引用本文： 付浴東, 王萍, 江莉, 白海青, 王大博, 孟旭霞. 玻璃體腔注射雷珠單抗、全視網膜激光光凝對增生型糖尿病視網膜病變患眼玻璃體切割手術及治療效果的影響. 中華眼底病雜志, 2015, 31(2): 143-146. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.008 復制
全視網膜激光光凝(PRP)是治療糖尿病視網膜病變(DR)的有效措施，可阻止增生型DR(PDR)的發生，改善其自然病程；早期行PRP治療的DR患者，無論是視力喪失或需行玻璃體切割手術的幾率以及玻璃體切割手術中或手術后并發癥的發生率均較低[1, 2]。但目前許多DR患者直至嚴重PDR行玻璃體切割手術前仍未能接受PRP治療[3]。增加了玻璃體切割手術難度，影響了治療預后。玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療PDR能誘導新生血管回退和減少視網膜新生血管滲漏，但單純IVR治療PDR后，患者纖維血管膜有增長趨勢，也可引起玻璃體積血等嚴重并發癥。玻璃體切割手術仍是目前治療PDR的主要手段，但部分嚴重PDR患者玻璃體切割手術治療后仍可能發生玻璃體積血、新生血管性青光眼等一系列并發癥。PRP、IVR、玻璃體切割手術等3種治療手段聯合，利用各自優勢彌補其相對不足或許是提升PDR治療效果的有效方法。為此，我們對比觀察了手術前是否接受IVR或PRP治療的PDR患者玻璃體切割手術治療手術操作時間、手術中及手術后并發癥以及視力預后的異同。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性分析2012年3月至2014年3月青島大學附屬醫院黃島院區眼科臨床確診為PDR并行玻璃體切割手術治療的60例患者78只眼的臨床資料。納入標準為日久未吸收的嚴重玻璃體積血、機化膜或條索牽拉引起黃斑水腫或黃斑異位、玻璃體積血伴牽拉性視網膜脫離、黃斑前膜伴視網膜新生血管膜[4]。排除白內障、Eales病、孔源性視網膜脫離、視神經病變者以及其他合并有青光眼、葡萄膜炎、視網膜血管阻塞、眼外傷手術史者，以及嚴重心、肝、腎疾病者。
患者中，男性23例28只眼，女性37例50只眼；年齡35～65歲，平均年齡(56.46±22.43)歲。糖尿病病程均在5年及其以上，手術前空腹血糖3.9~6.7 mmol/L，血壓＜150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。手術前均行視力、眼壓、間接檢眼鏡、眼部A型和(或)B型超聲等檢查。視力檢查采用標準對數視力表進行。視力≥0.1者2只眼；≥0.05且＜0.1者21只眼；＜0.05者45只眼。眼壓13.1～22.7 mmHg，平均眼壓(16.39±4.87) mmHg。根據DR分期標準[5]確定本組患者的DR分期為Ⅴ~Ⅵ期。間接檢眼鏡檢查證實有黃斑水腫、滲出及增生形成和(或)合并牽拉性視網膜脫離。眼部超聲檢查證實有玻璃體積血、機化膜形成和(或)合并局限性牽拉性視網膜脫離者25例32只眼；無玻璃體積血35例46只眼。
所有患者均簽署知情同意書。根據患者意愿及治療情況分為手術前行IVR治療組(A組)、手術前行PRP治療組(B組)以及僅行玻璃體切割手術組(C組)。3組分別為22例28只眼、18例20只眼、20例30只眼。其中，A組患眼手術前5~7 d行玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)；B組患眼已接受過PRP治療；C組患眼除玻璃體切割手術外未行IVR、PRP治療。3組患者性別、年齡、糖尿病病程、PDR分期、眼壓比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。A、B、C組患眼平均最佳矯正視力(BCVA)分別為0.071±0.024、0.074±0.025、0.068±0.030；3組患眼間平均BCVA比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。
3組患眼均接受標準的經睫狀體平坦部閉合式三通道23G玻璃體切割手術治療。手術前散瞳，手術中電凝止血、剝除纖維血管膜。B組患眼有明確的無灌注和新生血管形成的區域補充激光光凝治療。手術中發現視網膜裂孔者均給予眼內激光光凝或鞏膜外冷凍封閉裂孔，并酌情眼內填充硅油。所有手術均由同一醫生完成。
觀察記錄3組患眼玻璃體切割手術時間、手術中醫源性裂孔發生眼數、眼內填充硅油眼數、應用電凝次數、手術后出血眼數、手術后3個月的BCVA。
采用SPSS 17.0統計軟件行統計學分析。數據用均數±標準差(
2 結果
手術中手術顯微鏡直視下觀察，A組患眼視網膜新生血管較IVR前明顯萎縮、閉塞，部分患眼發生明顯的玻璃后脫離；B、C組患眼視網膜與手術前檢查所見比較未見明顯變化。
A、B、C組患眼平均手術時間分別為(67.429±11.243)、(77.762±10.435)、(106.839±20.724) min。3組間平均手術時間比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。組間兩兩比較，A、B組患眼平均手術時間均較C組患眼平均手術時間縮短，差異均有統計學意義(t=8.940、5.928，P＜0.05)；A、B組患眼平均手術時間比較，差異無統計學意義(t=3.282，P＞0.05)。
A、B、C組手術中發生醫源性裂孔的眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。A、B組手術中應用電凝止血的眼數比較，差異無統計學意義(χ2=0.408，P＞0.05)；A組與C組之間(χ2=19.955)、B組與C組之間(χ2=10.505)手術中應用電凝止血的眼數比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。A、B組手術中填充硅油的眼數比較，差異無統計學意義(χ2=0.058，P＞0.05)；A組與C組之間(χ2=18.099)、B組與C組之間(χ2=14.083)手術中填充硅油的眼數比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。A、B、C組手術后出血的眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)。
表1
3組手術中發生醫源性裂孔、應用電凝止血、填充硅油及手術后出血的眼數比較[眼數(只)]
手術后3個月，A、B、C組患眼平均BCVA分別為0.383±0.122、0.251±0.067、0.104±0.044。3組患眼平均BCVA比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。組間兩兩比較，A、B組患眼平均BCVA均較C組患眼平均BCVA提高，差異均有統計學意義(t=11.909、13.616，P＜0.05)；A組患眼平均BCVA較B組患眼平均BCVA明顯提高，差異也有統計學意義(t=5.667，P＜0.05)。3組患眼手術后BCVA均較手術前BCVA有明顯提高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。
3 討論
PRP是糖尿病患者致盲的首要原因[6]，其治療是使高耗氧視網膜組織瘢痕化以改善視網膜缺血狀態，減少新生血管生長因子的產生，阻止病變進展。但不少PDR患者血糖控制不良，病變持續處于活動期，玻璃體視網膜滲出嚴重，纖維血管膜與視網膜粘連廣泛且緊密，眼底觀察及玻璃體切割手術操作困難。DR患眼中，血管內皮生長因子(VEGF)變化使視網膜微血管內皮細胞在適應缺氧微環境的同時引起視網膜新生血管形成及增生的發生[7]，雷珠單抗作為一種VEGF抑制劑，玻璃體內注射已經成為治療PDR的重要輔助措施[8]；雷珠單抗玻璃體內注射后新生血管發生明顯萎縮，有助于達到易化手術的效果[9-11]。
本研究結果顯示，玻璃體切割手術前行IVR的嚴重PDR患者，手術中顯微鏡直視下觀察到視網膜新生血管較注藥前明顯萎縮、減少，部分患眼發生了明顯的玻璃后脫離，易化手術操作，減少手術中出血，節約了手術時間，減少了填充物應用幾率。這與Figueroa等[12]的觀察結果相似。
視網膜激光光凝治療通過破壞毛細血管無灌注區，阻止新生血管的生成，還可以直接封閉擴張滲漏的毛細血管及微血管瘤，降低血管通透性，減少黃斑區毛細血管滲漏，減輕視網膜及黃斑水腫[13, 14]。但玻璃體切割手術前已行PRP治療的患眼中，不少患眼激光光凝治療不夠，手術中需補充激光光凝。盡管如此，該組患眼手術時間、手術中電凝止血次數、填充物的使用仍較C組患眼明顯減少。說明玻璃體切割手術前激光光凝治療也有助于縮短手術時間，提高手術效率。
3組患眼醫源性裂孔發生率未見明顯差別。這與之前20G玻璃體切割手術治療PDR醫源性裂孔發生率的報道有所不同[15]。這可能與23G玻璃體切割手術系統本身優勢相關[16]。
Ahmadieh等[17]研究發現，PDR玻璃體切割手術后1周和1個月，IVR組視網膜再出血發生率均明顯低于對照組，而手術后3個月差異卻無統計學意義。本研究觀察的3組患眼3個月內視網膜再出血發生率并無明顯差異。除了可能與雷珠單抗的半衰期較短有關之外，C組患眼硅油填充率高，硅油填充可抑制視網膜再出血也可能是其原因之一。
A、B組患眼手術后BCVA優于C組患眼可能與手術時間縮短、機械操作少、電凝使用少、視網膜損傷小有關。3個月后A組患眼視力改善高于B組患眼可能與雷珠單抗阻止血管滲漏和新生血管的形成而抑制黃斑水腫有關[18]。但確切原因尚需大樣本進一步分析研究。
本研究樣本數量、隨訪時間和評價標準等方面還存在一些不足，其研究結果有待多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗進一步驗證。
全視網膜激光光凝(PRP)是治療糖尿病視網膜病變(DR)的有效措施，可阻止增生型DR(PDR)的發生，改善其自然病程；早期行PRP治療的DR患者，無論是視力喪失或需行玻璃體切割手術的幾率以及玻璃體切割手術中或手術后并發癥的發生率均較低[1, 2]。但目前許多DR患者直至嚴重PDR行玻璃體切割手術前仍未能接受PRP治療[3]。增加了玻璃體切割手術難度，影響了治療預后。玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療PDR能誘導新生血管回退和減少視網膜新生血管滲漏，但單純IVR治療PDR后，患者纖維血管膜有增長趨勢，也可引起玻璃體積血等嚴重并發癥。玻璃體切割手術仍是目前治療PDR的主要手段，但部分嚴重PDR患者玻璃體切割手術治療后仍可能發生玻璃體積血、新生血管性青光眼等一系列并發癥。PRP、IVR、玻璃體切割手術等3種治療手段聯合，利用各自優勢彌補其相對不足或許是提升PDR治療效果的有效方法。為此，我們對比觀察了手術前是否接受IVR或PRP治療的PDR患者玻璃體切割手術治療手術操作時間、手術中及手術后并發癥以及視力預后的異同。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性分析2012年3月至2014年3月青島大學附屬醫院黃島院區眼科臨床確診為PDR并行玻璃體切割手術治療的60例患者78只眼的臨床資料。納入標準為日久未吸收的嚴重玻璃體積血、機化膜或條索牽拉引起黃斑水腫或黃斑異位、玻璃體積血伴牽拉性視網膜脫離、黃斑前膜伴視網膜新生血管膜[4]。排除白內障、Eales病、孔源性視網膜脫離、視神經病變者以及其他合并有青光眼、葡萄膜炎、視網膜血管阻塞、眼外傷手術史者，以及嚴重心、肝、腎疾病者。
患者中，男性23例28只眼，女性37例50只眼；年齡35～65歲，平均年齡(56.46±22.43)歲。糖尿病病程均在5年及其以上，手術前空腹血糖3.9~6.7 mmol/L，血壓＜150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。手術前均行視力、眼壓、間接檢眼鏡、眼部A型和(或)B型超聲等檢查。視力檢查采用標準對數視力表進行。視力≥0.1者2只眼；≥0.05且＜0.1者21只眼；＜0.05者45只眼。眼壓13.1～22.7 mmHg，平均眼壓(16.39±4.87) mmHg。根據DR分期標準[5]確定本組患者的DR分期為Ⅴ~Ⅵ期。間接檢眼鏡檢查證實有黃斑水腫、滲出及增生形成和(或)合并牽拉性視網膜脫離。眼部超聲檢查證實有玻璃體積血、機化膜形成和(或)合并局限性牽拉性視網膜脫離者25例32只眼；無玻璃體積血35例46只眼。
所有患者均簽署知情同意書。根據患者意愿及治療情況分為手術前行IVR治療組(A組)、手術前行PRP治療組(B組)以及僅行玻璃體切割手術組(C組)。3組分別為22例28只眼、18例20只眼、20例30只眼。其中，A組患眼手術前5~7 d行玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)；B組患眼已接受過PRP治療；C組患眼除玻璃體切割手術外未行IVR、PRP治療。3組患者性別、年齡、糖尿病病程、PDR分期、眼壓比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。A、B、C組患眼平均最佳矯正視力(BCVA)分別為0.071±0.024、0.074±0.025、0.068±0.030；3組患眼間平均BCVA比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。
3組患眼均接受標準的經睫狀體平坦部閉合式三通道23G玻璃體切割手術治療。手術前散瞳，手術中電凝止血、剝除纖維血管膜。B組患眼有明確的無灌注和新生血管形成的區域補充激光光凝治療。手術中發現視網膜裂孔者均給予眼內激光光凝或鞏膜外冷凍封閉裂孔，并酌情眼內填充硅油。所有手術均由同一醫生完成。
觀察記錄3組患眼玻璃體切割手術時間、手術中醫源性裂孔發生眼數、眼內填充硅油眼數、應用電凝次數、手術后出血眼數、手術后3個月的BCVA。
采用SPSS 17.0統計軟件行統計學分析。數據用均數±標準差(
2 結果
手術中手術顯微鏡直視下觀察，A組患眼視網膜新生血管較IVR前明顯萎縮、閉塞，部分患眼發生明顯的玻璃后脫離；B、C組患眼視網膜與手術前檢查所見比較未見明顯變化。
A、B、C組患眼平均手術時間分別為(67.429±11.243)、(77.762±10.435)、(106.839±20.724) min。3組間平均手術時間比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。組間兩兩比較，A、B組患眼平均手術時間均較C組患眼平均手術時間縮短，差異均有統計學意義(t=8.940、5.928，P＜0.05)；A、B組患眼平均手術時間比較，差異無統計學意義(t=3.282，P＞0.05)。
A、B、C組手術中發生醫源性裂孔的眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。A、B組手術中應用電凝止血的眼數比較，差異無統計學意義(χ2=0.408，P＞0.05)；A組與C組之間(χ2=19.955)、B組與C組之間(χ2=10.505)手術中應用電凝止血的眼數比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。A、B組手術中填充硅油的眼數比較，差異無統計學意義(χ2=0.058，P＞0.05)；A組與C組之間(χ2=18.099)、B組與C組之間(χ2=14.083)手術中填充硅油的眼數比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。A、B、C組手術后出血的眼數比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)。
表1
3組手術中發生醫源性裂孔、應用電凝止血、填充硅油及手術后出血的眼數比較[眼數(只)]
手術后3個月，A、B、C組患眼平均BCVA分別為0.383±0.122、0.251±0.067、0.104±0.044。3組患眼平均BCVA比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。組間兩兩比較，A、B組患眼平均BCVA均較C組患眼平均BCVA提高，差異均有統計學意義(t=11.909、13.616，P＜0.05)；A組患眼平均BCVA較B組患眼平均BCVA明顯提高，差異也有統計學意義(t=5.667，P＜0.05)。3組患眼手術后BCVA均較手術前BCVA有明顯提高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。
3 討論
PRP是糖尿病患者致盲的首要原因[6]，其治療是使高耗氧視網膜組織瘢痕化以改善視網膜缺血狀態，減少新生血管生長因子的產生，阻止病變進展。但不少PDR患者血糖控制不良，病變持續處于活動期，玻璃體視網膜滲出嚴重，纖維血管膜與視網膜粘連廣泛且緊密，眼底觀察及玻璃體切割手術操作困難。DR患眼中，血管內皮生長因子(VEGF)變化使視網膜微血管內皮細胞在適應缺氧微環境的同時引起視網膜新生血管形成及增生的發生[7]，雷珠單抗作為一種VEGF抑制劑，玻璃體內注射已經成為治療PDR的重要輔助措施[8]；雷珠單抗玻璃體內注射后新生血管發生明顯萎縮，有助于達到易化手術的效果[9-11]。
本研究結果顯示，玻璃體切割手術前行IVR的嚴重PDR患者，手術中顯微鏡直視下觀察到視網膜新生血管較注藥前明顯萎縮、減少，部分患眼發生了明顯的玻璃后脫離，易化手術操作，減少手術中出血，節約了手術時間，減少了填充物應用幾率。這與Figueroa等[12]的觀察結果相似。
視網膜激光光凝治療通過破壞毛細血管無灌注區，阻止新生血管的生成，還可以直接封閉擴張滲漏的毛細血管及微血管瘤，降低血管通透性，減少黃斑區毛細血管滲漏，減輕視網膜及黃斑水腫[13, 14]。但玻璃體切割手術前已行PRP治療的患眼中，不少患眼激光光凝治療不夠，手術中需補充激光光凝。盡管如此，該組患眼手術時間、手術中電凝止血次數、填充物的使用仍較C組患眼明顯減少。說明玻璃體切割手術前激光光凝治療也有助于縮短手術時間，提高手術效率。
3組患眼醫源性裂孔發生率未見明顯差別。這與之前20G玻璃體切割手術治療PDR醫源性裂孔發生率的報道有所不同[15]。這可能與23G玻璃體切割手術系統本身優勢相關[16]。
Ahmadieh等[17]研究發現，PDR玻璃體切割手術后1周和1個月，IVR組視網膜再出血發生率均明顯低于對照組，而手術后3個月差異卻無統計學意義。本研究觀察的3組患眼3個月內視網膜再出血發生率并無明顯差異。除了可能與雷珠單抗的半衰期較短有關之外，C組患眼硅油填充率高，硅油填充可抑制視網膜再出血也可能是其原因之一。
A、B組患眼手術后BCVA優于C組患眼可能與手術時間縮短、機械操作少、電凝使用少、視網膜損傷小有關。3個月后A組患眼視力改善高于B組患眼可能與雷珠單抗阻止血管滲漏和新生血管的形成而抑制黃斑水腫有關[18]。但確切原因尚需大樣本進一步分析研究。
本研究樣本數量、隨訪時間和評價標準等方面還存在一些不足，其研究結果有待多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗進一步驗證。
