引用本文： 顧冰, 蘭碧菲, 程凌云. 眼后節疾病經鞏膜給藥的影響因素與提高經鞏膜給藥利用率的途徑. 中華眼底病雜志, 2015, 31(2): 205-208. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.029 復制
眼后節疾病的給藥方式一直是人們關注的焦點。眼表局部點藥時，到達視網膜的藥物水平常達不到治療濃度[1]；全身口服和靜脈給藥雖相對方便但常引起全身毒副作用；玻璃體腔注藥可提供較高的眼內藥物濃度，但侵襲性較大，會引起嚴重并發癥[2]。與上述給藥途徑相比，經鞏膜給藥(包括球結膜下給藥和筋膜下給藥)相對安全，且近來被廣泛深入地研究和應用。然而，由于眼球獨特的解剖結構和特有的各種代謝屏障，藥物經鞏膜向眼內傳遞過程中受到多種因素影響。
1 解剖物理屏障
球結膜下或筋膜下注射藥物后，藥物進入眼內需要經過鞏膜、脈絡膜和視網膜色素上皮(RPE)等解剖屏障。這些組織的構成特點均會影響藥物傳遞。
1.1 鞏膜屏障
球結膜下或筋膜下注射后，藥物進入眼內的第一道屏障便是鞏膜。鞏膜表面積為(16.3±1.8) cm2，占整個眼球表面積的95%，較大的鞏膜表面積，為經鞏膜給藥提供了理想的藥物作用平臺。鞏膜主要由嵌有粘多糖基質的膠原纖維構成，后部鞏膜膠原纖維排列較前部寬松[3]。赤道部鞏膜相對較薄且易于暴露，便于給藥。兔眼鞏膜比人眼鞏膜要薄，相同劑量的曲安奈德(TA)球筋膜下注射后，玻璃體中TA的峰濃度在兔眼是人眼的近16倍[4, 5]。
體外實驗研究結果顯示，分子經鞏膜的滲透性隨自身分子量和直徑的增加呈指數下降，與分子量相比，分子直徑對滲透性的影響更大，且相同分子量的蛋白球形比線形更易透過鞏膜[6]。隨年齡增加，膠原纖維交叉連接和糖化作用增強，這一改變對胰島素這樣的小分子無明顯影響，而對白蛋白這樣的大分子影響較大。纖維孔隙中的蛋白聚糖具有親水性且帶有負電荷，親水性物質和帶有負電荷的溶質更易穿透鞏膜[7, 8]。
1.2 脈絡膜屏障
與鞏膜不同，與脈絡膜貼附較緊的Bruch膜受年齡影響較大。年齡增加，Bruch膜富含的脂質膜碎片和基底部片層沉淀阻礙了液體及溶質的流動，Bruch膜可能是限制小分子滲透的主要屏障[9]。
脈絡膜中的血流較快，可帶走從鞏膜表面擴散來的藥物，阻礙藥物向視網膜滲透。既往關于眼球壁的血流對經鞏膜給藥影響的研究傾向于兩個方面，部分學者認為脈絡膜血流是經鞏膜給藥途徑中的主要屏障，而另一部分學者則認為結膜的血流影響要大于脈絡膜血流的影響。但無論怎樣，脈絡膜的血流在經鞏膜給藥中的藥物清除作用毋庸置疑，脈絡膜血流的清除作用尚需要進一步研究量化[10]。
1.3 RPE屏障
RPE是血視網膜屏障的一部分，RPE的緊密連接阻礙了藥物經RPE進入視網膜。在牛眼組織中，隨著分子半徑的增加，經RPE的滲透性呈指數性下降；同時，藥物脂溶性的增加會使經Bruch膜-脈絡膜-RPE滲透性的增加[11]，而經Bruch膜-脈絡膜的滲透性降低[8]，表明經RPE的滲透性會隨著分子脂溶性增加而增加。Pitknen等[11]還發現，對于親水性混合物和大分子，RPE-脈絡膜比鞏膜的屏障作用來的強；而對于脂溶性分子，兩者作用幾乎相當。Kadam等[10]的研究證明，在脈絡膜新生血管(CNV)誘導的大鼠中，由于RPE屏障被破壞，TA經鞏膜轉運進入視網膜(0.36μmol/L)的藥量要比無CNV的鼠眼(0.14μmol/L)高。
1.4 眼內色素
眼內色素主要存在于虹膜、睫狀體、脈絡膜和RPE中[12]。Cheruvu等[13]通過球周注射塞來昔布(celecoxib)的混懸液和微粒比較不同時間點在白色大鼠(Sprague Dawley大鼠)和棕色大鼠(Bronw Norway大鼠)眼組織中塞來昔布的生物利用度，推斷出色素與藥物的結合引起了實驗組和對照組的差異。Nan等[4]通過在灰兔的筋膜下(sub-tenon囊內)注射40 mg TA進一步證明了色素與TA的結合，限制TA向視網膜和玻璃體內轉運。近期Du等[14]發現TA可與色素可逆性結合，在37℃下每毫克色素可結合22.43 nmol/L的TA，進一步證明了色素對藥物的儲蓄作用。
1.5 眼壓
研究表明，眼壓在初始設置為0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，鞏膜厚度為(600±49)μm，眼壓升高至60 mmHg時鞏膜厚度下降至(573±43)μm，眼壓升高，鞏膜厚度會變薄；但眼壓升高同樣可縮小膠原纖維間和細胞外基質分子間的孔隙，阻礙分子滲透，因為升高眼壓的最終結果是使滲透率下降[15]。Cruysberg等[16]在研究中發現，對于相對分子質量為70×103的熒光標記白蛋白，壓力在30 mmHg時與0 mmHg時相比，滲透率下降了近一半；對于相對分子質量為150×103的熒光標記葡聚糖，壓力在15 mmHg時的滲透性與0 mmHg時相比下降超過一半，在60 mmHg時滲透率是0 mmHg時的1/10。
2 代謝化學屏障
2.1 RPE轉運蛋白及代謝酶系統
RPE中有很多特異性轉運蛋白表達，包括離子轉運蛋白、氨基酸轉運蛋白和藥物外排泵。轉運蛋白將溶質向脈絡膜方向排出，降低藥物向視網膜方向的滲透。理論上講，較高的藥物濃度會使轉運蛋白到達飽和，但經鞏膜傳遞中RPE處的藥物濃度較低，使得轉運蛋白在藥物經鞏膜滲透中發揮了相對重要的屏障作用。Duvvuri等[17]使用維拉帕米(Verapamil)抑制RPE上P-gp轉運蛋白后在兔耳靜脈注射奎尼丁(quinidine)，結果表明玻璃體中的奎尼丁比未使用維拉帕米組的明顯減少。P-糖蛋白排出大的中性和陽離子性化合物，多藥耐藥相關蛋白排出大的中性和陰離子性化合物[18]。藥物代謝酶在眼部很多組織中存在，其中睫狀體和RPE為外源物質代謝最具活性的部位，在經鞏膜藥物傳遞中，RPE的代謝酶可以降解藥物分子進而減少藥物向視網膜的轉運[19]。
2.2 前列腺素(PGs)
PGs也可影響藥物經鞏膜滲透性，Kim等[20]發現PGs能直接作用于鞏膜增加其滲透性。同時，鞏膜暴露在PGs中，使得金屬蛋白酶(MMPs)被激活，啟動了鞏膜基質中膠原纖維的重塑，增大了分子的擴散孔徑，促進了蛋白的經鞏膜滲透。
2.3 眼后節疾病導致的鞏膜、脈絡膜、RPE屏障改變
許多眼后節疾病可以影響到眼球壁屏障的完整性。后部鞏膜炎可以引起明顯的鞏膜滲透性升高；葡萄膜炎導致鞏膜和脈絡膜滲透性增加；糖尿病視網膜病變以及視網膜脫離合并脈絡膜脫離均可導致血RPE屏障的破壞，在這種狀況下藥物會進入玻璃體更多，有可能引起藥物毒副作用[10, 21]。
3 新型生物材料及其他輔助手段
目前基于經鞏膜給藥的研究已經表明藥物注射在筋膜下后，在玻璃體、視網膜中可以檢測到藥物，但經鞏膜給藥仍存在局限性，如藥物清除速率較快、全身吸收份額較大[4, 22-25]，加之多數藥物半衰期僅有幾小時[26]，頻繁注射是需要解決的難題。由于經鞏膜給藥受限較多，很多研究者開始尋求生物材料載體的幫助。目前應用于眼后節給藥的生物材料主要圍繞增加藥物溶解度、增加藥物在鞏膜表面的滯留、增加藥物滲透性以及避免藥物突釋現象幾個方面進行研究。這些生物材料主要包括納米顆粒、微膠囊、脂質體和植片等。其中，能夠較容易避免藥物材料本身毒性的是植片，植片主要分為可降解和不可降解兩種。不可降解植片的弊端在于需要經過二次手術將植片取出，增加患者痛苦和并發癥。
可降解的植片載體材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA), 聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚己內酯(PCL)和聚亞甲基丙二酸酯。PLA植片單面涂層負載6.4 mg TA于結膜下，玻璃體可檢測到TA藥物濃度的時間長達12周以上[27, 28]。通過凍結和干燥PLA和TA制成1 mm厚和3 mm直徑的植片，研究結果顯示植片較硬且邊緣銳利[28]。Meng等[29]使用PCL和TA制成的6 mm×12 mm的矩形植片，這種植片更為柔軟，貼附性更好，而且在植入后3個月，仍在玻璃體中可檢測到TA，且耐受性好、無明顯炎癥反應。這是因為PCL不同于PLA和PLGA，它在降解時并不形成酸性環境。盡管PCL有一定的優勢，但在2周時藥物的濃度達到最高而且直到30 d時，藥物濃度才趨于平穩。從定量緩釋的角度看，非生物降解材料更易于藥物濃度的穩定性控制。
PLA、PGA、PLGA和PCL這些材料同樣適用于制成載藥微粒或納米微粒。它們無毒、無致免性而且可以隨體內酶反應和代謝而降解。Amrite和Kompella[30]在結膜下注射200 nm或更大的微粒或納米微粒，藥物可以在注射部位停留至少2個月。在大鼠結膜下使用塞來昔布與PLGA(比例85∶15)混合，檢測到視網膜的塞來昔布藥物濃度可維持2周并且抑制了糖尿病誘導的氧化應激[31, 32]。PLA或PLGA負載的抗血管內皮生長因子的微粒和納米微粒在治療眼后節疾病中的實驗研究已經獲得廣泛關注[33]。
另一種目前研究較為熱門的材料是水凝膠。與PLA和PLGA不同的是，水凝膠在環境溫度中形成且很少需要有機溶劑。天然水凝膠和合成水凝膠有其自身的利與弊，天然水凝膠有更好的生物相容性、生物可降解性和生物識別性，但不如合成水凝膠的力學性能，并且會引起炎癥反應[34]。膨脹狀態下聚合物的體積分數、交叉網格中的平均分子量和網格大小決定了水凝膠的親水狀態。研究人員可以針對不同藥物的性質來對這些因素進行處理。聚異丙基丙烯酰胺有著較低的臨界溶解溫度，臨界溶解溫度決定著水溶膠的物理狀態。臨界溫度上下的膨脹和塌陷的可逆狀態使得水凝膠能以液體形式注射，而在體溫時能以固體形式進行釋放[35]。凝膠負載甲基潑尼松龍放在鞏膜表面的體外研究、甲基丙烯酸羥乙酯凝膠負載的磷酸地塞米松結膜下注射實驗結果都提示了水凝膠在經鞏膜給藥中的應用前景[35, 36]。
經鞏膜傳遞除了通過改變載藥材料的性質、結構以增加藥物的滯留時間、滲透性和減少副作用、降低突釋之外，研究者也在尋求其他的物理手段和手術方式。如離子電滲療法通過控制電流強度、改進控制常數使得藥物更精確傳遞，離子電滲療法可以避免注射和手術的副作用、增加眼周給藥的有效率[37]。此外，還有超聲介導的微泡靶向藥物傳遞，超聲信號的強弱、傳輸頻率和超聲束的衰減決定原位輸出頻率，從而引導微泡藥物的傳遞[38]。超聲介導的藥物或基因的傳遞已經應用于小動物研究[39, 40]。而將經鞏膜給藥治療眼后節疾病的這一固有思維模式改為脈絡膜上腔給藥，不僅減少了通過鞏膜這一層的阻攔，而且有效避免了鞏膜表面血管的清除作用，研究結果顯示，脈絡膜上腔給藥是較為安全的給藥模式[41-45]。
4 展望
體外研究有助于了解眼組織結構對經鞏膜給藥的獨立影響因素，是活體研究分析的前奏。更多的藥物材料和輔助方法也將被應用到經鞏膜給藥的研究中，以克服目前存在的初始藥物突釋、藥物濃度相關并發癥(如激素性高眼壓)以及藥物遞放的可控性等問題。到目前為止，在經鞏膜給藥中仍有一些影響因素尚不明了，如RPE上蛋白泵的影響，脈絡膜上腔滯留藥物的影響，炎癥及其它病理狀態對藥物經鞏膜傳遞的影響機制和幅度。值得欣慰的是經鞏膜給藥的影響因素隨著研究的深入正變得越來越清晰，特別是最近研究的成果已將實驗室的研究結果推向臨床研究[4, 5, 10, 14, 30, 46-48]，接下來的臨床研究將使藥物在眼后節傳遞的應用更為明確。
眼后節疾病的給藥方式一直是人們關注的焦點。眼表局部點藥時，到達視網膜的藥物水平常達不到治療濃度[1]；全身口服和靜脈給藥雖相對方便但常引起全身毒副作用；玻璃體腔注藥可提供較高的眼內藥物濃度，但侵襲性較大，會引起嚴重并發癥[2]。與上述給藥途徑相比，經鞏膜給藥(包括球結膜下給藥和筋膜下給藥)相對安全，且近來被廣泛深入地研究和應用。然而，由于眼球獨特的解剖結構和特有的各種代謝屏障，藥物經鞏膜向眼內傳遞過程中受到多種因素影響。
1 解剖物理屏障
球結膜下或筋膜下注射藥物后，藥物進入眼內需要經過鞏膜、脈絡膜和視網膜色素上皮(RPE)等解剖屏障。這些組織的構成特點均會影響藥物傳遞。
1.1 鞏膜屏障
球結膜下或筋膜下注射后，藥物進入眼內的第一道屏障便是鞏膜。鞏膜表面積為(16.3±1.8) cm2，占整個眼球表面積的95%，較大的鞏膜表面積，為經鞏膜給藥提供了理想的藥物作用平臺。鞏膜主要由嵌有粘多糖基質的膠原纖維構成，后部鞏膜膠原纖維排列較前部寬松[3]。赤道部鞏膜相對較薄且易于暴露，便于給藥。兔眼鞏膜比人眼鞏膜要薄，相同劑量的曲安奈德(TA)球筋膜下注射后，玻璃體中TA的峰濃度在兔眼是人眼的近16倍[4, 5]。
體外實驗研究結果顯示，分子經鞏膜的滲透性隨自身分子量和直徑的增加呈指數下降，與分子量相比，分子直徑對滲透性的影響更大，且相同分子量的蛋白球形比線形更易透過鞏膜[6]。隨年齡增加，膠原纖維交叉連接和糖化作用增強，這一改變對胰島素這樣的小分子無明顯影響，而對白蛋白這樣的大分子影響較大。纖維孔隙中的蛋白聚糖具有親水性且帶有負電荷，親水性物質和帶有負電荷的溶質更易穿透鞏膜[7, 8]。
1.2 脈絡膜屏障
與鞏膜不同，與脈絡膜貼附較緊的Bruch膜受年齡影響較大。年齡增加，Bruch膜富含的脂質膜碎片和基底部片層沉淀阻礙了液體及溶質的流動，Bruch膜可能是限制小分子滲透的主要屏障[9]。
脈絡膜中的血流較快，可帶走從鞏膜表面擴散來的藥物，阻礙藥物向視網膜滲透。既往關于眼球壁的血流對經鞏膜給藥影響的研究傾向于兩個方面，部分學者認為脈絡膜血流是經鞏膜給藥途徑中的主要屏障，而另一部分學者則認為結膜的血流影響要大于脈絡膜血流的影響。但無論怎樣，脈絡膜的血流在經鞏膜給藥中的藥物清除作用毋庸置疑，脈絡膜血流的清除作用尚需要進一步研究量化[10]。
1.3 RPE屏障
RPE是血視網膜屏障的一部分，RPE的緊密連接阻礙了藥物經RPE進入視網膜。在牛眼組織中，隨著分子半徑的增加，經RPE的滲透性呈指數性下降；同時，藥物脂溶性的增加會使經Bruch膜-脈絡膜-RPE滲透性的增加[11]，而經Bruch膜-脈絡膜的滲透性降低[8]，表明經RPE的滲透性會隨著分子脂溶性增加而增加。Pitknen等[11]還發現，對于親水性混合物和大分子，RPE-脈絡膜比鞏膜的屏障作用來的強；而對于脂溶性分子，兩者作用幾乎相當。Kadam等[10]的研究證明，在脈絡膜新生血管(CNV)誘導的大鼠中，由于RPE屏障被破壞，TA經鞏膜轉運進入視網膜(0.36μmol/L)的藥量要比無CNV的鼠眼(0.14μmol/L)高。
1.4 眼內色素
眼內色素主要存在于虹膜、睫狀體、脈絡膜和RPE中[12]。Cheruvu等[13]通過球周注射塞來昔布(celecoxib)的混懸液和微粒比較不同時間點在白色大鼠(Sprague Dawley大鼠)和棕色大鼠(Bronw Norway大鼠)眼組織中塞來昔布的生物利用度，推斷出色素與藥物的結合引起了實驗組和對照組的差異。Nan等[4]通過在灰兔的筋膜下(sub-tenon囊內)注射40 mg TA進一步證明了色素與TA的結合，限制TA向視網膜和玻璃體內轉運。近期Du等[14]發現TA可與色素可逆性結合，在37℃下每毫克色素可結合22.43 nmol/L的TA，進一步證明了色素對藥物的儲蓄作用。
1.5 眼壓
研究表明，眼壓在初始設置為0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，鞏膜厚度為(600±49)μm，眼壓升高至60 mmHg時鞏膜厚度下降至(573±43)μm，眼壓升高，鞏膜厚度會變薄；但眼壓升高同樣可縮小膠原纖維間和細胞外基質分子間的孔隙，阻礙分子滲透，因為升高眼壓的最終結果是使滲透率下降[15]。Cruysberg等[16]在研究中發現，對于相對分子質量為70×103的熒光標記白蛋白，壓力在30 mmHg時與0 mmHg時相比，滲透率下降了近一半；對于相對分子質量為150×103的熒光標記葡聚糖，壓力在15 mmHg時的滲透性與0 mmHg時相比下降超過一半，在60 mmHg時滲透率是0 mmHg時的1/10。
2 代謝化學屏障
2.1 RPE轉運蛋白及代謝酶系統
RPE中有很多特異性轉運蛋白表達，包括離子轉運蛋白、氨基酸轉運蛋白和藥物外排泵。轉運蛋白將溶質向脈絡膜方向排出，降低藥物向視網膜方向的滲透。理論上講，較高的藥物濃度會使轉運蛋白到達飽和，但經鞏膜傳遞中RPE處的藥物濃度較低，使得轉運蛋白在藥物經鞏膜滲透中發揮了相對重要的屏障作用。Duvvuri等[17]使用維拉帕米(Verapamil)抑制RPE上P-gp轉運蛋白后在兔耳靜脈注射奎尼丁(quinidine)，結果表明玻璃體中的奎尼丁比未使用維拉帕米組的明顯減少。P-糖蛋白排出大的中性和陽離子性化合物，多藥耐藥相關蛋白排出大的中性和陰離子性化合物[18]。藥物代謝酶在眼部很多組織中存在，其中睫狀體和RPE為外源物質代謝最具活性的部位，在經鞏膜藥物傳遞中，RPE的代謝酶可以降解藥物分子進而減少藥物向視網膜的轉運[19]。
2.2 前列腺素(PGs)
PGs也可影響藥物經鞏膜滲透性，Kim等[20]發現PGs能直接作用于鞏膜增加其滲透性。同時，鞏膜暴露在PGs中，使得金屬蛋白酶(MMPs)被激活，啟動了鞏膜基質中膠原纖維的重塑，增大了分子的擴散孔徑，促進了蛋白的經鞏膜滲透。
2.3 眼后節疾病導致的鞏膜、脈絡膜、RPE屏障改變
許多眼后節疾病可以影響到眼球壁屏障的完整性。后部鞏膜炎可以引起明顯的鞏膜滲透性升高；葡萄膜炎導致鞏膜和脈絡膜滲透性增加；糖尿病視網膜病變以及視網膜脫離合并脈絡膜脫離均可導致血RPE屏障的破壞，在這種狀況下藥物會進入玻璃體更多，有可能引起藥物毒副作用[10, 21]。
3 新型生物材料及其他輔助手段
目前基于經鞏膜給藥的研究已經表明藥物注射在筋膜下后，在玻璃體、視網膜中可以檢測到藥物，但經鞏膜給藥仍存在局限性，如藥物清除速率較快、全身吸收份額較大[4, 22-25]，加之多數藥物半衰期僅有幾小時[26]，頻繁注射是需要解決的難題。由于經鞏膜給藥受限較多，很多研究者開始尋求生物材料載體的幫助。目前應用于眼后節給藥的生物材料主要圍繞增加藥物溶解度、增加藥物在鞏膜表面的滯留、增加藥物滲透性以及避免藥物突釋現象幾個方面進行研究。這些生物材料主要包括納米顆粒、微膠囊、脂質體和植片等。其中，能夠較容易避免藥物材料本身毒性的是植片，植片主要分為可降解和不可降解兩種。不可降解植片的弊端在于需要經過二次手術將植片取出，增加患者痛苦和并發癥。
可降解的植片載體材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA), 聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚己內酯(PCL)和聚亞甲基丙二酸酯。PLA植片單面涂層負載6.4 mg TA于結膜下，玻璃體可檢測到TA藥物濃度的時間長達12周以上[27, 28]。通過凍結和干燥PLA和TA制成1 mm厚和3 mm直徑的植片，研究結果顯示植片較硬且邊緣銳利[28]。Meng等[29]使用PCL和TA制成的6 mm×12 mm的矩形植片，這種植片更為柔軟，貼附性更好，而且在植入后3個月，仍在玻璃體中可檢測到TA，且耐受性好、無明顯炎癥反應。這是因為PCL不同于PLA和PLGA，它在降解時并不形成酸性環境。盡管PCL有一定的優勢，但在2周時藥物的濃度達到最高而且直到30 d時，藥物濃度才趨于平穩。從定量緩釋的角度看，非生物降解材料更易于藥物濃度的穩定性控制。
PLA、PGA、PLGA和PCL這些材料同樣適用于制成載藥微粒或納米微粒。它們無毒、無致免性而且可以隨體內酶反應和代謝而降解。Amrite和Kompella[30]在結膜下注射200 nm或更大的微粒或納米微粒，藥物可以在注射部位停留至少2個月。在大鼠結膜下使用塞來昔布與PLGA(比例85∶15)混合，檢測到視網膜的塞來昔布藥物濃度可維持2周并且抑制了糖尿病誘導的氧化應激[31, 32]。PLA或PLGA負載的抗血管內皮生長因子的微粒和納米微粒在治療眼后節疾病中的實驗研究已經獲得廣泛關注[33]。
另一種目前研究較為熱門的材料是水凝膠。與PLA和PLGA不同的是，水凝膠在環境溫度中形成且很少需要有機溶劑。天然水凝膠和合成水凝膠有其自身的利與弊，天然水凝膠有更好的生物相容性、生物可降解性和生物識別性，但不如合成水凝膠的力學性能，并且會引起炎癥反應[34]。膨脹狀態下聚合物的體積分數、交叉網格中的平均分子量和網格大小決定了水凝膠的親水狀態。研究人員可以針對不同藥物的性質來對這些因素進行處理。聚異丙基丙烯酰胺有著較低的臨界溶解溫度，臨界溶解溫度決定著水溶膠的物理狀態。臨界溫度上下的膨脹和塌陷的可逆狀態使得水凝膠能以液體形式注射，而在體溫時能以固體形式進行釋放[35]。凝膠負載甲基潑尼松龍放在鞏膜表面的體外研究、甲基丙烯酸羥乙酯凝膠負載的磷酸地塞米松結膜下注射實驗結果都提示了水凝膠在經鞏膜給藥中的應用前景[35, 36]。
經鞏膜傳遞除了通過改變載藥材料的性質、結構以增加藥物的滯留時間、滲透性和減少副作用、降低突釋之外，研究者也在尋求其他的物理手段和手術方式。如離子電滲療法通過控制電流強度、改進控制常數使得藥物更精確傳遞，離子電滲療法可以避免注射和手術的副作用、增加眼周給藥的有效率[37]。此外，還有超聲介導的微泡靶向藥物傳遞，超聲信號的強弱、傳輸頻率和超聲束的衰減決定原位輸出頻率，從而引導微泡藥物的傳遞[38]。超聲介導的藥物或基因的傳遞已經應用于小動物研究[39, 40]。而將經鞏膜給藥治療眼后節疾病的這一固有思維模式改為脈絡膜上腔給藥，不僅減少了通過鞏膜這一層的阻攔，而且有效避免了鞏膜表面血管的清除作用，研究結果顯示，脈絡膜上腔給藥是較為安全的給藥模式[41-45]。
4 展望
體外研究有助于了解眼組織結構對經鞏膜給藥的獨立影響因素，是活體研究分析的前奏。更多的藥物材料和輔助方法也將被應用到經鞏膜給藥的研究中，以克服目前存在的初始藥物突釋、藥物濃度相關并發癥(如激素性高眼壓)以及藥物遞放的可控性等問題。到目前為止，在經鞏膜給藥中仍有一些影響因素尚不明了，如RPE上蛋白泵的影響，脈絡膜上腔滯留藥物的影響，炎癥及其它病理狀態對藥物經鞏膜傳遞的影響機制和幅度。值得欣慰的是經鞏膜給藥的影響因素隨著研究的深入正變得越來越清晰，特別是最近研究的成果已將實驗室的研究結果推向臨床研究[4, 5, 10, 14, 30, 46-48]，接下來的臨床研究將使藥物在眼后節傳遞的應用更為明確。