亞洲及歐洲人群血管內皮生長因子基因多態性與糖尿病視網膜病變的相關性meta分析_《中華眼底病雜志》

作者：

郭露 ,  呂紅彬

646000?瀘州醫學院附屬醫院眼科;

關鍵詞：

糖尿病視網膜病變/病因學基因多效性血管內皮生長因子類 Meta分析

DOI：

10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.016

視頻：

導出 下載 收藏 掃碼 引用

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價亞洲及歐洲人群血管內皮生長因子(VEGF)-460C/T及VEGF-634C/G基因多態性與糖尿病視網膜病變(DR)相關性。方法通過美國國立醫學圖書館PubMed、Cochrane Library、荷蘭醫學文摘EMBASE、重慶維普中文科技期刊全文數據庫、萬方科技期刊全文數據庫、清華CNKI數據庫檢索文獻, 選取VEGF-460C/T及-634C/G基因多態性與DR關系的病例-對照研究進行meta分析。共納入病例-對照研究20篇, 共24組。符合Hardy-Weinberg遺傳平衡(HWE)研究15篇, 共17組, 其中2篇文獻同時研究了VEGF-460C/T及VEGF-634C/G, 包括7組VEGF-460C/T; 10組VEGF-634C/G(DR組1690例, DWR組1804例)。非HWE的研究5篇, 其中2篇同時提供了2組數據(VEGF-460C/T組3組, VEGF-634C/G組4組)。所有研究包括亞洲人14篇共17組, 歐洲人6篇共7組。采用漏斗圖對發表偏倚進行檢測。結果 Meta分析結果顯示, VEGF-460 C等位基因是亞洲糖尿病患者發生視網膜病變的危險基因[比值比(OR)=1.52, 95%可信區間(CI)為1.22~1.90, Z=3.72;P=0.0002);CC基因型是亞洲糖尿病患者發生視網膜病變的危險基因型(OR=1.61, 95%CI為1.19~2.19, Z=3.05;P=0.002)。VEGF-634CC基因型是歐洲糖尿病患者發生視網膜病變的危險基因型(OR=1.56, 95%CI為1.08~2.25, Z=2.37;P=0.02)。未發現顯著的發表偏倚。結論 VEGF-460C/T基因多態性與亞洲人DR發生相關, 且C等位基因及CC基因型為其易感基因; VEGF-634C/G基因多態性與DR不相關, 但其CC基因型可能與歐洲人DR發生有關。

引用本文： 郭露, 呂紅彬. 亞洲及歐洲人群血管內皮生長因子基因多態性與糖尿病視網膜病變的相關性meta分析. 中華眼底病雜志, 2015, 31(2): 173-178. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.016 復制

基因是糖尿病視網膜病變(DR)發生的潛在影響因素，探尋DR的遺傳因素已成為其機制研究的熱點^[1]。血管內皮生長因子(VEGF)是一種具有高度特異性的血管內皮細胞有絲分裂素，在DR的病理生理中起著重要的作用^[2]。目前已知VEGF基因多態性對VEGF蛋白表達有重要的影響，VEGF-460C/T是VEGF眾多常見基因之一，VEGF-460C等位基因誘導促進其表達活性的能力比T等位基因高出70%^{[3, 4]}。目前國內外均已有部分關于VEGF基因多態性與DR相關性的研究報道。但這些研究常因病例-對照組選擇不同、收集的樣本例數有限等因素導致結果不穩定，無法達成統一結論。此外，人種的不同也是研究結果出現差異的重要原因。為了進一步了解VEGF-460C/T及VEGF-634C/G基因多態性與DR的關系，以及不同人種該基因的表達，以便得到更具有針對性的結論。我們應用meta分析對亞洲人及歐洲人VEGF-460C/T及VEGF-634C/G基因多態性與DR的病例-對照研究進行了系統評價。現將結果報道如下。

1 材料和方法

根據2009年頒布的系統綜述和meta分析優先報告條目(PRISMA)進行匯總分析。以糖尿病視網膜病變/diabetic retinaopathy、血管內皮生長因子/vascular endothelial growth factor、基因/gene、基因多態性/gene polymorphism、VEGF為關鍵詞；以糖尿病視網膜病變/diabetic retinaopathy或血管內皮生長因子/vascular endothelial growth factor、糖尿病視網膜病變/diabetic retinaopathy或VEGF或基因多態性/gene polymorphism、糖尿病視網膜病變/diabetic retinaopathy或VEGF或基因/gene為檢索式。檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館PubMed、Cochrane Library、荷蘭醫學文摘EMBASE、重慶維普中文科技期刊全文數據庫、萬方科技期刊全文數據庫、清華CNKI數據庫。末次檢索時間為2014年6月，同時通過文獻追溯的方式進一步查詢。

納入標準：(1)VEGF-460C/T或VEGF-634C/G基因多態性與DR相關性的病例-對照研究；(2)病例組與對照組糖尿病診斷均符合WHO制定的糖尿病診斷標準；(3)DR組均由專業眼科醫師根據DR診斷標準進行眼底檢查且診斷明確；(4)病例組與對照組基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡(HWE)；(5)對同一作者或同一樣本人群而多篇文獻報道則選擇其中最具代表性的一篇。排除標準：(1)非VEGF-460C/T或VEGF-634C/G基因多態性研究；(2)未提供病例及對照的來源或無對照；(3)資料收集方法不科學、無具體研究數據；(4)資料分析方法不明確或不恰當；(5)病例診斷標準不明確；(6)病例組與對照組基因型分布不符合HWE；(7)綜述性文獻。

由兩位研究者分別按照檢索策略單獨查找文獻后匯總，按預先設計的表格進行信息提取，包括作者姓名、年份、國家、糖尿病分型，病例-對照組樣本量、各基因型及等位基因相關數據、各研究比值比(OR)及95%可信區間(CI)、是否符合HWE、年齡、性別等。對入選的研究參考英國牛津循證醫學中心嚴格評價項目(Oxford critical appraisal skill program, Oxford CASP, 2004)評價納入病例-對照研究的質量。分別從樣本量是否足夠、病例組與對照組是否具有可比性、診斷標準是否清楚、基因檢測方法是否合理、病例組與對照組基因型分布是否符合HWE、數據是否充分等多方面進行嚴格的質量評價。共初篩1763篇文獻，其中PubMed 298篇、Cochrane Library 391篇、EMBASE 876篇、重慶維普中文科技期刊全文數據庫24篇、萬方科技期刊全文數據庫101篇、清華CNKI數據庫73篇。按照納入、排除標準，最終納入15篇符合HWE的病例-對照研究文獻及5篇非HWE的病例-對照研究文獻，其中4篇可同時提取2組數據^[5-8]。20篇文獻中，英文文獻16篇，中文文獻4篇。符合HWE研究文獻包括7組-460C/T [DR組:899例，糖尿病非視網膜病變(DWR)組: 786例]和10組-634C/G(DR組: 1690例，DWR組: 1804例)；非HWE研究文獻包括3組-460C/T (DR組:526例，DWR組:391例)和4組-634C/G(DR組:570例，DWR組:353例)(表 1, 2)。DR組與DWR組年齡、性別比較，差異均無統計學意義(VEGF-460C/T:年齡: OR=0.86, 95%CI為-1.46～3.18, Z=0.73；P=0.47。性別: OR=0.96, 95%CI為0.82～1.13, Z=0.44；P=0.66。VEGF-634C/G:年齡: OR=-0.71, 95%CI為-3.22～1.81, Z=0.55；P=0.58。性別: OR=0.88, 95%CI為0.70～1.11, Z=01.05；P=0.29)。

表1 納入研究的VEGF-460C/T基因多態性分布基本情況

表選項

下載CSV

表1 納入研究的VEGF-460C/T基因多態性分布基本情況

作者	研究時間 (年/地區)	組別	樣本量	基因型分布			基因型	OR值(95%CI)	HWE	年齡	性別 (男/女)	質量評價
作者	研究時間 (年/地區)	組別	樣本量	CC	CT	TT	基因型	OR值(95%CI)	HWE	年齡	性別 (男/女)	質量評價
Yang等^[5]	2011/亞州	??DR組	127	16	46	65	??C/T	1.53(0.88～2.65)	是	48.68	±9.58	57/72	高
		??DWR組	138	5	52	81	??CC/CT+TT	3.83(1.36～10.80)		50.45	±8.00	58/81
Awata等^[6]	2002/亞洲	??DR組	150	13	58	79	??C/T	0.85(0.50～1.44)	是	58.40	±11.70	74/76	高
		??DWR組	118	9	57	52	??CC/CT+TT	1.15(0.47～2.79)		54.00	±15.10	61/57
Paine等^[9]	2012/亞洲	??DR組	253	20	81	152	??C/T	1.55(0.99～2.43)	否	52.00	±15.00	133/120	中
		??DWR組	240	6	67	167	??CC/CT+TT	3.35(1.32～8.49)		54.00	±12.00	128/112
Suganthalakshmi等^[7]	2012/亞洲	??DR組	120	3	81	36	??C/T	2.96(1.84～4.77)	否	63.00	±7.20	68/52	中
		??DWR組	90	0	29	61	??CC/CT+TT	5.39(0.27～105.71)		59.00	±8.70	70/20
Szaflik等^[8]	2008/歐洲	??DR組	153	63	85	5	??C/T	1.08(0.69～1.70)	否	60.70	±12.90	89/65	中
		??DWR組	61	24	34	3	??CC/CT+TT	1.08(0.59～1.98)		67.70	±7.90	41/20
Ray等^[10]^*	2004/歐洲	??DR組	69	16	43	10	??C/T	1.34(0.91～1.98)	是	51.00	±15.30	39/30	中
		??DWR組	198	47	92	59	??CC/CT+TT	0.97(0.51～1.85)		52.60	±16.10	99/99
何皓等^[11]	2006/亞洲	??DR組	129	35	73	21	??C/T	1.45(0.88～2.38)	是	62.88	±11.98	64/65	高
		??DWR組	120	28	54	38	??CC/CT+TT	1.22(0.69～2.17)		61.58	±15.31	56/64
王曉梅^[12]	2008/亞洲	??DR組	129	37	73	19	??C/T	1.81(1.02～3.21)	是	65.52	±8.87	64/65	高
		??DWR組	75	16	33	26	??CC/CT+TT	1.48(0.76～2.90)		60.18	±10.26	34/41
楊磊^[13]	2009/亞洲	??DR組	160	34	154	86	??C/T	1.62(0.93～2.84)	是	59.90	±7.20	81/79	高
		??DWR組	77	10	57	37	??CC/CT+TT	1.81(0.84～3.88)		56.20	±10.90	37/40
鄭薇等^[14]	2006/亞洲	??DR組	135	28	72	35	??C/T	1.35(0.73～2.51)	是	59.50	±9.10	70/65	高
		??DWR組	60	7	34	19	??CC/CT+TT	1.98(0.81～4.83)		57.50	±4.30	29/31
??注：^*1型糖尿病(T1DM)或者2型糖尿病(T2DM), 其余均為T2DM

表2 納入研究的VEGF-634C/G基因多態性分布基本情況

表選項

下載CSV

表2 納入研究的VEGF-634C/G基因多態性分布基本情況

作者	研究時間 (年/國家)	組別	樣本量	基因型分布			基因型	OR值(95%CI)	HWE	年齡	性別 (男/女)	質量評價
作者	研究時間 (年/國家)	組別	樣本量	CC	CG	GG	基因型	OR值(95%CI)	HWE	年齡	性別 (男/女)	質量評價
Awata等^[6]	2002/亞洲	??DR組	150	31	81	38	??C/G	1.68(1.18～2.38)	是	58.40	±11.70	74/76	高
		??DWR組	118	12	59	47	??CC/CG+GG	2.30(1.12～4.71)		54.00	±15.10	61/57
Awata等^[15]	2005/亞洲	??DR組	175	38	91	4	??6C/G	1.44(1.08～1.93)	是	58.00	±11.00	87/88	高
		??DWR組	200	30	95	75	??CC/CG+GG	1.57(0.93～2.67)		55.00	±15.00	93/110
??Chun等^[16]	2010/亞洲	??DR組	253	43	125	85	??C/G	0.98(0.73～1.32)	是		-	152/235	中
		??DWR組	134	22	69	43	??CC/CG+GG	1.04(0.59～1.83)			-	-
Nakamura等^[17]	2009/亞洲	??DR組	176	34	79	63	??C/G	0.85(0.65～1.11)	是	34.10	±13.60	97/80	高
		??DWR組	289	59	146	84	??CC/CG+GG	0.93(0.58～1.49)		45.20	±13.00	168/124
Uthra等^[18]	2008/亞洲	??DR組	120	10	50	60	??C/G	1.18(0.75～1.85)	是	59.80	±7.40	81/50	高
		??DWR組	79	6	29	44	??CC/CG+GG	1.11(0.39～3.17)		65.40	±8.90	51/31
Yang等^[5]	2011/亞洲	??DR組	129	19	74	36	??C/G	0.93(0.66～1.31)	是	48.68	±9.58	57/72	高
		??DWR組	137	26	72	39	??CC/CG+GG	0.74(0.39～1.41)		50.45	±8.00	58/81
Buraczynska等^[19]	2007/歐洲	??DR組	195	19	88	88	??C/G	1.05(0.72～1.53)	是	58.60	±9.40	103/92	高
		??DWR組	91	8	41	42	??CC/CG+GG	1.12(0.47～2.66)		56.90	±9.80	43/48
Errera等^[20]	2007/歐洲	??DR組	167	37	73	57	??C/G	0.33(0.24～0.46)	是	45.17	±11.80	67/100	高
		??DWR組	334	40	155	139	??CC/CG+GG	2.09(1.28～3.42)		48.51	±10.05	201/133
Feghii等^[21]	2011/亞洲	??DR組	119	27	49	43	??C/G	0.69(0.51～0.94)	是	58.60	±8.30	60/59	高
		??DWR組	279	77	139	63	??CC/CG+GG	0.77(0.47～1.27)		56.90	±9.70	135/144
Petrovic等^[22]	2008/歐洲	??DR組	206	24	103	79	??C/G	1.33(0.82～1.55)	是	65.00	±9.90	95/111	高
		??DWR組	143	15	67	61	??CC/CG+GG	1.13(0.57～2.23)		66.90	±11.50	57/86
Suganthalakshmi等^[7]	2006/亞洲	??DR組	120	21	97	2	??C/G	0.84(0.56～1.24)	否	63.00	±7.20	68/52	中
		??DWR組	90	27	58	5	??CC/CG+GG	0.49(0.26～0.95)		59.00	±8.70	70/20
Szaflik等^[8]	2008/歐洲	??DR組	148	36	98	14	??C/G	1.35(0.88～2.08)	否	60.70	±12.90	89/65	中
		??DWR組	58	6	46	6	??CC/CG+GG	2.79(1.10～7.02)		67.70	±7.90	41/20
Kangas-Kontio^[23]^*	2009/歐洲	??DR組	126	10	42	74	??C/G	0.95(0.62～1.47)	否	59.60	±13.50	79/52	中
		??DWR組	96	5	39	52	??CC/CG+GG	1.57(0.52～4.75)		56.10	±16.40	50/48
Yang等^[24]	2010/亞洲	??DR組	176	26	83	67	??C/G	1.46(1.02～2.10)	否	55.43	±1.69	73/103	中
		??DWR組	109	5	55	49	??CC/CG+GG	3.61(1.34～9.70)		52.01	±1.06	61/48
???注：^*T1DM或者T2DM, 其余均為T2DM

對各研究的基因型分布進行HWE檢驗。按meta分析要求整理數據，建立數據庫，并核對數據。應用Review Manager5.0軟件包進行統計分析。采用χ²檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，I²＜50%，則納入的各項研究無異質性。若各文獻同質，則用固定效應模型評價各指標的效應量, 反之則用隨機效應模型評價, 合并效應的統計結果用Z值表示。效應量采用OR及其95%CI進行meta分析，檢驗水平為α=0.05, P＜0.05為差異有統計學意義。同時繪制漏斗型圖對發表偏倚進行檢測。

2 結果

對所有符合HWE研究的VEGF-460C/T基因多態性中的C等位基因、CC基因型、TT基因型進行暴露因素分析，DR組與DWR組C等位基因與T等位基因比較，差異有統計學意義(C等位基因與T等位基因：OR=1.37, 95%CI為1.18～1.58, Z=4.16；P＜0.0001。CC基因型與CT基因型和TT基因型:OR=1.46, 95%CI為1.21～1.93, Z=2.76；P=0.006。TT基因型與CT基因型和CC基因型: OR=0.60, 95%CI為0.40～0.89, Z=2.53；P=0.01)。C等位基因及CC基因型為其危險基因，TT基因型可能為其保護基因型。3篇非HWE研究^[7-9]帶入進行敏感性分析，結果不受影響(圖 1, 2)。

圖1 VEGF-460C等位基因與DR的關系

圖選項

1.	Patel S, Chen H, Tinkham NH, et al. Genetic susceptibility of diabetic retinopathy[J].Curr Diab Rep, 2008, 8(4):257-262.
2.	Wirostko B, Wong TY, Simo R. Vascular endothelial growth factor and diabetic complications[J]. Prog Retin Eye Res, 2008, 27(6):608-621.
3.	Aiello LP, Pierce EA, Foley ED, et al. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92(23):10457-10461.
4.	Stevens A, Soden J, Brenchley PE, et al. Haplotype analysis of the polymorphic human vascular endothelial growth factor gene promoter[J]. Cancer Res, 2003, 63(4):812-816.
5.	Yang X, Deng Y, Gu H. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and the risk of diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes[J]. Mol Vis, 2011, 17:3088-3096.
6.	Awata T, Inoue K, Kurihara S, et al. A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2002, 51(5):1635-1639.
7.	Suganthalakshmi B, Anand R, Kim R, et al.Association of VEGF and eNOS gene polymorphisms in type 2 diabetic retinopathy[J].Mol Vis, 2006, 12:336-341.
8.	Szaflik JP, Wysocki T, Kowalski M, et al.An association between vascular endothelial growth factor gene promoter polymorphisms and diabetic retinopathy[J].Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol, 2008, 246(1):39-43.
9.	Paine SK, Basu A, Mondal LK, et al. Association of vascular endothelial growth factor, transforming growth factor beta, and interferon gamma gene polymorphisms with proliferative diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes[J]. Mol Vis, 2012, 18:2749-2757.
10.	Ray D, Mishra M, Ralph S, et al. Association of the VEGF gene with proliferative diabetic retinopathy but not proteinuria in diabetes[J]. Diabetes, 2004. 53(3):861-864.
11.	何皓, 李傳輝, 金成吉.血管內皮生長因子基因多態性與糖尿病視網膜病變相關性研究[J].中國老年學雜志, 2009, 29(3):347-348.
12.	王曉梅, 成吉, 楊曉輝, 等.血管內皮生長因子基因多態性與糖尿病視網膜病變的相關性[J].中國糖尿病雜志, 2008, 16(8):462-464.
13.	楊磊.VEGF和PEDF的基因多態性與增殖型糖尿病視網膜病變的關系.石家莊:河北醫科大學, 2009.
14.	鄭薇.血管內皮生長因子基因多態性和糖尿病視網膜病變的關系.湖南衡陽:南華大學, 2006.
15.	Awata T, Kurihara S, Takata N, et al. Functional VEGF C-634G polymorphism is associated with development of diabetic macular edema and correlated with macular retinal thickness in type 2 diabetes[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 333(3):6679-6685.
16.	Chun MY, Hwang HS, Cho HY, et al. Association of vascular endothelial growth factor polymorphisms with nonproliferative and proliferative diabetic retinopathy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(7):3547-3551.
17.	Nakamura S, Iwasaki N, Funatsu H, et al. Impact of variants in the VEGF gene on progression of proliferative diabetic retinopathy[J]. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol, 2009, 247(1):21-26.
18.	Uthra S, Raman R, Mukesh BN, et al. Association of VEGF gene polymorphisms with diabetic retinopathy in a south Indian cohort[J]. Ophthalmic Genet, 2008, 29(1):11-15.
19.	Buraczynska M, Ksiazek P, Baranowicz-Gaszczyk I, et al. Association of the VEGF gene polymorphism with diabetic retinopathy in type 2 diabetes patients[J]. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(3):827-832.
20.	Errera FI, Canani LH, Silva ME, et al.Functional vascular endothelial growth factor-634G>C SNP is associated with proliferative diabetic retinopathy:a case-control study in a Brazilian population of European ancestry[J]. Diabetes Care, 2007, 30(2):275-279.
21.	Feghhi M, Nikzamir A, Esteghamati A, et al. Relationship of vascular endothelial growth factor (VEGF) 1405 G/C polymorphism and proliferative retinopathy in patients with type 2 diabetes[J].Transl Res, 2011, 158(2):85-91.
22.	Petrovic MG, Korosec P, Kosnik M, et al. Local and genetic determinants of vascular endothelial growth factor expression in advanced proliferative diabetic retinopathy[J]. Mol Vis, 2008, 14:1382-1387.
23.	Kangas-Kontio T, Vavuli S, Kakko SJ, et al. Polymorphism of the manganese superoxide dismutase gene but not of vascular endothelial growth factor gene is a risk factor for diabetic retinopathy[J]. Br J Ophthalmol, 2009, 93(10):1401-1406.
24.	Yang Y, Andresen BT, Yang K, et al. Association of vascular endothelial growth factor 2634C/G polymorphism and diabetic retinopathy in type 2 diabetic Han Chinese[J]. Exp Biol Med, 2010, 235(10):1204-1211.
25.	Al-Kateb H, Mirea L, Xie X, et al. Multiple variants in vascular endothelial growth factor (VEGFA) are risk factors for time to severe retinopathy in type 1 diabetes:the DCCT/EDIC genetics study[J]. Diabetes, 2007, 56(8):2161-2168.

《中華眼底病雜志》

亞洲及歐洲人群血管內皮生長因子基因多態性與糖尿病視網膜病變的相關性meta分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 材料和方法

2 結果

3 討論

1 材料和方法

2 結果

3 討論

上一篇

下一篇

Format

Content

摘要全文圖表視頻參考文獻施引文獻補充材料