玻璃體腔注射雷珠單抗可減少滲出型老年性黃斑變性（wAMD）患者的脈絡膜新生血管（CNV）生成，穩定或改善視力。隨著臨床應用研究的逐漸深入，發現并非所有wAMD患者對玻璃體腔注射雷珠單抗均表現出良好的治療效果。研究發現，患者基線視力、CNV病灶大小及類型、年齡、玻璃體視網膜黏附狀態、疾病的基因特征等均可影響患者對治療的反應。充分了解影響wAMD患者雷珠單抗治療反應的相關因素，增強玻璃體腔注射雷珠單抗治療的針對性，提高其臨床應用效果具有重要意義。
引用本文： 戚沆, 陳長征. 影響滲出型老年性黃斑變性患者玻璃體腔注射雷珠單抗治療反應的臨床特征與基因因素. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 95-97. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.027 復制
玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療滲出型老年性黃斑變性(wAMD)可有效提高患者視功能和改善預后[1,2]，目前已為wAMD的標準化治療[3]。但新近觀察發現，并非所有wAMD患者對IVR治療均有反應[4-6]。了解影響wAMD患者雷珠單抗治療反應的相關因素，探討這些因素的臨床特征，對增強玻璃體腔注射雷珠單抗治療的針對性，提高其臨床應用效果具有重要意義，現就影響wAMD患者IVR治療反應的一些臨床特征、基因因素綜述如下。
1 臨床特征
1.1 納入觀察時的基線視力
大型多中心臨床試驗抗VEGF藥物雷珠單抗治療輕微典型/隱匿性新生血管性老年性黃斑變性(AMD)試驗(MARINA)[5]和抗VEGF藥物治療典型為主性脈絡膜新生血管性AMD試驗(ANCHOR)[2]研究者認為，基線視力是預測AMD患者IVR后視力預后的重要因素。Yamashiro等[7]對105例AMD患者IVR后隨訪一年，發現平均視力基本維持不變，基線視力越好，視力預后越好。而Menghini等[8]根據IVR后視力提升幅度將wAMD患者分為反應好組及反應差組，比較發現反應好組基線視力明顯低于反應差組，且IVR后隨訪前3個月的視力變化情況是唯一可評估患者對雷珠單抗反應性的因素。可能因為反應好組發病早，視力下降速度快，對藥物起效也快，有更大的視力恢復空間，故最終的視力預后好。我們推測基線視力可能是影響視力最主要的因素，但應該在一定范圍內，正如目前多數研究認為，僅視力在20/40～20/400范圍內的wAMD患者IVR后視力才會明顯提升[1,9-11]。視力太好則提升空間有限，太差則可能因病灶損害較大而對藥物起效緩慢甚至無反應。治療后前3個月的反應情況可一定程度幫助評估總體對藥物的敏感性。
1.2 CNV病灶大小及類型
按熒光素眼底血管造影(FFA)檢查結果，將CNV形態分為典型性、典型為主性、輕微典型性及隱匿性，其大小可通過測量FFA上病灶最大直徑得到。Kaiser等[2]研究發現，繼發于典型為主性wAMD的CNV患者，IVR后視力預后與CNV病灶大小關系密切，基線病灶越小，視力預后越好。Yamashiro等[7]和Boyer等[5]通過研究得出了相似的結論。可能因為病灶大小能一定程度反應疾病的嚴重程度。Krebs等[4]觀察發現視力預后與病灶類型無關，典型性CNV及血管瘤樣增生病灶對雷珠單抗治療無反應的可能性相對較大，但差異無統計學意義。Suzuki等[12]認為從視力角度評估，僅漿液性色素上皮脫離(PED)和纖維血管性PED與wAMD患者對雷珠單抗的反應性有關。而Menghini等[8]認為視力預后與病灶大小和類型均無關。CNV病灶大小及類型與IVR后的視力預后究竟有無關系至今仍不明確，上述研究存在差異可能因為不同研究中選取的wAMD患者病情嚴重程度及CNV類型并未統一，以及部分患者之前進行的光動力療法等其它治療也可能影響其對雷珠單抗的反應性[8]，葉湘湘等[13]研究也表明PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療可減少玻璃體腔注射的次數。
1.3 年齡
wAMD是年齡相關性疾病。目前多數研究認為其對雷珠單抗的反應性也與年齡相關，年齡越小，視力預后越好[2,5,7]。但Boyer等[5]進一步提出年齡對IVR治療后視力的影響程度不及基線視力、CNV病灶大小強。而Krebs等[4]研究發現IVR無反應與年齡無明顯相關性。我們推測造成研究結果差異的原因可能與不同研究納入的人群年齡分布不同有關。
1.4 玻璃體-視網膜黏附狀態
有學者提出玻璃體-視網膜黏附狀態對患者IVR后的反應性有重要影響。玻璃體與黃斑黏附伴周圍玻璃體后脫離的wAMD患者IVR無反應的可能性更大[4]，原因可能是玻璃體-黃斑黏附狀態與wAMD的發生發展關系密切[14,15]。Robison等[16]和Schmidt等[17]等也證實80%wAMD患者存在中央玻璃體-視網膜黏附，這種黏附狀態形成的玻璃體-黃斑牽引力能加速病情進展及CNV病灶的擴大，故我們推測這種狀態可能進一步影響患者對藥物的反應性。
1.5 其他臨床特征
少數學者還嘗試研究性別、病程等因素對IVR后反應性的影響，發現均與患者對雷珠單抗的反應性無顯著關系[5,8]。wAMD是多種環境因素與基因共同作用的疾病，至今機制仍不十分清楚，VEGF只是目前認為非常重要的機制之一[18]。所以更多關于影響wAMD患者對雷珠單抗反應性的臨床特征及其作用機制有待進一步深入研究。
2 基因因素
2.1 基因與IVR后視力的關系
2006年Rosenfeld等[19]對雷珠單抗Ⅰ、Ⅰ/Ⅱ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅲb期臨床試驗5000例wAMD患者進行分析，結果顯示近25%患者視力顯著提高(≥15個字母)，70%患者視力維持不變或輕微改善，其余患者視力下降[20]。在其它臨床研究中也發現存在一定數量患者無反應[4-6]。對雷珠單抗的反應差異是否與基因有關，通過基因層面能否為增強wAMD患者對雷珠單抗的反應性另辟蹊徑引起了部分學者的關注。目前認為與wAMD相關的基因有補體因子H(CFH)、血管內皮生長因子受體1(FLT1)、補體因子B、HrtA絲氨酸肽酶1(HTRA1)、年齡相關性黃斑病變易感因子2(ARMS2)和VEGFA等[21-24]。Peter等[21]認為CFH基因與IVR后6、12個月時的視力密切相關。Kloeckener等[22]觀察發現在CFH基因p.Y402H上，CC型wAMD患者比CT型和TT型患者IVR后視力預后差，CFH基因上AG型及FZD4基因上CT型可能預示視力預后較好。McKibbin等[23]也證實CFH、HTRA1、VEGF基因可能影響IVR后wAMD患者的短期療效，但CFH基因上TT型的患者視力預后更差。Teper等[24]研究表明ARMS2 A69S上TT基因型的患者視力預后較差。而Lee等[25]及Yamashiro等[7]觀察發現CFH和ARMS2基因的各種多態性位點(SNP)均與wAMD患者IVR后視力反應無明顯相關性。推測以上差異的存在可能與不同人種的基因多態性有關，例如研究表明Y402H C等位基因在亞洲人中表達很低[26,27]。
2.2 基因與IVR后其它特征的關系
目前多數研究評價wAMD患者對雷珠單抗的反應性是以視力變化為標準[1,2,4-8]。Peter[21]還觀察了基因與IVR后wAMD患者其它特征的關系，認為C3、成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)與IVR后wAMD患者視網膜厚度降低密切相關，且FGFR2還與隨訪12個月時患者FFA上的熒光素滲漏程度有關；CFH、VEGFA、FLT1基因與雷珠單抗注射次數相關性顯著，含有CFH各種SNP的等位基因使得需要注藥的次數增加，而含有后兩者的等位基因可減少需要注藥的次數。其它還有凝血栓蛋白1、結締組織生長因子等基因均與wAMD患者IVR后的反應有一定程度的關系，提示對這些基因進行適當的處理，可能是提高患者對藥物反應性的一種潛在治療方法。目前國內外關于基因可能影響wAMD患者IVR后反應性的研究尚少，需要更大樣本及不同人種的基因多態性研究以進一步明確基因在預測wAMD患者對雷珠單抗反應性中的重要作用。
3 展望
wAMD患者IVR治療結果差異研究影響因素較多。一方面可能與各研究的人口統計學資料、隨訪時間差異等研究本身的因素有關；另一方面，不同的納入排除標準、雷珠單抗注射方案及再注射標準、無反應的評定標準等均會對患者的預后產生重要影響。故目前關于wAMD患者IVR治療的大型臨床試驗MARINA、ANCHOR、AMD治療試驗比較研究[28]及球內注射雷珠單抗治療新生血管性AMD研究[9]等，其研究結果也不盡相同。因而在臨床工作中，可結合患者的具體情況選擇最合適的治療方案，以達到最好的療效。今后可通過開展大樣本、多中心的臨床試驗，統一各項標準，改進研究工作質量，從而得出更可靠且有說服力的結論。
IVR治療wAMD是基于VEGF是其CNV形成的主要發生機制。然而研究發現，除VEGF外，其它細胞因子、補體系統和炎癥反應、局部眼內環境因素等均在wAMD發生發展過程中也有重要作用[29,30,4]。IVR治療無反應及視力下降嚴重的患者，或許是VEGF之外的其他因素在其CNV形成過程中發揮了更大的作用，也或許是由患者基因所決定。這些可能才是導致wAMD患者IVR治療結果差異的根本原因。進一步觀察IVR治療無反應患者的臨床特征，探討這些臨床特征更面的影響因素，對加深對wAMD疾病本質的認識，增強IVR治療治療的針對性，提高其臨床應用效果具有重要意義。
玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療滲出型老年性黃斑變性(wAMD)可有效提高患者視功能和改善預后[1,2]，目前已為wAMD的標準化治療[3]。但新近觀察發現，并非所有wAMD患者對IVR治療均有反應[4-6]。了解影響wAMD患者雷珠單抗治療反應的相關因素，探討這些因素的臨床特征，對增強玻璃體腔注射雷珠單抗治療的針對性，提高其臨床應用效果具有重要意義，現就影響wAMD患者IVR治療反應的一些臨床特征、基因因素綜述如下。
1 臨床特征
1.1 納入觀察時的基線視力
大型多中心臨床試驗抗VEGF藥物雷珠單抗治療輕微典型/隱匿性新生血管性老年性黃斑變性(AMD)試驗(MARINA)[5]和抗VEGF藥物治療典型為主性脈絡膜新生血管性AMD試驗(ANCHOR)[2]研究者認為，基線視力是預測AMD患者IVR后視力預后的重要因素。Yamashiro等[7]對105例AMD患者IVR后隨訪一年，發現平均視力基本維持不變，基線視力越好，視力預后越好。而Menghini等[8]根據IVR后視力提升幅度將wAMD患者分為反應好組及反應差組，比較發現反應好組基線視力明顯低于反應差組，且IVR后隨訪前3個月的視力變化情況是唯一可評估患者對雷珠單抗反應性的因素。可能因為反應好組發病早，視力下降速度快，對藥物起效也快，有更大的視力恢復空間，故最終的視力預后好。我們推測基線視力可能是影響視力最主要的因素，但應該在一定范圍內，正如目前多數研究認為，僅視力在20/40～20/400范圍內的wAMD患者IVR后視力才會明顯提升[1,9-11]。視力太好則提升空間有限，太差則可能因病灶損害較大而對藥物起效緩慢甚至無反應。治療后前3個月的反應情況可一定程度幫助評估總體對藥物的敏感性。
1.2 CNV病灶大小及類型
按熒光素眼底血管造影(FFA)檢查結果，將CNV形態分為典型性、典型為主性、輕微典型性及隱匿性，其大小可通過測量FFA上病灶最大直徑得到。Kaiser等[2]研究發現，繼發于典型為主性wAMD的CNV患者，IVR后視力預后與CNV病灶大小關系密切，基線病灶越小，視力預后越好。Yamashiro等[7]和Boyer等[5]通過研究得出了相似的結論。可能因為病灶大小能一定程度反應疾病的嚴重程度。Krebs等[4]觀察發現視力預后與病灶類型無關，典型性CNV及血管瘤樣增生病灶對雷珠單抗治療無反應的可能性相對較大，但差異無統計學意義。Suzuki等[12]認為從視力角度評估，僅漿液性色素上皮脫離(PED)和纖維血管性PED與wAMD患者對雷珠單抗的反應性有關。而Menghini等[8]認為視力預后與病灶大小和類型均無關。CNV病灶大小及類型與IVR后的視力預后究竟有無關系至今仍不明確，上述研究存在差異可能因為不同研究中選取的wAMD患者病情嚴重程度及CNV類型并未統一，以及部分患者之前進行的光動力療法等其它治療也可能影響其對雷珠單抗的反應性[8]，葉湘湘等[13]研究也表明PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療可減少玻璃體腔注射的次數。
1.3 年齡
wAMD是年齡相關性疾病。目前多數研究認為其對雷珠單抗的反應性也與年齡相關，年齡越小，視力預后越好[2,5,7]。但Boyer等[5]進一步提出年齡對IVR治療后視力的影響程度不及基線視力、CNV病灶大小強。而Krebs等[4]研究發現IVR無反應與年齡無明顯相關性。我們推測造成研究結果差異的原因可能與不同研究納入的人群年齡分布不同有關。
1.4 玻璃體-視網膜黏附狀態
有學者提出玻璃體-視網膜黏附狀態對患者IVR后的反應性有重要影響。玻璃體與黃斑黏附伴周圍玻璃體后脫離的wAMD患者IVR無反應的可能性更大[4]，原因可能是玻璃體-黃斑黏附狀態與wAMD的發生發展關系密切[14,15]。Robison等[16]和Schmidt等[17]等也證實80%wAMD患者存在中央玻璃體-視網膜黏附，這種黏附狀態形成的玻璃體-黃斑牽引力能加速病情進展及CNV病灶的擴大，故我們推測這種狀態可能進一步影響患者對藥物的反應性。
1.5 其他臨床特征
少數學者還嘗試研究性別、病程等因素對IVR后反應性的影響，發現均與患者對雷珠單抗的反應性無顯著關系[5,8]。wAMD是多種環境因素與基因共同作用的疾病，至今機制仍不十分清楚，VEGF只是目前認為非常重要的機制之一[18]。所以更多關于影響wAMD患者對雷珠單抗反應性的臨床特征及其作用機制有待進一步深入研究。
2 基因因素
2.1 基因與IVR后視力的關系
2006年Rosenfeld等[19]對雷珠單抗Ⅰ、Ⅰ/Ⅱ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅲb期臨床試驗5000例wAMD患者進行分析，結果顯示近25%患者視力顯著提高(≥15個字母)，70%患者視力維持不變或輕微改善，其余患者視力下降[20]。在其它臨床研究中也發現存在一定數量患者無反應[4-6]。對雷珠單抗的反應差異是否與基因有關，通過基因層面能否為增強wAMD患者對雷珠單抗的反應性另辟蹊徑引起了部分學者的關注。目前認為與wAMD相關的基因有補體因子H(CFH)、血管內皮生長因子受體1(FLT1)、補體因子B、HrtA絲氨酸肽酶1(HTRA1)、年齡相關性黃斑病變易感因子2(ARMS2)和VEGFA等[21-24]。Peter等[21]認為CFH基因與IVR后6、12個月時的視力密切相關。Kloeckener等[22]觀察發現在CFH基因p.Y402H上，CC型wAMD患者比CT型和TT型患者IVR后視力預后差，CFH基因上AG型及FZD4基因上CT型可能預示視力預后較好。McKibbin等[23]也證實CFH、HTRA1、VEGF基因可能影響IVR后wAMD患者的短期療效，但CFH基因上TT型的患者視力預后更差。Teper等[24]研究表明ARMS2 A69S上TT基因型的患者視力預后較差。而Lee等[25]及Yamashiro等[7]觀察發現CFH和ARMS2基因的各種多態性位點(SNP)均與wAMD患者IVR后視力反應無明顯相關性。推測以上差異的存在可能與不同人種的基因多態性有關，例如研究表明Y402H C等位基因在亞洲人中表達很低[26,27]。
2.2 基因與IVR后其它特征的關系
目前多數研究評價wAMD患者對雷珠單抗的反應性是以視力變化為標準[1,2,4-8]。Peter[21]還觀察了基因與IVR后wAMD患者其它特征的關系，認為C3、成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)與IVR后wAMD患者視網膜厚度降低密切相關，且FGFR2還與隨訪12個月時患者FFA上的熒光素滲漏程度有關；CFH、VEGFA、FLT1基因與雷珠單抗注射次數相關性顯著，含有CFH各種SNP的等位基因使得需要注藥的次數增加，而含有后兩者的等位基因可減少需要注藥的次數。其它還有凝血栓蛋白1、結締組織生長因子等基因均與wAMD患者IVR后的反應有一定程度的關系，提示對這些基因進行適當的處理，可能是提高患者對藥物反應性的一種潛在治療方法。目前國內外關于基因可能影響wAMD患者IVR后反應性的研究尚少，需要更大樣本及不同人種的基因多態性研究以進一步明確基因在預測wAMD患者對雷珠單抗反應性中的重要作用。
3 展望
wAMD患者IVR治療結果差異研究影響因素較多。一方面可能與各研究的人口統計學資料、隨訪時間差異等研究本身的因素有關；另一方面，不同的納入排除標準、雷珠單抗注射方案及再注射標準、無反應的評定標準等均會對患者的預后產生重要影響。故目前關于wAMD患者IVR治療的大型臨床試驗MARINA、ANCHOR、AMD治療試驗比較研究[28]及球內注射雷珠單抗治療新生血管性AMD研究[9]等，其研究結果也不盡相同。因而在臨床工作中，可結合患者的具體情況選擇最合適的治療方案，以達到最好的療效。今后可通過開展大樣本、多中心的臨床試驗，統一各項標準，改進研究工作質量，從而得出更可靠且有說服力的結論。
IVR治療wAMD是基于VEGF是其CNV形成的主要發生機制。然而研究發現，除VEGF外，其它細胞因子、補體系統和炎癥反應、局部眼內環境因素等均在wAMD發生發展過程中也有重要作用[29,30,4]。IVR治療無反應及視力下降嚴重的患者，或許是VEGF之外的其他因素在其CNV形成過程中發揮了更大的作用，也或許是由患者基因所決定。這些可能才是導致wAMD患者IVR治療結果差異的根本原因。進一步觀察IVR治療無反應患者的臨床特征，探討這些臨床特征更面的影響因素，對加深對wAMD疾病本質的認識，增強IVR治療治療的針對性，提高其臨床應用效果具有重要意義。