抗病毒藥物的玻璃體腔注射能夠很快在局部達到有效藥物濃度，減少藥物對全身其他臟器的非特異性損傷，從而高效治療病毒性視網膜疾病。急性視網膜壞死綜合征、進行性外層視網膜壞死、巨細胞病毒性視網膜炎等疾病應用玻璃體腔注射抗病毒藥物治療可取得較好的臨床效果。玻璃體腔注射抗病毒藥物可以作為病毒性視網膜疾病治療的一個重要手段而在其治療過程中首先使用。如何根據藥物特性減少其注射頻率、降低藥物以及注射相關的并發癥，提高其對病毒性視網膜疾病的治愈率，仍是值得進一步研究的問題。
引用本文： 包婭利, 朱丹, 陶勇. 玻璃體腔注射抗病毒藥物治療病毒性視網膜疾病的研究進展. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 97-100. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.028 復制
病毒性視網膜疾病既往多采用靜脈注射或口服抗病毒藥物治療，但療效不佳并且存在對全身其他臟器的非特異性損傷[1]。玻璃體腔注射藥物能夠使藥物迅速到達視網膜組織，有效減少眼組織以外藥物的非特異性損傷，已廣泛用于黃斑水腫、眼內炎等疾病的治療；在巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎(CMVR)等病毒感染性疾病的治療中顯示出較好療效[2-4]。現就玻璃體腔注射抗病毒藥物治療病毒性視網膜疾病的研究現狀及進展綜述如下。
1 用于玻璃體腔注射的抗病毒藥物
1.1 更昔洛韋
更昔洛韋可在被感染的細胞線粒體中先被脫氧鳥苷激酶轉化成單磷酸鹽，然后經鳥苷酸激酶及磷酸甘油激酶代謝成三磷酸鳥苷(GTP)。GTP競爭性抑制脫氧鳥苷與DNA聚合酶結合，從而抑制DNA合成，阻止DNA鏈延長。GTP對細胞DNA聚合酶的作用極弱，因而對CMV有高度特異性抑制作用。適用于免疫缺陷患者并發CMVR的誘導期和維持期治療[5]。藥代動力學研究結果顯示，玻璃體腔注射更昔洛韋后藥物的半衰期為18.3 h。但也有個別文獻報道，眼內注射更昔洛韋會在玻璃體內產生結晶，導致視力減退，眼內壓增高，甚至損害視網膜及視神經，從而導致視覺的永久性損傷[6]。
1.2 膦甲酸鈉
膦甲酸鈉是一種焦磷酸鹽類似物的廣譜抗病毒藥物，其抑制CMV復制的機制與更昔洛韋相同，但不需經磷酸化而活化，可通過結合和阻斷病毒聚合酶的焦磷酸結合位點，直接抑制病毒聚合酶和反轉錄酶活性，從而抑制了病毒DNA的合成，但其抑制作用是可逆的[7, 8]。膦甲酸鈉最早用于治療更昔洛韋耐藥疾病。由于膦甲酸鈉在體內被水解為更昔洛韋的前體物質，所以其對CMVR的治療效果與更昔洛韋靜脈給藥相當[9]。膦甲酸鈉在玻璃體內的藥物半衰期約為34 h，使得玻璃體內藥物濃度可以在相當長時間內高于所需的治療劑量[10]。通過脂質體包裹，能夠將半衰期延長至72 h[11]。Martínez-Castillo等[12]研究認為，玻璃體腔注射膦甲酸鈉所造成的副作用與藥物本身沒有太大關系，但其可能會引起視網膜脫離、玻璃體積血、眼內炎以及白內障等并發癥發生。
1.3 福米韋生
福米韋生是第4代抗病毒藥物，是一種反義硫代寡核苷酸，可以與CMV mRNA上的轉錄基團結合，參與并影響轉錄過程[13, 14]。由于此階段是編碼負責病毒基因表達的2個主要多肽，因此可以抑制CMV復制的關鍵步驟[15, 16]，達到治療目的。在體外實驗中，福米韋生抗病毒復制效果比更昔洛韋強30~40倍[14]。在玻璃體內，福米韋生的半衰期長達55 h[16]。福米韋生的毒副作用較大，可引起輕到中度的玻璃體炎性反應及眼內壓增高，也可引起視網膜色素上皮病變、白內障和黃斑囊樣水腫等并發癥[17-20]。為避免增加眼內炎的發病率，其禁用于2~4周內使用過西多福韋治療的患者[21]。
2 采用玻璃體腔注射抗病毒藥物治療的相關眼部疾病及療效
2.1 急性視網膜壞死綜合征(ARNS)
ARNS是摧毀視功能的一種隱性病毒感染性綜合征。以重度全葡萄膜炎伴視網膜動脈炎、周邊大量滲出、視網膜壞死、玻璃體高度混濁為主要特征，病變后期會出現視網膜裂孔及視網膜脫離。ARNS預后差，容易伴隨視神經萎縮、黃斑皺褶及黃斑水腫。伴視網膜脫離的ARNS患者，即使經玻璃體視網膜手術治療后，其視力預后也仍不理想[22]。提示應在ARNS患者視網膜脫離前及時進行治療，同時預防其并發視網膜脫離。
郭立斌等[23]報道，對于全身用藥但病情不能控制的ARNS患者，應及早給予更昔洛韋玻璃體腔注射，每次注射0.4 mg，可以顯著改善患者視力預后。但還有研究報道，經治療后ARNS患者的視網膜脫離仍可高達75%[24]。若采用全身靜脈注射抗病毒藥物聯合玻璃體腔注射更昔洛韋的方法來治療，就可以取得良好的療效[25]。玻璃體腔注射膦甲酸鈉多在更昔洛韋治療效果不明顯或全身使用膦甲酸鈉造成嚴重并發癥時應用，且其治療效果較好[26]。臨床研究結果表明，玻璃體腔注射膦甲酸鈉者較非治療組患者發生視網膜脫離的幾率降低了約40%[27]。
2.2 進行性外層視網膜壞死(PORN)
PORN與ARNS類似，是一種破壞性、迅速進展的皰疹病毒性視網膜病變，可對視力造成嚴重影響。常發生于免疫功能低下患者[28]。全身治療方法與ARNS類似，故預后多不良。約2/3的患者視力無光感、視神經萎縮和視網膜脫離[29, 30]。治療時抗病毒藥物維持治療需持續至免疫系統的重建。
玻璃體腔注射更昔洛韋0.4 mg，每周2次，協同全身抗病毒藥物聯合早期激光光凝治療可以有效減緩PORN的發病速度，并預防視網膜脫離的發生[31]。Sittivarakul和Aui-aree[32]報道，相對于單獨使用靜脈注射阿昔洛韋的治療效果，玻璃體腔注射更昔洛韋(2.0 mg/0.1 ml)聯合全身阿昔洛韋治療7例獲得性免疫缺陷綜合征(HIV)伴PORN患者，經過17個月的隨訪觀察，發現聯合治療的效果較好。然而，Vichitvejpaisal等[33]采用玻璃體腔注射更昔洛韋對1例29歲泰國女性HIV伴PORN患者進行治療，其預后差，最終視力無光感。玻璃體腔注射更昔洛韋或膦甲酸鈉聯合靜脈注射抗病毒藥物可用于PORN的誘導和維持治療[34-36]。Kim等[34]報道，通過玻璃體腔注射膦甲酸鈉(2.4 mg)聯合更昔洛韋植入、全身阿昔洛韋及高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)治療，可以有效緩解病情并保持視力近1年。玻璃體腔注射膦甲酸鈉(0.12 mg/0.1 ml)結合全身抗病毒藥物治療及更昔洛韋眼內植入的綜合治療可以在3周內有效維持PORN患者的視力[37]。
2.3 CMVR
CMVR是HIV中最常見的機會感染性視網膜炎，約1%的HIV陽性患者以CMVR為首發癥狀，常發生于CD4+T淋巴細胞計數小于50×106個/L的患者。該病以慢性進展性全層視網膜壞死為主要特征，若沒有進行早期治療，則功能性預后較差。臨床常采用抗CMV和HAART對其進行治療。
玻璃體腔注射更昔洛韋治療CMV在眼局部表征上比口服治療要好[38-40]。文獻記載的治療方法為誘導期劑量每次2 mg/0.1 ml，每周2次，共3周或至視網膜活動性病變完全消失[41]；維持治療劑量每次2 mg/0.1 ml，每周1次[42]。Arevalo等[40]采用玻璃體腔注射高劑量更昔洛韋(5 mg)配合HAART治療13例活動性HIV伴CMVR患者，其CD4細胞數增加，視網膜病變消退，視力改善。通過該方式治療后，患者8周內的復發率為53%；其中，對側健康眼發病率為11.0%，視網膜脫離發病率僅為7.8%，已經可以安全替代全身治療[43]。新近研究結果顯示，CMVR患者接受更昔洛韋眼內注射后，房水IL-8的水平會持續性下降，伴隨著眼底活動性病灶的消退[44, 45]。玻璃體腔注射膦甲酸鈉治療HIV伴CMVR患者的誘導治療劑量為每次2.4 mg/0.1 ml，每周2次；維持治療劑量每次2.4 mg/0.1 ml，每周1次[46]。玻璃體腔注射福米韋生只在對常規治療不敏感的CMVR患者使用，其誘導期劑量為0.165 mg，每周1次，持續3周，而后每2周注射1次進行維持治療[47, 48]。病情較重時，誘導期劑量為0.33 mg，每周1次，持續3周，而后每2周注射1次進行維持治療；或連續每日注射0.33 mg，持續15 d，而后每一個月注射1次[49]。
3 玻璃體腔注射抗病毒藥物的耐藥性
在玻璃體腔注射抗病毒藥物治療病毒性視網膜疾病的過程中，為保持藥物的有效治療濃度，需長期多次注射治療，因而會促進病毒株產生耐藥性，誘發感染性眼內炎，對疾病的預后產生極大影響[50]。在CMV的治療中，治療后3個月內對更昔洛韋的耐藥發生率為8.0%，治療后6個月內為11.0%，治療后9個月內增長為27.5%[51]。這可能是由于毒株的磷酸轉移酶的UL97或UL54區域發生突變引起的。在病毒株的DNA聚合酶Ⅱ、Ⅲ及Ⅵ區域的突變，會產生對膦甲酸的耐藥毒株[52]。Yin等[53]通過對178例患者的治療試驗，得出玻璃體腔注射治療后常規使用抗病毒藥物效果不佳的結論。提示研制可玻璃體腔注射的具有新作用機制的抗病毒藥物已經成為主要研究方向。
目前，有許多藥物處于研發及臨床試驗階段，如纈更昔洛韋，一種更昔洛韋的前體藥物，卻具有更好的生物利用度；另有單克隆抗體MSL-109，但目前還沒有在治療中顯示其巨大的優勢。針對CMV和其他皰疹病毒的西多福韋、洛布卡韋、阿德福韋、GW275175X、CMX001、BAY 38-4766及馬立巴韋等抗病毒藥物都處于藥物研發階段，相信隨著這些藥物生物利用度的提升及玻璃體內循環周期的延長(通過蛋白納米顆粒吸附或脂質體包裹實現)，會為玻璃體腔注射抗病毒藥物這一治療方法提供更多更好的選擇[53-57]。
玻璃體腔注射抗病毒藥物是治療病毒性視網膜疾病的一個重要治療手段[58]，使用較少的藥物劑量就能更快、更好地控制病情發展并獲得滿意療效。但由于其具有導致雙眼染病可能或非視覺器官感染的風險[59, 60]，建議治療時應與口服抗病毒藥物或靜脈注射等方式聯合給藥[61]。該技術雖然經過近40年的發展，仍具有推廣應用的臨床價值和減少注射頻率、降低并發癥發生率的改進空間。
病毒性視網膜疾病既往多采用靜脈注射或口服抗病毒藥物治療，但療效不佳并且存在對全身其他臟器的非特異性損傷[1]。玻璃體腔注射藥物能夠使藥物迅速到達視網膜組織，有效減少眼組織以外藥物的非特異性損傷，已廣泛用于黃斑水腫、眼內炎等疾病的治療；在巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎(CMVR)等病毒感染性疾病的治療中顯示出較好療效[2-4]。現就玻璃體腔注射抗病毒藥物治療病毒性視網膜疾病的研究現狀及進展綜述如下。
1 用于玻璃體腔注射的抗病毒藥物
1.1 更昔洛韋
更昔洛韋可在被感染的細胞線粒體中先被脫氧鳥苷激酶轉化成單磷酸鹽，然后經鳥苷酸激酶及磷酸甘油激酶代謝成三磷酸鳥苷(GTP)。GTP競爭性抑制脫氧鳥苷與DNA聚合酶結合，從而抑制DNA合成，阻止DNA鏈延長。GTP對細胞DNA聚合酶的作用極弱，因而對CMV有高度特異性抑制作用。適用于免疫缺陷患者并發CMVR的誘導期和維持期治療[5]。藥代動力學研究結果顯示，玻璃體腔注射更昔洛韋后藥物的半衰期為18.3 h。但也有個別文獻報道，眼內注射更昔洛韋會在玻璃體內產生結晶，導致視力減退，眼內壓增高，甚至損害視網膜及視神經，從而導致視覺的永久性損傷[6]。
1.2 膦甲酸鈉
膦甲酸鈉是一種焦磷酸鹽類似物的廣譜抗病毒藥物，其抑制CMV復制的機制與更昔洛韋相同，但不需經磷酸化而活化，可通過結合和阻斷病毒聚合酶的焦磷酸結合位點，直接抑制病毒聚合酶和反轉錄酶活性，從而抑制了病毒DNA的合成，但其抑制作用是可逆的[7, 8]。膦甲酸鈉最早用于治療更昔洛韋耐藥疾病。由于膦甲酸鈉在體內被水解為更昔洛韋的前體物質，所以其對CMVR的治療效果與更昔洛韋靜脈給藥相當[9]。膦甲酸鈉在玻璃體內的藥物半衰期約為34 h，使得玻璃體內藥物濃度可以在相當長時間內高于所需的治療劑量[10]。通過脂質體包裹，能夠將半衰期延長至72 h[11]。Martínez-Castillo等[12]研究認為，玻璃體腔注射膦甲酸鈉所造成的副作用與藥物本身沒有太大關系，但其可能會引起視網膜脫離、玻璃體積血、眼內炎以及白內障等并發癥發生。
1.3 福米韋生
福米韋生是第4代抗病毒藥物，是一種反義硫代寡核苷酸，可以與CMV mRNA上的轉錄基團結合，參與并影響轉錄過程[13, 14]。由于此階段是編碼負責病毒基因表達的2個主要多肽，因此可以抑制CMV復制的關鍵步驟[15, 16]，達到治療目的。在體外實驗中，福米韋生抗病毒復制效果比更昔洛韋強30~40倍[14]。在玻璃體內，福米韋生的半衰期長達55 h[16]。福米韋生的毒副作用較大，可引起輕到中度的玻璃體炎性反應及眼內壓增高，也可引起視網膜色素上皮病變、白內障和黃斑囊樣水腫等并發癥[17-20]。為避免增加眼內炎的發病率，其禁用于2~4周內使用過西多福韋治療的患者[21]。
2 采用玻璃體腔注射抗病毒藥物治療的相關眼部疾病及療效
2.1 急性視網膜壞死綜合征(ARNS)
ARNS是摧毀視功能的一種隱性病毒感染性綜合征。以重度全葡萄膜炎伴視網膜動脈炎、周邊大量滲出、視網膜壞死、玻璃體高度混濁為主要特征，病變后期會出現視網膜裂孔及視網膜脫離。ARNS預后差，容易伴隨視神經萎縮、黃斑皺褶及黃斑水腫。伴視網膜脫離的ARNS患者，即使經玻璃體視網膜手術治療后，其視力預后也仍不理想[22]。提示應在ARNS患者視網膜脫離前及時進行治療，同時預防其并發視網膜脫離。
郭立斌等[23]報道，對于全身用藥但病情不能控制的ARNS患者，應及早給予更昔洛韋玻璃體腔注射，每次注射0.4 mg，可以顯著改善患者視力預后。但還有研究報道，經治療后ARNS患者的視網膜脫離仍可高達75%[24]。若采用全身靜脈注射抗病毒藥物聯合玻璃體腔注射更昔洛韋的方法來治療，就可以取得良好的療效[25]。玻璃體腔注射膦甲酸鈉多在更昔洛韋治療效果不明顯或全身使用膦甲酸鈉造成嚴重并發癥時應用，且其治療效果較好[26]。臨床研究結果表明，玻璃體腔注射膦甲酸鈉者較非治療組患者發生視網膜脫離的幾率降低了約40%[27]。
2.2 進行性外層視網膜壞死(PORN)
PORN與ARNS類似，是一種破壞性、迅速進展的皰疹病毒性視網膜病變，可對視力造成嚴重影響。常發生于免疫功能低下患者[28]。全身治療方法與ARNS類似，故預后多不良。約2/3的患者視力無光感、視神經萎縮和視網膜脫離[29, 30]。治療時抗病毒藥物維持治療需持續至免疫系統的重建。
玻璃體腔注射更昔洛韋0.4 mg，每周2次，協同全身抗病毒藥物聯合早期激光光凝治療可以有效減緩PORN的發病速度，并預防視網膜脫離的發生[31]。Sittivarakul和Aui-aree[32]報道，相對于單獨使用靜脈注射阿昔洛韋的治療效果，玻璃體腔注射更昔洛韋(2.0 mg/0.1 ml)聯合全身阿昔洛韋治療7例獲得性免疫缺陷綜合征(HIV)伴PORN患者，經過17個月的隨訪觀察，發現聯合治療的效果較好。然而，Vichitvejpaisal等[33]采用玻璃體腔注射更昔洛韋對1例29歲泰國女性HIV伴PORN患者進行治療，其預后差，最終視力無光感。玻璃體腔注射更昔洛韋或膦甲酸鈉聯合靜脈注射抗病毒藥物可用于PORN的誘導和維持治療[34-36]。Kim等[34]報道，通過玻璃體腔注射膦甲酸鈉(2.4 mg)聯合更昔洛韋植入、全身阿昔洛韋及高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)治療，可以有效緩解病情并保持視力近1年。玻璃體腔注射膦甲酸鈉(0.12 mg/0.1 ml)結合全身抗病毒藥物治療及更昔洛韋眼內植入的綜合治療可以在3周內有效維持PORN患者的視力[37]。
2.3 CMVR
CMVR是HIV中最常見的機會感染性視網膜炎，約1%的HIV陽性患者以CMVR為首發癥狀，常發生于CD4+T淋巴細胞計數小于50×106個/L的患者。該病以慢性進展性全層視網膜壞死為主要特征，若沒有進行早期治療，則功能性預后較差。臨床常采用抗CMV和HAART對其進行治療。
玻璃體腔注射更昔洛韋治療CMV在眼局部表征上比口服治療要好[38-40]。文獻記載的治療方法為誘導期劑量每次2 mg/0.1 ml，每周2次，共3周或至視網膜活動性病變完全消失[41]；維持治療劑量每次2 mg/0.1 ml，每周1次[42]。Arevalo等[40]采用玻璃體腔注射高劑量更昔洛韋(5 mg)配合HAART治療13例活動性HIV伴CMVR患者，其CD4細胞數增加，視網膜病變消退，視力改善。通過該方式治療后，患者8周內的復發率為53%；其中，對側健康眼發病率為11.0%，視網膜脫離發病率僅為7.8%，已經可以安全替代全身治療[43]。新近研究結果顯示，CMVR患者接受更昔洛韋眼內注射后，房水IL-8的水平會持續性下降，伴隨著眼底活動性病灶的消退[44, 45]。玻璃體腔注射膦甲酸鈉治療HIV伴CMVR患者的誘導治療劑量為每次2.4 mg/0.1 ml，每周2次；維持治療劑量每次2.4 mg/0.1 ml，每周1次[46]。玻璃體腔注射福米韋生只在對常規治療不敏感的CMVR患者使用，其誘導期劑量為0.165 mg，每周1次，持續3周，而后每2周注射1次進行維持治療[47, 48]。病情較重時，誘導期劑量為0.33 mg，每周1次，持續3周，而后每2周注射1次進行維持治療；或連續每日注射0.33 mg，持續15 d，而后每一個月注射1次[49]。
3 玻璃體腔注射抗病毒藥物的耐藥性
在玻璃體腔注射抗病毒藥物治療病毒性視網膜疾病的過程中，為保持藥物的有效治療濃度，需長期多次注射治療，因而會促進病毒株產生耐藥性，誘發感染性眼內炎，對疾病的預后產生極大影響[50]。在CMV的治療中，治療后3個月內對更昔洛韋的耐藥發生率為8.0%，治療后6個月內為11.0%，治療后9個月內增長為27.5%[51]。這可能是由于毒株的磷酸轉移酶的UL97或UL54區域發生突變引起的。在病毒株的DNA聚合酶Ⅱ、Ⅲ及Ⅵ區域的突變，會產生對膦甲酸的耐藥毒株[52]。Yin等[53]通過對178例患者的治療試驗，得出玻璃體腔注射治療后常規使用抗病毒藥物效果不佳的結論。提示研制可玻璃體腔注射的具有新作用機制的抗病毒藥物已經成為主要研究方向。
目前，有許多藥物處于研發及臨床試驗階段，如纈更昔洛韋，一種更昔洛韋的前體藥物，卻具有更好的生物利用度；另有單克隆抗體MSL-109，但目前還沒有在治療中顯示其巨大的優勢。針對CMV和其他皰疹病毒的西多福韋、洛布卡韋、阿德福韋、GW275175X、CMX001、BAY 38-4766及馬立巴韋等抗病毒藥物都處于藥物研發階段，相信隨著這些藥物生物利用度的提升及玻璃體內循環周期的延長(通過蛋白納米顆粒吸附或脂質體包裹實現)，會為玻璃體腔注射抗病毒藥物這一治療方法提供更多更好的選擇[53-57]。
玻璃體腔注射抗病毒藥物是治療病毒性視網膜疾病的一個重要治療手段[58]，使用較少的藥物劑量就能更快、更好地控制病情發展并獲得滿意療效。但由于其具有導致雙眼染病可能或非視覺器官感染的風險[59, 60]，建議治療時應與口服抗病毒藥物或靜脈注射等方式聯合給藥[61]。該技術雖然經過近40年的發展，仍具有推廣應用的臨床價值和減少注射頻率、降低并發癥發生率的改進空間。