEGF組患眼視力較治療前無改善，差異無統計學意義(F=1.799，P=0.169)。治療后3、6個月，50%劑量組患眼視力改善情況優于30%劑量組，但差異均無統計學意義(F=0.079，P=0.779)(圖 1)。
圖1
3組患眼治療后logMAR BCVA變化趨勢
治療后1、3個月，3組患眼間CMT的改善情況比較，差異均有統計學意義(H=13.180、10.163，P=0.001、0.006)。組間兩兩比較發現，治療后1、3個月，30%劑量組(t=2.865、3.427，P=0.006、0.001)與50%劑量組(t=2.689、3.394，P=0.013、0.002)患眼CMT的改善情況均優于抗VEGF組，差異均有統計學意義。治療后1、3、6個月，50%劑量組患眼CMT的改善情況均優于30%劑量組，但差異無統計學意義(u=0.648，P=0.517)(圖 2)。
圖2
3組患眼治療后CMT變化趨勢
Logistic回歸模型分析結果顯示，治療后1、6個月，年齡與治愈率呈負相關[回歸系數=-0.942、-0.979，比值比(OR)=0.390、0.375，P＜0.05]。治療后3個月，維替泊芬劑量與治愈率呈正相關(回歸系數=0.855，OR=2.351，P＜0.05)(表 4)。
表4
治療后不同時間點治愈率的影響因素logistic回歸分析結果
3 討論
PDT治療CSC可降低脈絡膜毛細血管高滲性，消除其原發病理改變，達到治療目的[13]。但由于全劑量維替泊芬PDT治療可能導致脈絡膜缺血，因此關于維替泊芬的劑量一直是臨床探討的熱點[14]。研究表明，最低安全有效劑量為常規劑量的30%，采用此劑量治療急性CSC安全有效且可縮短病程，超過該劑量使用有誘發黃斑區新生血管形成的風險[10]。本研究組既往進行的一項隨機、雙盲、多中心臨床研究結果顯示，50%劑量維替泊芬治療急性CSC的療效優于30%劑量[15]。已有文獻報道，50%劑量維替泊芬治療慢性CSC安全有效[16]。但由于慢性CSC發病率較低，目前尚無大樣本量的不同低劑量維替泊芬PDT與抗VEGF藥物治療慢性CSC的療效對比觀察。因此，我們對一組慢性CSC患者分別進行了30%、50%劑量維替泊芬PDT以及抗VEGF藥物治療，以探尋慢性CSC最適宜的治療方案。3組患者的性別、眼別、平均年齡、平均logMAR BCVA、平均CMT比較，差異均無統計學意義；其基線資料具有可比性。
本研究結果顯示，治療后1個月，3組治愈率由高到低依次為50%劑量組、30%劑量組和抗VEGF組，組間治愈率的差異有統計學意義。治療后3、6個月，50%劑量組的治愈率較30%劑量組有所偏高。治療后1個月，抗VEGF組治療無效的患眼改用50%劑量PDT治療后均治愈。說明50%劑量維替泊芬PDT治療慢性CSC較30%劑量組、抗VEGF藥物治療有更高的治愈率。我們還發現，治療后3、6個月，盡管從復發率趨勢上可見50%劑量組低于30%劑量組，但其差異無統計學意義。我們分析這可能與復發患眼數較少有關。
經logistic回歸模型分析發現，年齡、維替泊芬劑量均可能與治愈率相關。治療后1、6個月，年齡與治愈率呈負相關，年齡越大，療效越差。且其OR值隨著隨訪時間的延長，逐漸下降。表明隨著治療后時間的延長，年齡因素的影響逐漸減少。治療后3個月，維替泊芬劑量與治愈率呈正相關。說明50%劑量維替泊芬PDT治療的治愈率優于30%劑量。
PDT治療可引起暫時性脈絡膜血管低灌注和長期脈絡膜血管重建，從而降低脈絡膜血管充血和血管通透性。通常情況下宜在治療后行ICGA檢查來評估PDT對血管的作用。但我們考慮到ICGA是有創性檢查，所以并未對所有患者進行這一檢查，而只是在治療復發或治療無效時才行ICGA檢查用以協助再次治療。這是本研究的不足。除此之外，還存在研究性質為回顧性隊列病例研究，部分患者隨訪時間較短等缺陷。所以，雖然本研究結果可以表明，50%劑量維替泊芬PDT治療慢性CSC較30%劑量、抗VEGF藥物治療更有效，但該結果尚需隨機、雙盲、多中心研究加以驗證。
