多中心隨機對照臨床研究是指多個研究中心、不同研究機構的多名研究者，按同一研究方案要求，根據循證醫學原理，采取隨機分配方法，將符合要求的研究對象分別分配到試驗組或對照組，然后接受相應的試驗措施，在一致的條件下或環境里，同步地進行研究和觀察試驗效應，并用客觀的效應指標對試驗結果進行測量和評價的臨床隨機對照試驗(RCT)^[1]。其優點是能在較短時間內收集較多的受試者，避免單一研究機構可能存在的局限性，所得到的結論可信度大并且有更廣泛的意義。是評價臨床研究最科學、最可靠、最具可信度的方法，對于臨床實踐具有較強的指導性。

受諸多因素影響，我國眼底病領域多中心隨機對照臨床研究尚處于起步階段。為數不多的一些多中心臨床研究多為評估藥物臨床療效及不良反應的新藥臨床應用試驗。這些新藥上市前的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或是上市后的臨床驗證研究，對推動眼底病臨床研究水平的提高發揮了積極作用，但面對復雜的眼底病臨床需求還遠遠不夠。而由醫務工作者發起，以臨床工作面臨的問題和挑戰為線索進行的臨床探索研究尚不多見。學術期刊或會議報道交流的大量“臨床回顧性研究”是未設立對照的臨床工作總結；一些前瞻性研究科研設計、樣本代表性以及偏倚控制方面存在缺陷。這些研究結果的論證強度較低，臨床參考價值不大，學術意義有限。這也是盡管我國眼底病領域的臨床資料很豐富，但能夠真正成為可靠資源和最佳證據并被國際同行認可的臨床研究成果寥寥無幾的重要原因之一。

可喜的是，為提高我國眼底病臨床研究水平與協作能力，借鑒國際同行的經驗，中華醫學會眼科學分會眼底病學組已經建立了我國眼底病臨床研究協作網絡平臺(Chinese Ocular Fundus Diseases Clinical Research Network，COFDCR.net)^[2]，旨在依照目前國際臨床研究的規范標準，探索在眼底病領域開展前瞻性、多中心臨床研究的新方法、新模式。

除了機制、平臺之外，更需要我們從臨床工作中去發現問題，改進臨床研究的思維模式，以國際接軌的多中心隨機對照研究提升臨床科研的設計水平，組織好多中心隨機對照研究的實施過程，從而得到有意義的臨床研究成果。我們組織發起開展的中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)多中心臨床研究，前后經歷了近10年時間，是國內由醫務工作者自己發起，以臨床工作中的問題為線索進行的為數不多的臨床多中心研究之一。其思考和組織實施的研究過程對開展多中心隨機對照研究或許能夠提供一些可資借鑒的經驗。

長期以來，基于CSC屬于自限性疾病這一認識，不給予治療或給予一些安慰劑治療成為CSC通常做法。其中，部分患者于患病4~6個月后可能自行好轉，但一些患者由于病情遷延，雖然黃斑下液吸收，但視功能卻受到永久損傷；甚至有5%的患者病情加重導致視力嚴重受損。

Lai等^[3]采用半劑量維替泊芬光動力療法(PDT)成功治療慢性CSC，開啟了原本用于治療脈絡膜新生血管(CNV)的PDT治療CSC的新探索。但傳統治療CNV的PDT治療方案是否就完全適合于CSC治療，尤其是安全性、最佳藥物劑量、經濟性等問題仍存在許多不確定性。基于對這些問題的思考，我們于2007年開始觀察采用不同劑量維替泊芬PDT治療急性CSC的療效。結果顯示，PDT治療急性CSC時注射用維替泊芬的最低安全有效劑量為常規治療CNV劑量的30%。采用此劑量治療急性CSC安全有效，可縮短患者病程。同時與全劑量PDT治療比較，更能減輕患者的經濟負擔。這一研究結果發表于2009年Retina雜志^[4]，其學術意義得到國際同行的認可。

此時，Chan等^[5]在Ophthalmology上發表了以安慰劑作為對照，用50%維替泊芬劑量治療急性CSC的單中心前瞻性研究。這促使我們進一步考慮到應該采用多中心隨機雙盲對照研究來頭碰頭比較50%和30%劑量維替泊芬治療急性CSC的優劣。這一研究課題申請了首都臨床特色科研基金項目并獲得資助。經過近1年的籌備，由我們牽頭發起，由首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科、中國醫學科學院北京協和醫院眼科、衛生部北京醫院眼科等三家醫院眼科團隊共同參與的多中心臨床研究正式啟動。

我們開展此研究的目的是比較30%、50%劑量維替泊芬PDT治療急性CSC的臨床有效性與安全性。研究采用非劣效假設設計，即以PDT治療急性CSC，假設30%劑量維替泊芬PDT治療急性CSC非劣效于使用50%劑量維替泊芬。研究納入131例病程小于6個月的急性CSC患者，隨機分配至50%維替泊芬劑量組和30%維替泊芬劑量組。PDT治療后2周，1、3、6個月隨訪，共隨訪12個月。最終治療效果評估的主要療效指標為隨訪6、12個月時光相干斷層掃描(OCT)檢查視網膜下液完全吸收的比例以及熒光素眼底血管造影(FFA)檢查病灶熒光素滲漏完全消失的比例。

研究結果顯示，30%維替泊芬劑量組與50%維替泊芬劑量組相比，療效具有劣效性。OCT檢查結果顯示，30%維替泊芬劑量組視網膜下液完全吸收率明顯低于50%維替泊芬劑量組。隨訪6個月時，兩組視網膜下液完全吸收率分別為73.8%、92.9%；隨訪12個月時，兩組視網膜下液完全吸收率分別為75.4%、94.6%。視網膜下液復發率30%維替泊芬劑量組明顯高于50%維替泊芬劑量組。隨訪12個月時，兩組視網膜下液復發率分別為24.0%、5.7%。FFA檢查結果顯示，熒光素滲漏消失率30%維替泊芬劑量組明顯低于50%維替泊芬劑量組。隨訪6個月時，兩組熒光素滲漏消失率分別為68.9%、91.1%；隨訪12個月時，兩組熒光素滲漏消失率分別為68.9%、92.9%。熒光素滲漏復發率30%維替泊芬劑量組明顯高于50%維替泊芬劑量組。隨訪12個月時，兩組熒光素滲漏復發率分別為16.7%、3.8%。

研究結論最終否定了我們啟動此研究時的假設。即不能認為PDT治療急性CSC采用30%劑量維替泊芬與50%劑量維替泊芬為非劣效。50%劑量維替泊芬PDT治療急性CSC在治愈率方面具有明顯的優勢。30%維替泊芬劑量組的療效雖然低于50%維替泊芬劑量組，但高于文獻報道的安慰劑對照組。在文獻報道的安慰劑對照組，以OCT檢查結果為判斷標準的治愈率為57.9%^[5]。考慮到維替泊芬的治療費用，采用30%劑量維替泊芬治療急性CSC仍有一定的實用意義。

我們這一研究成果被科學引文索引(SCI)收錄期刊、國際著名的《JAMA Ophthalmology》雜志接納并于2015年1月發表^[6]。再次得到國際眼科同行的認可，在國際眼科學術交流的平臺上再次發出了我們的聲音。

這一研究的科學研究意義在于，以多中心前瞻性隨機對照的研究方法，使小規模的前期研究結論得到驗證或修正，其結論具有更嚴謹的科學意義。回顧這一研究歷程，我們對成功組織實施一項隨機對照雙盲的多中心臨床研究有了更多的體會。

注意發現臨床工作中的困惑和問題，持續探索，在他人和自己已有研究發現基礎上不斷深入。在研究第一階段，發現30％劑量維替泊芬可能是最低安全有效劑量后，如果以發表SCI文章為標志，這個研究似乎就結束了。但面臨的困惑和問題是，臨床應用30％劑量維替泊芬擴大CSC治療規模時，發現一些患者療效并沒有達到前期研究顯示的效果；一些患者治療后很快復發。再結合當時文獻報道的采用50%劑量維替泊芬治療的成功，很自然的思路就是做一個多中心臨床研究，用科學的數據進一步驗證、探討到底用什么劑量治療最好。研究第二階段的最終結果雖然沒能證明30%劑量維替泊芬更好，但卻用更科學的數據解讀了50%劑量維替泊芬的優越性。為CSC治療探索提供了更加客觀、豐富的研究成果。

在研究工作開始之前必須有一個具有一定先進性、科學性的研究設計與相對完整、切實可行的實施方案。根據目前我國資源和科學研究現狀以及絕大多數臨床工作者的實際情況，一味追求高、精、尖的研究思路并不可取；根據個人和單位的實際情況，著眼于解決臨床實際問題優化選題和科研設計則值得提倡。在科研設計方面，隨機、對照、雙盲的基本原則必須遵守；涉及樣本量和揭盲前數據評估及統計分析等最好是有統計學方面的專家指導或共同參與。

與既往個人或一個單位進行的臨床觀察研究不同，臨床多中心研究需要多個研究中心、不同研究機構的多名研究者共同參與。這是科學研究從手工作坊式的個人行為發展成為今天大規模集團化的社會行為的必然。這就需要資源和其他研究要素的有機融合來作為研究工作開展的有力支撐。所以，我們申請了相關的科研基金資助，遴選了志同道合、水平相當的業內專家領銜組織研究團隊共同參與。現代臨床多中心研究中，除了經費的支持外，參與研究人員的學術水平和執行能力是保證研究工作質量和研究工作最終在計劃的時間范圍內及時完成的基本條件。

由于臨床多中心研究是不同地區、單位、個人共同參與的研究工作，所以，按照臨床研究規范嚴格課題管理、加強質量控制非常重要，以使整個研究的全過程排除可能帶來結果偏倚的各種因素，確保研究結果的唯一性。

我國臨床資源豐富，臨床工作中面臨的問題和挑戰眾多。如果我們充分利用好手中的資源，認真觀察并發現臨床工作中遇到的問題，根據隨機、對照、雙盲的原則，參照國際通行的多中心臨床研究慣例，大膽設想，小心求證，堅持探索，就一定會有更多更有分量的臨床研究結果展現在世人面前。我們目前不僅缺乏與國際接軌的多中心隨機對照研究機制，作為個人，更缺乏開展高水平臨床科研的意識。而令人欣慰的是，中華醫學會眼科學分會眼底病學組已經在開放的眼底病臨床研究平臺搭建、與國際接軌的多中心隨機對照研究機制推廣方面開始了卓有成效地積極探索。加強多中心隨機對照研究是提高眼底病臨床研究水平的必由之路，接下來是需要我們每一個人增強意識，提升水平，踴躍參與。

多中心隨機對照臨床研究是指多個研究中心、不同研究機構的多名研究者，按同一研究方案要求，根據循證醫學原理，采取隨機分配方法，將符合要求的研究對象分別分配到試驗組或對照組，然后接受相應的試驗措施，在一致的條件下或環境里，同步地進行研究和觀察試驗效應，并用客觀的效應指標對試驗結果進行測量和評價的臨床隨機對照試驗(RCT)^[1]。其優點是能在較短時間內收集較多的受試者，避免單一研究機構可能存在的局限性，所得到的結論可信度大并且有更廣泛的意義。是評價臨床研究最科學、最可靠、最具可信度的方法，對于臨床實踐具有較強的指導性。

受諸多因素影響，我國眼底病領域多中心隨機對照臨床研究尚處于起步階段。為數不多的一些多中心臨床研究多為評估藥物臨床療效及不良反應的新藥臨床應用試驗。這些新藥上市前的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或是上市后的臨床驗證研究，對推動眼底病臨床研究水平的提高發揮了積極作用，但面對復雜的眼底病臨床需求還遠遠不夠。而由醫務工作者發起，以臨床工作面臨的問題和挑戰為線索進行的臨床探索研究尚不多見。學術期刊或會議報道交流的大量“臨床回顧性研究”是未設立對照的臨床工作總結；一些前瞻性研究科研設計、樣本代表性以及偏倚控制方面存在缺陷。這些研究結果的論證強度較低，臨床參考價值不大，學術意義有限。這也是盡管我國眼底病領域的臨床資料很豐富，但能夠真正成為可靠資源和最佳證據并被國際同行認可的臨床研究成果寥寥無幾的重要原因之一。

可喜的是，為提高我國眼底病臨床研究水平與協作能力，借鑒國際同行的經驗，中華醫學會眼科學分會眼底病學組已經建立了我國眼底病臨床研究協作網絡平臺(Chinese Ocular Fundus Diseases Clinical Research Network，COFDCR.net)^[2]，旨在依照目前國際臨床研究的規范標準，探索在眼底病領域開展前瞻性、多中心臨床研究的新方法、新模式。

除了機制、平臺之外，更需要我們從臨床工作中去發現問題，改進臨床研究的思維模式，以國際接軌的多中心隨機對照研究提升臨床科研的設計水平，組織好多中心隨機對照研究的實施過程，從而得到有意義的臨床研究成果。我們組織發起開展的中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)多中心臨床研究，前后經歷了近10年時間，是國內由醫務工作者自己發起，以臨床工作中的問題為線索進行的為數不多的臨床多中心研究之一。其思考和組織實施的研究過程對開展多中心隨機對照研究或許能夠提供一些可資借鑒的經驗。

長期以來，基于CSC屬于自限性疾病這一認識，不給予治療或給予一些安慰劑治療成為CSC通常做法。其中，部分患者于患病4~6個月后可能自行好轉，但一些患者由于病情遷延，雖然黃斑下液吸收，但視功能卻受到永久損傷；甚至有5%的患者病情加重導致視力嚴重受損。

Lai等^[3]采用半劑量維替泊芬光動力療法(PDT)成功治療慢性CSC，開啟了原本用于治療脈絡膜新生血管(CNV)的PDT治療CSC的新探索。但傳統治療CNV的PDT治療方案是否就完全適合于CSC治療，尤其是安全性、最佳藥物劑量、經濟性等問題仍存在許多不確定性。基于對這些問題的思考，我們于2007年開始觀察采用不同劑量維替泊芬PDT治療急性CSC的療效。結果顯示，PDT治療急性CSC時注射用維替泊芬的最低安全有效劑量為常規治療CNV劑量的30%。采用此劑量治療急性CSC安全有效，可縮短患者病程。同時與全劑量PDT治療比較，更能減輕患者的經濟負擔。這一研究結果發表于2009年Retina雜志^[4]，其學術意義得到國際同行的認可。

此時，Chan等^[5]在Ophthalmology上發表了以安慰劑作為對照，用50%維替泊芬劑量治療急性CSC的單中心前瞻性研究。這促使我們進一步考慮到應該采用多中心隨機雙盲對照研究來頭碰頭比較50%和30%劑量維替泊芬治療急性CSC的優劣。這一研究課題申請了首都臨床特色科研基金項目并獲得資助。經過近1年的籌備，由我們牽頭發起，由首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科、中國醫學科學院北京協和醫院眼科、衛生部北京醫院眼科等三家醫院眼科團隊共同參與的多中心臨床研究正式啟動。

我們開展此研究的目的是比較30%、50%劑量維替泊芬PDT治療急性CSC的臨床有效性與安全性。研究采用非劣效假設設計，即以PDT治療急性CSC，假設30%劑量維替泊芬PDT治療急性CSC非劣效于使用50%劑量維替泊芬。研究納入131例病程小于6個月的急性CSC患者，隨機分配至50%維替泊芬劑量組和30%維替泊芬劑量組。PDT治療后2周，1、3、6個月隨訪，共隨訪12個月。最終治療效果評估的主要療效指標為隨訪6、12個月時光相干斷層掃描(OCT)檢查視網膜下液完全吸收的比例以及熒光素眼底血管造影(FFA)檢查病灶熒光素滲漏完全消失的比例。

研究結果顯示，30%維替泊芬劑量組與50%維替泊芬劑量組相比，療效具有劣效性。OCT檢查結果顯示，30%維替泊芬劑量組視網膜下液完全吸收率明顯低于50%維替泊芬劑量組。隨訪6個月時，兩組視網膜下液完全吸收率分別為73.8%、92.9%；隨訪12個月時，兩組視網膜下液完全吸收率分別為75.4%、94.6%。視網膜下液復發率30%維替泊芬劑量組明顯高于50%維替泊芬劑量組。隨訪12個月時，兩組視網膜下液復發率分別為24.0%、5.7%。FFA檢查結果顯示，熒光素滲漏消失率30%維替泊芬劑量組明顯低于50%維替泊芬劑量組。隨訪6個月時，兩組熒光素滲漏消失率分別為68.9%、91.1%；隨訪12個月時，兩組熒光素滲漏消失率分別為68.9%、92.9%。熒光素滲漏復發率30%維替泊芬劑量組明顯高于50%維替泊芬劑量組。隨訪12個月時，兩組熒光素滲漏復發率分別為16.7%、3.8%。

研究結論最終否定了我們啟動此研究時的假設。即不能認為PDT治療急性CSC采用30%劑量維替泊芬與50%劑量維替泊芬為非劣效。50%劑量維替泊芬PDT治療急性CSC在治愈率方面具有明顯的優勢。30%維替泊芬劑量組的療效雖然低于50%維替泊芬劑量組，但高于文獻報道的安慰劑對照組。在文獻報道的安慰劑對照組，以OCT檢查結果為判斷標準的治愈率為57.9%^[5]。考慮到維替泊芬的治療費用，采用30%劑量維替泊芬治療急性CSC仍有一定的實用意義。

我們這一研究成果被科學引文索引(SCI)收錄期刊、國際著名的《JAMA Ophthalmology》雜志接納并于2015年1月發表^[6]。再次得到國際眼科同行的認可，在國際眼科學術交流的平臺上再次發出了我們的聲音。

這一研究的科學研究意義在于，以多中心前瞻性隨機對照的研究方法，使小規模的前期研究結論得到驗證或修正，其結論具有更嚴謹的科學意義。回顧這一研究歷程，我們對成功組織實施一項隨機對照雙盲的多中心臨床研究有了更多的體會。

注意發現臨床工作中的困惑和問題，持續探索，在他人和自己已有研究發現基礎上不斷深入。在研究第一階段，發現30％劑量維替泊芬可能是最低安全有效劑量后，如果以發表SCI文章為標志，這個研究似乎就結束了。但面臨的困惑和問題是，臨床應用30％劑量維替泊芬擴大CSC治療規模時，發現一些患者療效并沒有達到前期研究顯示的效果；一些患者治療后很快復發。再結合當時文獻報道的采用50%劑量維替泊芬治療的成功，很自然的思路就是做一個多中心臨床研究，用科學的數據進一步驗證、探討到底用什么劑量治療最好。研究第二階段的最終結果雖然沒能證明30%劑量維替泊芬更好，但卻用更科學的數據解讀了50%劑量維替泊芬的優越性。為CSC治療探索提供了更加客觀、豐富的研究成果。

在研究工作開始之前必須有一個具有一定先進性、科學性的研究設計與相對完整、切實可行的實施方案。根據目前我國資源和科學研究現狀以及絕大多數臨床工作者的實際情況，一味追求高、精、尖的研究思路并不可取；根據個人和單位的實際情況，著眼于解決臨床實際問題優化選題和科研設計則值得提倡。在科研設計方面，隨機、對照、雙盲的基本原則必須遵守；涉及樣本量和揭盲前數據評估及統計分析等最好是有統計學方面的專家指導或共同參與。

與既往個人或一個單位進行的臨床觀察研究不同，臨床多中心研究需要多個研究中心、不同研究機構的多名研究者共同參與。這是科學研究從手工作坊式的個人行為發展成為今天大規模集團化的社會行為的必然。這就需要資源和其他研究要素的有機融合來作為研究工作開展的有力支撐。所以，我們申請了相關的科研基金資助，遴選了志同道合、水平相當的業內專家領銜組織研究團隊共同參與。現代臨床多中心研究中，除了經費的支持外，參與研究人員的學術水平和執行能力是保證研究工作質量和研究工作最終在計劃的時間范圍內及時完成的基本條件。

由于臨床多中心研究是不同地區、單位、個人共同參與的研究工作，所以，按照臨床研究規范嚴格課題管理、加強質量控制非常重要，以使整個研究的全過程排除可能帶來結果偏倚的各種因素，確保研究結果的唯一性。

我國臨床資源豐富，臨床工作中面臨的問題和挑戰眾多。如果我們充分利用好手中的資源，認真觀察并發現臨床工作中遇到的問題，根據隨機、對照、雙盲的原則，參照國際通行的多中心臨床研究慣例，大膽設想，小心求證，堅持探索，就一定會有更多更有分量的臨床研究結果展現在世人面前。我們目前不僅缺乏與國際接軌的多中心隨機對照研究機制，作為個人，更缺乏開展高水平臨床科研的意識。而令人欣慰的是，中華醫學會眼科學分會眼底病學組已經在開放的眼底病臨床研究平臺搭建、與國際接軌的多中心隨機對照研究機制推廣方面開始了卓有成效地積極探索。加強多中心隨機對照研究是提高眼底病臨床研究水平的必由之路，接下來是需要我們每一個人增強意識，提升水平，踴躍參與。