原發性眼內淋巴瘤(PIOL)多為彌漫大B細胞淋巴瘤, 好發于中老年人, 且女性較男性更多見。其典型表現類似葡萄膜炎, 常被延誤診斷。根據不同眼后節表現可將PIOL分為玻璃體型及玻璃體視網膜型。玻璃體病理檢查是確立PIOL診斷的金標準, 免疫組織化學、流式細胞技術、細胞因子檢測及聚合酶鏈反應技術在一定程度上有助于提高PIOL的診斷率。PIOL主要采用甲氨蝶呤及阿糖胞苷等藥物進行全身化學治療, 同時可輔以放射治療及玻璃體腔注藥等局部化學藥物治療。PIOL預后不佳, 初次確診后的平均生存期為1~3年。大多數患者在確診后2年內能發現中樞神經系統受累。中樞神經系統受累是導致患者死亡的最重要原因。
引用本文： 王敏, 張美芬. 原發性眼內淋巴瘤. 中華眼底病雜志, 2015, 31(2): 208-211. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.030 復制
原發性眼內淋巴瘤(PIOL)是一種少見但惡性程度較高的非霍奇金淋巴瘤，可單獨發生或并發中樞神經系統淋巴瘤[1]。PIOL多為彌漫大B細胞淋巴瘤，少數為T細胞來源[2]。通常表現為反復的、糖皮質激素治療不敏感的慢性葡萄膜炎和玻璃體炎，常被誤診，屬于偽裝綜合征的一種。充分了解其臨床表現特征及治療預后對臨床深入認識此病有重要意義。現就PIOL的臨床表現、診斷、治療及預后作一綜述。
1 流行病學和病因
PIOL的發病率目前尚無明確統計，估計占顱內腫瘤的4％～6％，占淋巴結外非霍奇金淋巴瘤的1％～2％[3]。2003年Chan[4]報道在3年內美國有100例新發的PIOL病例。2007年Goto等[5]對日本151 299例新發眼病患者進行調查，其中眼內淋巴瘤32例，占所有葡萄膜炎的1%，占所有眼部疾病的0.021%，間接表明眼內淋巴瘤在眼部疾病的發病率為21/100 000。15年內美國原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)的發病率增加了3倍以上，可能與診斷方法的更新、應用免疫抑制劑的人群增加、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者增多等因素相關[6]，而15％～25％的PCNSL患者伴有眼部受累[7]。PIOL的平均發病年齡為50～60歲，男女發病比例約為1∶2。初發時可為單眼或雙眼病變，但64%～83%的患者最終發展為雙眼病變。從出現癥狀到診斷的時間為4～40個月，平均時間為20個月。60%～80%的PIOL患者通常在29個月內發生顱內病變，在發生顱內病變后患者預后更差[8]。
PIOL病因尚不明確，目前存在多種假說。(1)埃伯斯坦-巴爾(EB)病毒感染。在免疫功能低下的患者中，突變的EB病毒可感染中樞神經系統的淋巴細胞，使之轉化為腫瘤細胞。有研究表明，在患有PCNSL的AIDS患者中均可找到EB病毒，并且通常這些患者的病情進展更為迅速[9]，從而從側面證明這一假說，但在PIOL研究中尚無類似報道。(2)剛地弓形蟲感染。有研究在PIOL患者的淋巴瘤細胞中分離出剛地弓形蟲的DNA[10]。(3)感染性抗原。感染性抗原可引起B細胞反應性增生進而引起克隆性增生，從而引起淋巴瘤[4]。(4)淋巴瘤細胞遷移。淋巴瘤細胞從淋巴結內及結外向眼內及中樞神經系統遷移。(5)細胞因子假說。B細胞分泌的細胞因子可選擇性作用于脈絡膜血循環中的淋巴瘤細胞，使之遷移至視網膜色素上皮(RPE)層。淋巴瘤細胞上有B細胞分泌的趨化因子受體，如CXC族趨化因子受體(CXCR)4及CXCR5，這些受體的配體如成熟B細胞游走、歸巢相關趨化因子(BCA-1/BLC)和基質細胞衍生因子(SDF)-1僅在RPE中表達[11]。
2 臨床特征
PIOL以眼前黑影飄動及輕度無痛性視力下降為常見表現，眼紅、畏光、疼痛等癥狀較為少見，其視力下降程度與眼部炎癥程度不相符[12]。通常情況下眼前節可基本正常，也可有角膜后沉著、前房閃輝及浮游細胞等炎癥表現，但極少發生前房積膿及虹膜后粘連。繼發改變包括虹膜、房角新生血管及難治性青光眼。2012年周旻等[13]根據不同的眼后節表現將PIOL分為玻璃體型(58.3％)及玻璃體視網膜型(41.7%)。玻璃體細胞和混濁(玻璃體炎)是大多數患者的典型表現，主要為玻璃體內團狀、片狀灰白色混濁。另一典型表現為視網膜深層或RPE下奶油狀、黃色浸潤病灶(主要為腫瘤細胞沉積)，病灶周圍可有“豹紋狀”色素沉著，病灶吸收后可見RPE萎縮和視網膜下纖維變性。少見表現為視網膜出血、滲出性視網膜脫離及類似視網膜壞死表現。其黃斑水腫的發生率較葡萄膜炎低[14]。
PIOL的任何階段均可發生中樞神經系統受累，表現為全身或局灶性的癥狀、體征。額葉的腫瘤可導致行為改變及認知功能障礙。局灶性神經系統體征最常見的有輕偏癱和小腦體征，如共濟失調。初發的癲癇發作可作為神經系統受累的可靠證據[15]。
通過眼科影像學檢查有助于判定PIOL的病變程度、范圍和鑒別診斷。熒光素眼底血管造影檢查典型表現為廣泛RPE受累，黃斑水腫及周邊血管著染、滲漏較為少見[16]。光相干斷層掃描(OCT)檢查可發現位于RPE層及Bruch膜之間的結節樣強反射病灶，還可用來確定有無黃斑水腫。Fardeau等[17]研究發現，PIOL患者的黃斑中心凹厚度與正常人無明顯差異。但Egawa等[18]對1例PIOL患者治療前后的OCT特征進行對比，發現治療前其黃斑中心凹厚度變薄，旁中心凹視網膜變厚，治療后兩者逐漸恢復正常。屈光間質混濁者可采用超聲檢查觀察眼后節情況，多以玻璃體混濁、視網膜脫離、隆起的脈絡膜視網膜病灶為常見表現[17]。
3 診斷
PIOL的診斷較為困難。從患者出現癥狀到最后確診的平均時間為20個月，而確診時約一半患者已經合并致命的中樞神經系統病變[2]。有研究表明，僅有6%的PIOL患者會出現中樞神經系統外轉移[19]。提示對于疑診PIOL的患者，臨床檢查應圍繞中樞神經系統進行。首先要進行神經影像學及腦脊液細胞學檢查，若結果為陰性，再進行玻璃體細胞學檢查。美國國立眼科研究所對臨床擬診PIOL患者的診斷流程如下：(1)頭顱磁共振成像(MRI)檢查；(2)腰椎穿刺取腦脊液行實驗室檢查，必要時可以重復穿刺；(3)若腦脊液檢查結果為陰性，則進一步行診斷性玻璃體切割手術；(4)若玻璃體活檢結果為陽性，則確診PIOL；(5)若玻璃體活檢為陰性，可行視網膜下或視網膜病變活檢；(6)若眼部標本檢測已確診PIOL，應再次對患者行神經系統的影像學檢查以及腦脊液分析；(7)與神經腫瘤科醫生一起制定治療和隨訪方案[20]。
玻璃體病理檢查是確診PIOL的金標準。通常情況下標本中大量的惡性淋巴細胞已經壞死，有時需要多次活檢才能獲得有效標本，在活檢之前停用糖皮質激素可以提高檢出率。活檢方法主要有細針穿刺抽吸術和玻璃體切割手術。玻璃體切割手術是目前首選方法。在獲得較多樣本的同時切除混濁的玻璃體可以改善患者癥狀，所取得的玻璃體標本應放在細胞培養基中，1 h之內送檢，運送過程中盡量保持平穩[21]。Kanavi等[22]研究發現，使用25G玻璃體切割手術取得的標本細胞學檢查陽性率較20G玻璃體切割手術高，且手術并發癥少。一些法國醫生傾向于先抽取房水檢查，若標本量不夠，考慮行診斷性玻璃體切割手術[23]。若多次玻璃體活檢未找到淋巴瘤細胞，可行脈絡膜視網膜活檢，但創傷較大，并發癥多，不建議首選。在極少數情況下，患者最終行眼球摘除而獲得病理診斷。脈絡膜視網膜活檢或眼球摘除后組織病理檢查主要表現為在RPE層和Bruch膜之間的呈簇狀分布的異型淋巴細胞[24]。對疑有中樞神經系統受累的患者可通過腰椎穿刺獲得腦脊液標本。MRI檢查有顱內病灶的患者約25%腦脊液檢查陽性[25]。若通過腦脊液檢查發現淋巴瘤細胞，可確立PCNSL的診斷；如果患者同時有眼部表現，則再進行眼內組織活檢的意義較小；如果腦脊液檢查呈陰性，對影像學檢查疑有顱內病變的患者可行顱內病灶定向活檢[26]。
PIOL需在眼內發現淋巴瘤細胞才能確診。病理學檢查可見淋巴瘤細胞體積大，細胞漿少，細胞核染色質豐富，細胞核邊緣不規則，核仁明顯或多個核仁，偶見核分裂相[27]。免疫組織化學將PIOL的診斷率從30%(僅用細胞病理學檢查)提高至70%[28]。大多數PIOL是B淋巴細胞來源，免疫組織化學染色可見B淋巴細胞標記物CD19、CD20、CD22陽性。正常B淋巴細胞κ輕鏈和λ輕鏈免疫球蛋白表達水平相當，惡性B淋巴細胞單克隆比例失衡[29]。在罕見的T淋巴細胞PIOL中，T淋巴細胞標志物CD3、CD4、CD8陽性[30]。流式細胞學檢查可以檢測細胞的免疫表型、確定其單克隆性。另有研究表明，在B細胞來源的PIOL中，眼內液白細胞介素(IL)-10水平升高，而在炎癥狀態下，IL-6水平升高，眼內液IL-10/IL-6＞1時提示PIOL，但并不作為確診依據[31]。眼內液中IL-10濃度也可作為PIOL治療效果的監測指標[32]。IgH基因重排是B細胞淋巴瘤的特征性表現。Chan等[33]采用顯微切割或聚合酶鏈反應(PCR)對60例PIOL患者進行了檢測，發現IgH基因的互補決定區3位點均發生了重排。在T細胞來源的淋巴瘤中可檢測到T細胞受體基因重排[29]。2012年Kimura等[12]對217例眼內淋巴瘤患者進行研究，發現IL-10/IL-6＞1、IgH基因重排、細胞病理學的陽性檢出率分別為91.7%、80.6%、44.5%。2011年Wang等[29]綜合分析了上述3種診斷方法的敏感度及特異度，發現診斷效能依次為IgH基因重排(0.995)、細胞病理學(0.890)、IL-10/IL-6＞1(0.875)。
4 治療
目前尚無治療PIOL的統一方案。雖然淋巴瘤細胞對放射治療(放療)及化學藥物治療(化療)非常敏感，但PIOL的總體生存率仍較低。2011年PCNSL協作大會組織了關于PIOL的研討會，制定的治療原則如下：(1)對于不伴有中樞神經受累的PIOL，單眼受累時以局部治療為主，主要采用玻璃體腔注射甲氨蝶呤、利妥昔單抗，可輔以眼部放療。雙眼受累時要在局部治療基礎上加用全身化療。治療過程中要與神經腫瘤科醫生密切合作，對患者進行規律隨訪。(2)伴有中樞神經系統受累的PIOL以全身大劑量甲氨蝶呤化療為主，輔以全身利妥昔單抗治療及局部治療。(3)如果腫瘤對于全身化療及玻璃體腔注射甲氨蝶呤不敏感，可進行放療[7]。
PIOL的治療最早采用放療，治療后通常局部癥狀緩解，但放療后病情容易復發、無法避免顱內轉移。80%接受頭部放療的患者出現共濟失調、認知障礙、癡呆等神經毒性作用，而眼部放療可導致白內障、角膜炎、放射性視網膜病變、視神經萎縮等嚴重的眼部并發癥[34]。但Rajagopal和Harbour[35]認為在有經驗的放療醫師操作下，頭部放療后的局部復發率低于10%，且放射性視網膜病變少見，他們認為放療失敗的主要原因是放療技術不完善。
全身化療可以降低顱內轉移的發生率[36]。甲氨喋呤和阿糖胞苷是能很好通過血眼屏障的化療藥物，尤其是甲氨喋呤，已成為治療PIOL的首選，可以單獨使用，也可與其他化療藥物聯合應用。單獨使用全身化療一般不足以控制眼部病變，通常要與眼局部治療聯用[37]。Soussain等[38]研究發現，PCNSL大劑量甲氨蝶呤化療組的中位生存期限可由28個月提高至85個月，大劑量甲氨蝶呤治療無效或病情復發時，可聯合使用噻替派、白消安、環磷酰胺并結合造血干細胞移植，緩解率可達到83.5%。為減少全身化療引起的副作用，可以改用髓鞘內注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷[39]。
玻璃體腔注射甲氨蝶呤可以較好的控制眼內腫瘤，但無法延長患者生存期限，不能降低中樞神經系統受累幾率[40]，此項治療的目的是減輕眼內病變程度，提高患者視力。Frenkel等[41]對玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療眼內淋巴瘤進行了10年的隨訪研究，發現平均注射6.4次后病情緩解，95%的患眼在平均注射13次后眼內腫瘤細胞消失。Smith等[42]對16例眼內淋巴瘤患者26只眼進行玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療，所有患眼在接受少于12次注射時眼內腫瘤細胞消失。在治療誘導期玻璃體腔注射甲氨蝶呤頻率為每2周1次、每一個月1次甚至更少[43]。Rajagopal和Harbour[35]認為治療起始時至少注射2次，以后維持注射直至眼部情況穩定，眼部復發時重新開始注射治療，一般注射次數均少于5次。反復眼內注射甲氨蝶呤也會帶來諸多并發癥，包括角膜上皮病變、白內障、黃斑病變、玻璃體積血、視網膜脫離、視神經萎縮、感染性眼內炎[44]。近年來出現了以殼聚糖和聚乳酸為載體的甲氨蝶呤緩釋系統，植入玻璃體腔后可在大于1個月的時間內維持有效的治療濃度[45]。
利妥昔單抗也被用于治療PIOL，主要用于全身化療，也可行髓鞘內注射和玻璃體腔注射[46]。自體干細胞移植被嘗試用于難治或復發的PIOL及PCNSL[47]。免疫毒素BL22對PIOL的治療作用也在進一步研究中[48]。
5 預后
PIOL預后不佳，初次確診后的平均生存期為1～3年[49]。由于此病發病率較低，不同研究選取的研究人群及采取的治療方法不同，所以文獻報道的該病生存期也不一致[1]。大多數患者在PIOL確診2年內能發現中樞神經系統受累，這是導致患者死亡的最重要原因。
原發性眼內淋巴瘤(PIOL)是一種少見但惡性程度較高的非霍奇金淋巴瘤，可單獨發生或并發中樞神經系統淋巴瘤[1]。PIOL多為彌漫大B細胞淋巴瘤，少數為T細胞來源[2]。通常表現為反復的、糖皮質激素治療不敏感的慢性葡萄膜炎和玻璃體炎，常被誤診，屬于偽裝綜合征的一種。充分了解其臨床表現特征及治療預后對臨床深入認識此病有重要意義。現就PIOL的臨床表現、診斷、治療及預后作一綜述。
1 流行病學和病因
PIOL的發病率目前尚無明確統計，估計占顱內腫瘤的4％～6％，占淋巴結外非霍奇金淋巴瘤的1％～2％[3]。2003年Chan[4]報道在3年內美國有100例新發的PIOL病例。2007年Goto等[5]對日本151 299例新發眼病患者進行調查，其中眼內淋巴瘤32例，占所有葡萄膜炎的1%，占所有眼部疾病的0.021%，間接表明眼內淋巴瘤在眼部疾病的發病率為21/100 000。15年內美國原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)的發病率增加了3倍以上，可能與診斷方法的更新、應用免疫抑制劑的人群增加、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者增多等因素相關[6]，而15％～25％的PCNSL患者伴有眼部受累[7]。PIOL的平均發病年齡為50～60歲，男女發病比例約為1∶2。初發時可為單眼或雙眼病變，但64%～83%的患者最終發展為雙眼病變。從出現癥狀到診斷的時間為4～40個月，平均時間為20個月。60%～80%的PIOL患者通常在29個月內發生顱內病變，在發生顱內病變后患者預后更差[8]。
PIOL病因尚不明確，目前存在多種假說。(1)埃伯斯坦-巴爾(EB)病毒感染。在免疫功能低下的患者中，突變的EB病毒可感染中樞神經系統的淋巴細胞，使之轉化為腫瘤細胞。有研究表明，在患有PCNSL的AIDS患者中均可找到EB病毒，并且通常這些患者的病情進展更為迅速[9]，從而從側面證明這一假說，但在PIOL研究中尚無類似報道。(2)剛地弓形蟲感染。有研究在PIOL患者的淋巴瘤細胞中分離出剛地弓形蟲的DNA[10]。(3)感染性抗原。感染性抗原可引起B細胞反應性增生進而引起克隆性增生，從而引起淋巴瘤[4]。(4)淋巴瘤細胞遷移。淋巴瘤細胞從淋巴結內及結外向眼內及中樞神經系統遷移。(5)細胞因子假說。B細胞分泌的細胞因子可選擇性作用于脈絡膜血循環中的淋巴瘤細胞，使之遷移至視網膜色素上皮(RPE)層。淋巴瘤細胞上有B細胞分泌的趨化因子受體，如CXC族趨化因子受體(CXCR)4及CXCR5，這些受體的配體如成熟B細胞游走、歸巢相關趨化因子(BCA-1/BLC)和基質細胞衍生因子(SDF)-1僅在RPE中表達[11]。
2 臨床特征
PIOL以眼前黑影飄動及輕度無痛性視力下降為常見表現，眼紅、畏光、疼痛等癥狀較為少見，其視力下降程度與眼部炎癥程度不相符[12]。通常情況下眼前節可基本正常，也可有角膜后沉著、前房閃輝及浮游細胞等炎癥表現，但極少發生前房積膿及虹膜后粘連。繼發改變包括虹膜、房角新生血管及難治性青光眼。2012年周旻等[13]根據不同的眼后節表現將PIOL分為玻璃體型(58.3％)及玻璃體視網膜型(41.7%)。玻璃體細胞和混濁(玻璃體炎)是大多數患者的典型表現，主要為玻璃體內團狀、片狀灰白色混濁。另一典型表現為視網膜深層或RPE下奶油狀、黃色浸潤病灶(主要為腫瘤細胞沉積)，病灶周圍可有“豹紋狀”色素沉著，病灶吸收后可見RPE萎縮和視網膜下纖維變性。少見表現為視網膜出血、滲出性視網膜脫離及類似視網膜壞死表現。其黃斑水腫的發生率較葡萄膜炎低[14]。
PIOL的任何階段均可發生中樞神經系統受累，表現為全身或局灶性的癥狀、體征。額葉的腫瘤可導致行為改變及認知功能障礙。局灶性神經系統體征最常見的有輕偏癱和小腦體征，如共濟失調。初發的癲癇發作可作為神經系統受累的可靠證據[15]。
通過眼科影像學檢查有助于判定PIOL的病變程度、范圍和鑒別診斷。熒光素眼底血管造影檢查典型表現為廣泛RPE受累，黃斑水腫及周邊血管著染、滲漏較為少見[16]。光相干斷層掃描(OCT)檢查可發現位于RPE層及Bruch膜之間的結節樣強反射病灶，還可用來確定有無黃斑水腫。Fardeau等[17]研究發現，PIOL患者的黃斑中心凹厚度與正常人無明顯差異。但Egawa等[18]對1例PIOL患者治療前后的OCT特征進行對比，發現治療前其黃斑中心凹厚度變薄，旁中心凹視網膜變厚，治療后兩者逐漸恢復正常。屈光間質混濁者可采用超聲檢查觀察眼后節情況，多以玻璃體混濁、視網膜脫離、隆起的脈絡膜視網膜病灶為常見表現[17]。
3 診斷
PIOL的診斷較為困難。從患者出現癥狀到最后確診的平均時間為20個月，而確診時約一半患者已經合并致命的中樞神經系統病變[2]。有研究表明，僅有6%的PIOL患者會出現中樞神經系統外轉移[19]。提示對于疑診PIOL的患者，臨床檢查應圍繞中樞神經系統進行。首先要進行神經影像學及腦脊液細胞學檢查，若結果為陰性，再進行玻璃體細胞學檢查。美國國立眼科研究所對臨床擬診PIOL患者的診斷流程如下：(1)頭顱磁共振成像(MRI)檢查；(2)腰椎穿刺取腦脊液行實驗室檢查，必要時可以重復穿刺；(3)若腦脊液檢查結果為陰性，則進一步行診斷性玻璃體切割手術；(4)若玻璃體活檢結果為陽性，則確診PIOL；(5)若玻璃體活檢為陰性，可行視網膜下或視網膜病變活檢；(6)若眼部標本檢測已確診PIOL，應再次對患者行神經系統的影像學檢查以及腦脊液分析；(7)與神經腫瘤科醫生一起制定治療和隨訪方案[20]。
玻璃體病理檢查是確診PIOL的金標準。通常情況下標本中大量的惡性淋巴細胞已經壞死，有時需要多次活檢才能獲得有效標本，在活檢之前停用糖皮質激素可以提高檢出率。活檢方法主要有細針穿刺抽吸術和玻璃體切割手術。玻璃體切割手術是目前首選方法。在獲得較多樣本的同時切除混濁的玻璃體可以改善患者癥狀，所取得的玻璃體標本應放在細胞培養基中，1 h之內送檢，運送過程中盡量保持平穩[21]。Kanavi等[22]研究發現，使用25G玻璃體切割手術取得的標本細胞學檢查陽性率較20G玻璃體切割手術高，且手術并發癥少。一些法國醫生傾向于先抽取房水檢查，若標本量不夠，考慮行診斷性玻璃體切割手術[23]。若多次玻璃體活檢未找到淋巴瘤細胞，可行脈絡膜視網膜活檢，但創傷較大，并發癥多，不建議首選。在極少數情況下，患者最終行眼球摘除而獲得病理診斷。脈絡膜視網膜活檢或眼球摘除后組織病理檢查主要表現為在RPE層和Bruch膜之間的呈簇狀分布的異型淋巴細胞[24]。對疑有中樞神經系統受累的患者可通過腰椎穿刺獲得腦脊液標本。MRI檢查有顱內病灶的患者約25%腦脊液檢查陽性[25]。若通過腦脊液檢查發現淋巴瘤細胞，可確立PCNSL的診斷；如果患者同時有眼部表現，則再進行眼內組織活檢的意義較小；如果腦脊液檢查呈陰性，對影像學檢查疑有顱內病變的患者可行顱內病灶定向活檢[26]。
PIOL需在眼內發現淋巴瘤細胞才能確診。病理學檢查可見淋巴瘤細胞體積大，細胞漿少，細胞核染色質豐富，細胞核邊緣不規則，核仁明顯或多個核仁，偶見核分裂相[27]。免疫組織化學將PIOL的診斷率從30%(僅用細胞病理學檢查)提高至70%[28]。大多數PIOL是B淋巴細胞來源，免疫組織化學染色可見B淋巴細胞標記物CD19、CD20、CD22陽性。正常B淋巴細胞κ輕鏈和λ輕鏈免疫球蛋白表達水平相當，惡性B淋巴細胞單克隆比例失衡[29]。在罕見的T淋巴細胞PIOL中，T淋巴細胞標志物CD3、CD4、CD8陽性[30]。流式細胞學檢查可以檢測細胞的免疫表型、確定其單克隆性。另有研究表明，在B細胞來源的PIOL中，眼內液白細胞介素(IL)-10水平升高，而在炎癥狀態下，IL-6水平升高，眼內液IL-10/IL-6＞1時提示PIOL，但并不作為確診依據[31]。眼內液中IL-10濃度也可作為PIOL治療效果的監測指標[32]。IgH基因重排是B細胞淋巴瘤的特征性表現。Chan等[33]采用顯微切割或聚合酶鏈反應(PCR)對60例PIOL患者進行了檢測，發現IgH基因的互補決定區3位點均發生了重排。在T細胞來源的淋巴瘤中可檢測到T細胞受體基因重排[29]。2012年Kimura等[12]對217例眼內淋巴瘤患者進行研究，發現IL-10/IL-6＞1、IgH基因重排、細胞病理學的陽性檢出率分別為91.7%、80.6%、44.5%。2011年Wang等[29]綜合分析了上述3種診斷方法的敏感度及特異度，發現診斷效能依次為IgH基因重排(0.995)、細胞病理學(0.890)、IL-10/IL-6＞1(0.875)。
4 治療
目前尚無治療PIOL的統一方案。雖然淋巴瘤細胞對放射治療(放療)及化學藥物治療(化療)非常敏感，但PIOL的總體生存率仍較低。2011年PCNSL協作大會組織了關于PIOL的研討會，制定的治療原則如下：(1)對于不伴有中樞神經受累的PIOL，單眼受累時以局部治療為主，主要采用玻璃體腔注射甲氨蝶呤、利妥昔單抗，可輔以眼部放療。雙眼受累時要在局部治療基礎上加用全身化療。治療過程中要與神經腫瘤科醫生密切合作，對患者進行規律隨訪。(2)伴有中樞神經系統受累的PIOL以全身大劑量甲氨蝶呤化療為主，輔以全身利妥昔單抗治療及局部治療。(3)如果腫瘤對于全身化療及玻璃體腔注射甲氨蝶呤不敏感，可進行放療[7]。
PIOL的治療最早采用放療，治療后通常局部癥狀緩解，但放療后病情容易復發、無法避免顱內轉移。80%接受頭部放療的患者出現共濟失調、認知障礙、癡呆等神經毒性作用，而眼部放療可導致白內障、角膜炎、放射性視網膜病變、視神經萎縮等嚴重的眼部并發癥[34]。但Rajagopal和Harbour[35]認為在有經驗的放療醫師操作下，頭部放療后的局部復發率低于10%，且放射性視網膜病變少見，他們認為放療失敗的主要原因是放療技術不完善。
全身化療可以降低顱內轉移的發生率[36]。甲氨喋呤和阿糖胞苷是能很好通過血眼屏障的化療藥物，尤其是甲氨喋呤，已成為治療PIOL的首選，可以單獨使用，也可與其他化療藥物聯合應用。單獨使用全身化療一般不足以控制眼部病變，通常要與眼局部治療聯用[37]。Soussain等[38]研究發現，PCNSL大劑量甲氨蝶呤化療組的中位生存期限可由28個月提高至85個月，大劑量甲氨蝶呤治療無效或病情復發時，可聯合使用噻替派、白消安、環磷酰胺并結合造血干細胞移植，緩解率可達到83.5%。為減少全身化療引起的副作用，可以改用髓鞘內注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷[39]。
玻璃體腔注射甲氨蝶呤可以較好的控制眼內腫瘤，但無法延長患者生存期限，不能降低中樞神經系統受累幾率[40]，此項治療的目的是減輕眼內病變程度，提高患者視力。Frenkel等[41]對玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療眼內淋巴瘤進行了10年的隨訪研究，發現平均注射6.4次后病情緩解，95%的患眼在平均注射13次后眼內腫瘤細胞消失。Smith等[42]對16例眼內淋巴瘤患者26只眼進行玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療，所有患眼在接受少于12次注射時眼內腫瘤細胞消失。在治療誘導期玻璃體腔注射甲氨蝶呤頻率為每2周1次、每一個月1次甚至更少[43]。Rajagopal和Harbour[35]認為治療起始時至少注射2次，以后維持注射直至眼部情況穩定，眼部復發時重新開始注射治療，一般注射次數均少于5次。反復眼內注射甲氨蝶呤也會帶來諸多并發癥，包括角膜上皮病變、白內障、黃斑病變、玻璃體積血、視網膜脫離、視神經萎縮、感染性眼內炎[44]。近年來出現了以殼聚糖和聚乳酸為載體的甲氨蝶呤緩釋系統，植入玻璃體腔后可在大于1個月的時間內維持有效的治療濃度[45]。
利妥昔單抗也被用于治療PIOL，主要用于全身化療，也可行髓鞘內注射和玻璃體腔注射[46]。自體干細胞移植被嘗試用于難治或復發的PIOL及PCNSL[47]。免疫毒素BL22對PIOL的治療作用也在進一步研究中[48]。
5 預后
PIOL預后不佳，初次確診后的平均生存期為1～3年[49]。由于此病發病率較低，不同研究選取的研究人群及采取的治療方法不同，所以文獻報道的該病生存期也不一致[1]。大多數患者在PIOL確診2年內能發現中樞神經系統受累，這是導致患者死亡的最重要原因。