引用本文： 戚沆, 陳長征, 易佐慧子, 周蕓蕓. 玻璃體腔重復注射雷珠單抗對脈絡膜新生血管患眼脈絡膜厚度的影響. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 31-35. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.009 復制
黃斑區脈絡膜厚度(CT)變薄可能是滲出型老年性黃斑變性(AMD)及病理性近視患者脈絡膜新生血管(CNV)形成及進展的重要原因之一[1-3]。玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)可有效控制CNV進展，治療滲出型AMD及病理性近視CNV均有肯定療效[4-7]。但有關重復IVR治療是否會影響患眼CT還少見研究報道。為此，我們采用頻域光相干斷層掃描(OCT)的增強深部成像(EDI)技術對一組滲出型AMD及病理性近視CNV患眼IVR治療前后的黃斑中心凹下CT進行了測量，現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性、開放性無對照研究。2013年4月至2014年1月在武漢大學人民醫院眼科中心確診為CNV的64例患者64只眼納入本研究。其中，滲出型AMD患者31例31只眼(AMD組)，病理性近視患者33例33只眼(病理性近視組)。
所有患眼均行視力、檢眼鏡、眼壓、熒光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青綠血管造影(ICGA)以及OCT檢查。視力結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。FFA和(或)ICGA檢查采用德國海德堡共聚焦激光眼底造影儀HRA-2進行；OCT檢查采用蔡司頻域Cirrus HD-OCT儀進行，所有測量由同一位經驗豐富的醫師獨立完成。CT測量采用EDI技術，以6 mm的掃描線對黃斑區后極部進行0°掃描，每張OCT像均由100個掃描圖疊加成像。測量值界定為視網膜色素上皮(RPE)外界與脈絡膜鞏膜交界處的垂直距離值。中央視網膜厚度(CRT)測量采用512×128模式及高清模式進行，對機器測量存在偏差者行人為矯正。測量值界定為黃斑中心視網膜神經上皮內表面與RPE內表面的垂直距離值。
參照文獻[8]的方法確立納入標準：(1)AMD組：經FFA和(或)ICGA及OCT等臨床檢查確診為滲出型AMD[9]。(2)病理性近視組：屈光度-20.00～-6.00 D；黃斑中心凹下有明顯的CNV病灶，病灶有活動性滲出；眼底呈漆裂紋、盤周脈絡膜萎縮等病理性近視改變。(3)經FFA、OCT檢查確診為CNV。(4)首次確診后同意接受IVR治療，且隨訪時間達6個月。排除標準：(1)屈光間質混濁或濃厚黃斑下出血遮擋脈絡膜成像。(2)既往有眼內炎癥史。(3)中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、外傷、息肉樣脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤樣增生等可能繼發CNV的黃斑區疾病史。(4)既往有CNV治療史。(5)既往有除白內障手術之外的玻璃體切割手術或其他眼內手術史。(6)患有腎衰、惡性高血壓等嚴重全身性疾病或可能影響視網膜厚度及CT的疾病。
所有患者均為單眼發病。FFA檢查均可見熒光素滲漏病灶(圖 1，2)。OCT檢查均可見視網膜內或視網膜下液體滲出(圖 3，4)。AMD組中，男性22例，女性9例；年齡51～84歲，平均年齡(67.29±9.84)歲；屈光度-2.50～2.00 D，平均屈光度(0.40±0.89)D。患眼平均logMAR視力為0.84±0.48，平均CRT為(364.65±128.36)μm，平均CT為(239.84±97.97)μm。其中典型性CNV 20例20只眼，隱匿性CNV 14例11只眼。病理性近視組中，男性18例，女性15例；年齡24～81歲，平均年齡(52.30±14.89)歲；屈光度-19.00～-6.00 D，平均屈光度(-11.48±3.49)D。患眼平均logMAR視力為1.01±0.41，平均CRT為(345.42±90.03)μm，平均CT為(83.15±63.99)μm。兩組患眼平均CRT、平均CT比較，差異均有統計學意義(t=0.70、7.62，P＝0.042、0.022)。
圖1
AMD組患眼FFA晚期像。CNV病灶明顯滲漏，周邊環形出血遮蔽熒光??圖 2病理性近視組患眼FFA晚期像。CNV病灶明顯滲漏，邊界模糊
圖3
AMD組患眼OCT像。中心凹處神經上皮下中強反射團塊，其周可見少量液性暗區，黃斑中心凹下CT為298μm ??圖 4病理性近視組患眼OCT像。中心凹處神經上皮下中強反射團塊，視網膜水腫增厚，黃斑中心凹下CT為118μm
告知患者治療風險并取得知情同意后行IVR治療。治療及圍治療期管理均按常規操作，玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。參照文獻[10, 11]的方法對AMD組患者進行3次負荷治療，之后每一個月隨訪1次。參照文獻[5-7]的方法對病理性近視組患者進行治療，第1次注射后每一個月隨訪1次。之后均連續隨訪6個月。每次隨訪采用與治療前相同的設備和方法行視力、眼壓、檢眼鏡和OCT檢查。根據FFA檢查是否存在滲漏，OCT檢查視網膜是否增厚和視力是否下降決定是否再次治療[5, 6, 10, 11]。兩次注射的最短時間間隔為1個月。AMD組、病理性近視組患眼平均注射次數分別為(4.23±1.33)、(2.27±0.88)次。
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差(
2 結果
治療后，大多患眼視網膜水腫較治療前明顯消退，RPE信號紊亂(圖 5)；少數患眼視網膜水腫消退不明顯(圖 6)。
兩組患眼視力均較治療前明顯提高。治療后6個月，AMD組、病理性近視組患眼平均logMAR視力分別為0.46±0.41、0.54±0.41；均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t＝6.23、8.63，P＜0.001)(圖 7)。
兩組患眼治療后CRT均較治療前降低。治療后1、3、6個月，AMD組患眼平均CRT分別為(268.61±97.73)、(220.39±79.70)、(210.58±68.55)μm，較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(t＝5.34、6.36、6.29，P＜0.001)。病理性近視組患眼平均CRT分別為(280.36±81.28)、(276.18±80.44)、(267.21±69.43)μm，較治療前也明顯降低，差異均有統計學意義(t=7.34、6.64、7.61，P＜0.001)(圖 8)。
兩組患眼治療后CT均較治療前降低。治療后1、3、6個月，AMD組患眼平均CT分別為(230.16±99.36)、(227.26±97.13)、(226.00±98.68)μm，較治療前分別降低了(9.68±11.02)、(12.58±11.04)、(13.84±11.67)μm(圖 9)。AMD組患眼治療前后平均CT比較，差異均有統計學意義(t=4.89、6.34、6.60，P＜0.001)。AMD組患眼第3次注射后平均CT降低值較第1次注射后平均CT降低值增加了(2.90±7.88)μm，差異有統計學意義(t=-2.05，P=0.049)；末次隨訪時平均CT降低值較第1次注射后平均CT降低值增加了(4.16±10.67)μm，差異也有統計學意義(t=-2.17，P=0.038)。相關性分析結果顯示，AMD組患眼末次隨訪時平均CT降低值與注射次數無關(r＝0.30，P＝0.099)。治療后1、3、6個月，病理性近視組患眼平均CT分別為(81.09±63.20)、(79.52±63.64)、(79.88±62.46)μm，較治療前分別降低了(2.06±10.92)、(3.64±8.78)、(3.27±7.20)μm(圖 9)。病理性近視組患眼治療后1個月平均CT與治療前比較，差異無統計學意義(t=1.08，P=0.287)；治療后3、6個月平均CT與治療前比較，差異有統計學意義(t=2.38、2.61，P=0.024、0.014)。病理性近視組患眼末次隨訪時平均CT降低值較第1次注射后平均CT降低值增加了(1.21±9.36)μm，差異無統計學意義(t=-0.74，P=0.462)。相關性分析結果顯示，病理性近視組患眼末次隨訪時CT降低值與注射次數無關(r＝0.04，P＝0.815)。
圖7
兩組患眼治療前后logMAR視力比較??圖 8 兩組患眼治療前后CRT比較??圖 9 兩組患眼治療前后CT比較
3 討論
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物可以穿透視網膜各層進入脈絡膜，引起脈絡膜毛細血管內皮細胞窗孔減少，可能對脈絡膜功能存在潛在影響[12-15]。盡管CT與脈絡膜循環之間的確切聯系仍需進一步闡明，但已有研究認為CT可反映脈絡膜循環的功能及脈絡膜毛細血管數量，即CT是脈絡膜循環功能的一項有效預測指標[16]。傳統的頻域OCT檢查因RPE及脈絡膜血管的散射作用及深度相關性的敏感度衰減，使脈絡膜觀察一直處于盲區。近年新發展起來的EDI技術可直接掃描脈絡膜，提供清晰的脈絡膜結構截面圖[17]。為此，我們采用頻域OCT的EDI技術對滲出型AMD、病理性近視CNV患眼IVR治療前后的CT進行了測量，以觀察IVR對CT的影響。本研究結果顯示，IVR治療后所有患眼CT明顯變薄。我們認為這可能與IVR使得脈絡膜血管滲透性降低有關，類似中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患眼玻璃體腔注射貝伐單抗后的脈絡膜改變[18]。但有關IVR對脈絡膜血管是否有類似其對視網膜血管產生的收縮作用，還有待進一步證據來闡明。
本研究結果顯示，治療前病理性近視組患眼黃斑區視網膜水腫程度較AMD組患眼輕，但多次IVR治療后其CT降低程度并不及后者明顯。這可能與治療前其CT本身較滲出型AMD患眼薄有關。我們發現，治療后1、3、6個月AMD組患眼的CT均較治療前明顯降低，治療后6個月CT平均下降13.84μm。與Yamazaki等[19]研究結果相似。Ellabban等[8]研究發現，滲出型AMD患眼IVR治療后的CT較治療前無明顯改變。還有研究發現，滲出型AMD患眼CT每年下降僅2.4μm，與正常人每年1.56μm的CT下降值近似[20]。McDonnell等[21]研究發現，滲出型AMD患眼的CT隨時間推移緩慢降低，而IVR治療并不會加快其降低的速度。我們分析造成多個研究結果有所差異的原因，可能與不同研究方案、不同種族、不同樣本量有關。我們還發現，治療后1個月，病理性近視組患眼的CT較治療前無明顯差異；治療后3、6個月較治療前明顯降低；治療后6個月CT平均下降3.27μm。Ellabban等[8]研究發現，病理性近視CNV患眼IVR治療后的CT較治療前無明顯改變。我們分析不同研究結果存在差異的原因可能與研究方法、隨訪時間、再注射標準等不同有關。同時也可能與CT數值由卡尺手動測量得出，難免存在偏差有關[22]。
本研究結果顯示，末次隨訪時AMD組患眼CT降低值較第1次注射后CT降低值明顯增加，差異有統計學意義；而病理性近視組患眼CT降低值較第1次注射后CT降低值也有所增加，但差異無統計學意義。AMD組、病理性近視組末次隨訪時CT降低值均與注射次數無關。我們推測注射次數并不是影響注射后CT的關鍵因素。當然，這也可能與本研究隨訪時間較短、平均注射次數較少有關。有關影響CT的更重要因素有待積累更多臨床資料進行深入探索。
本研究結果提示臨床上對滲出型AMD及病理性近視CNV患眼進行重復IVR治療時應關注藥物對脈絡膜循環的影響。但由于本研究存在納入病例數較少，隨訪時間較短，缺乏對照等問題，再加上CT的測量采用儀器自帶的卡尺手動測量法，雖多次測量取平均值，仍不可避免存在一定的測量誤差。所以，其結果仍需長期、大樣本、多中心的隨機對照試驗加以證實。
黃斑區脈絡膜厚度(CT)變薄可能是滲出型老年性黃斑變性(AMD)及病理性近視患者脈絡膜新生血管(CNV)形成及進展的重要原因之一[1-3]。玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)可有效控制CNV進展，治療滲出型AMD及病理性近視CNV均有肯定療效[4-7]。但有關重復IVR治療是否會影響患眼CT還少見研究報道。為此，我們采用頻域光相干斷層掃描(OCT)的增強深部成像(EDI)技術對一組滲出型AMD及病理性近視CNV患眼IVR治療前后的黃斑中心凹下CT進行了測量，現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性、開放性無對照研究。2013年4月至2014年1月在武漢大學人民醫院眼科中心確診為CNV的64例患者64只眼納入本研究。其中，滲出型AMD患者31例31只眼(AMD組)，病理性近視患者33例33只眼(病理性近視組)。
所有患眼均行視力、檢眼鏡、眼壓、熒光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青綠血管造影(ICGA)以及OCT檢查。視力結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄。FFA和(或)ICGA檢查采用德國海德堡共聚焦激光眼底造影儀HRA-2進行；OCT檢查采用蔡司頻域Cirrus HD-OCT儀進行，所有測量由同一位經驗豐富的醫師獨立完成。CT測量采用EDI技術，以6 mm的掃描線對黃斑區后極部進行0°掃描，每張OCT像均由100個掃描圖疊加成像。測量值界定為視網膜色素上皮(RPE)外界與脈絡膜鞏膜交界處的垂直距離值。中央視網膜厚度(CRT)測量采用512×128模式及高清模式進行，對機器測量存在偏差者行人為矯正。測量值界定為黃斑中心視網膜神經上皮內表面與RPE內表面的垂直距離值。
參照文獻[8]的方法確立納入標準：(1)AMD組：經FFA和(或)ICGA及OCT等臨床檢查確診為滲出型AMD[9]。(2)病理性近視組：屈光度-20.00～-6.00 D；黃斑中心凹下有明顯的CNV病灶，病灶有活動性滲出；眼底呈漆裂紋、盤周脈絡膜萎縮等病理性近視改變。(3)經FFA、OCT檢查確診為CNV。(4)首次確診后同意接受IVR治療，且隨訪時間達6個月。排除標準：(1)屈光間質混濁或濃厚黃斑下出血遮擋脈絡膜成像。(2)既往有眼內炎癥史。(3)中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、外傷、息肉樣脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤樣增生等可能繼發CNV的黃斑區疾病史。(4)既往有CNV治療史。(5)既往有除白內障手術之外的玻璃體切割手術或其他眼內手術史。(6)患有腎衰、惡性高血壓等嚴重全身性疾病或可能影響視網膜厚度及CT的疾病。
所有患者均為單眼發病。FFA檢查均可見熒光素滲漏病灶(圖 1，2)。OCT檢查均可見視網膜內或視網膜下液體滲出(圖 3，4)。AMD組中，男性22例，女性9例；年齡51～84歲，平均年齡(67.29±9.84)歲；屈光度-2.50～2.00 D，平均屈光度(0.40±0.89)D。患眼平均logMAR視力為0.84±0.48，平均CRT為(364.65±128.36)μm，平均CT為(239.84±97.97)μm。其中典型性CNV 20例20只眼，隱匿性CNV 14例11只眼。病理性近視組中，男性18例，女性15例；年齡24～81歲，平均年齡(52.30±14.89)歲；屈光度-19.00～-6.00 D，平均屈光度(-11.48±3.49)D。患眼平均logMAR視力為1.01±0.41，平均CRT為(345.42±90.03)μm，平均CT為(83.15±63.99)μm。兩組患眼平均CRT、平均CT比較，差異均有統計學意義(t=0.70、7.62，P＝0.042、0.022)。
圖1
AMD組患眼FFA晚期像。CNV病灶明顯滲漏，周邊環形出血遮蔽熒光??圖 2病理性近視組患眼FFA晚期像。CNV病灶明顯滲漏，邊界模糊
圖3
AMD組患眼OCT像。中心凹處神經上皮下中強反射團塊，其周可見少量液性暗區，黃斑中心凹下CT為298μm ??圖 4病理性近視組患眼OCT像。中心凹處神經上皮下中強反射團塊，視網膜水腫增厚，黃斑中心凹下CT為118μm
告知患者治療風險并取得知情同意后行IVR治療。治療及圍治療期管理均按常規操作，玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。參照文獻[10, 11]的方法對AMD組患者進行3次負荷治療，之后每一個月隨訪1次。參照文獻[5-7]的方法對病理性近視組患者進行治療，第1次注射后每一個月隨訪1次。之后均連續隨訪6個月。每次隨訪采用與治療前相同的設備和方法行視力、眼壓、檢眼鏡和OCT檢查。根據FFA檢查是否存在滲漏，OCT檢查視網膜是否增厚和視力是否下降決定是否再次治療[5, 6, 10, 11]。兩次注射的最短時間間隔為1個月。AMD組、病理性近視組患眼平均注射次數分別為(4.23±1.33)、(2.27±0.88)次。
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差(
2 結果
治療后，大多患眼視網膜水腫較治療前明顯消退，RPE信號紊亂(圖 5)；少數患眼視網膜水腫消退不明顯(圖 6)。
兩組患眼視力均較治療前明顯提高。治療后6個月，AMD組、病理性近視組患眼平均logMAR視力分別為0.46±0.41、0.54±0.41；均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t＝6.23、8.63，P＜0.001)(圖 7)。
兩組患眼治療后CRT均較治療前降低。治療后1、3、6個月，AMD組患眼平均CRT分別為(268.61±97.73)、(220.39±79.70)、(210.58±68.55)μm，較治療前明顯降低，差異均有統計學意義(t＝5.34、6.36、6.29，P＜0.001)。病理性近視組患眼平均CRT分別為(280.36±81.28)、(276.18±80.44)、(267.21±69.43)μm，較治療前也明顯降低，差異均有統計學意義(t=7.34、6.64、7.61，P＜0.001)(圖 8)。
兩組患眼治療后CT均較治療前降低。治療后1、3、6個月，AMD組患眼平均CT分別為(230.16±99.36)、(227.26±97.13)、(226.00±98.68)μm，較治療前分別降低了(9.68±11.02)、(12.58±11.04)、(13.84±11.67)μm(圖 9)。AMD組患眼治療前后平均CT比較，差異均有統計學意義(t=4.89、6.34、6.60，P＜0.001)。AMD組患眼第3次注射后平均CT降低值較第1次注射后平均CT降低值增加了(2.90±7.88)μm，差異有統計學意義(t=-2.05，P=0.049)；末次隨訪時平均CT降低值較第1次注射后平均CT降低值增加了(4.16±10.67)μm，差異也有統計學意義(t=-2.17，P=0.038)。相關性分析結果顯示，AMD組患眼末次隨訪時平均CT降低值與注射次數無關(r＝0.30，P＝0.099)。治療后1、3、6個月，病理性近視組患眼平均CT分別為(81.09±63.20)、(79.52±63.64)、(79.88±62.46)μm，較治療前分別降低了(2.06±10.92)、(3.64±8.78)、(3.27±7.20)μm(圖 9)。病理性近視組患眼治療后1個月平均CT與治療前比較，差異無統計學意義(t=1.08，P=0.287)；治療后3、6個月平均CT與治療前比較，差異有統計學意義(t=2.38、2.61，P=0.024、0.014)。病理性近視組患眼末次隨訪時平均CT降低值較第1次注射后平均CT降低值增加了(1.21±9.36)μm，差異無統計學意義(t=-0.74，P=0.462)。相關性分析結果顯示，病理性近視組患眼末次隨訪時CT降低值與注射次數無關(r＝0.04，P＝0.815)。
圖7
兩組患眼治療前后logMAR視力比較??圖 8 兩組患眼治療前后CRT比較??圖 9 兩組患眼治療前后CT比較
3 討論
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物可以穿透視網膜各層進入脈絡膜，引起脈絡膜毛細血管內皮細胞窗孔減少，可能對脈絡膜功能存在潛在影響[12-15]。盡管CT與脈絡膜循環之間的確切聯系仍需進一步闡明，但已有研究認為CT可反映脈絡膜循環的功能及脈絡膜毛細血管數量，即CT是脈絡膜循環功能的一項有效預測指標[16]。傳統的頻域OCT檢查因RPE及脈絡膜血管的散射作用及深度相關性的敏感度衰減，使脈絡膜觀察一直處于盲區。近年新發展起來的EDI技術可直接掃描脈絡膜，提供清晰的脈絡膜結構截面圖[17]。為此，我們采用頻域OCT的EDI技術對滲出型AMD、病理性近視CNV患眼IVR治療前后的CT進行了測量，以觀察IVR對CT的影響。本研究結果顯示，IVR治療后所有患眼CT明顯變薄。我們認為這可能與IVR使得脈絡膜血管滲透性降低有關，類似中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患眼玻璃體腔注射貝伐單抗后的脈絡膜改變[18]。但有關IVR對脈絡膜血管是否有類似其對視網膜血管產生的收縮作用，還有待進一步證據來闡明。
本研究結果顯示，治療前病理性近視組患眼黃斑區視網膜水腫程度較AMD組患眼輕，但多次IVR治療后其CT降低程度并不及后者明顯。這可能與治療前其CT本身較滲出型AMD患眼薄有關。我們發現，治療后1、3、6個月AMD組患眼的CT均較治療前明顯降低，治療后6個月CT平均下降13.84μm。與Yamazaki等[19]研究結果相似。Ellabban等[8]研究發現，滲出型AMD患眼IVR治療后的CT較治療前無明顯改變。還有研究發現，滲出型AMD患眼CT每年下降僅2.4μm，與正常人每年1.56μm的CT下降值近似[20]。McDonnell等[21]研究發現，滲出型AMD患眼的CT隨時間推移緩慢降低，而IVR治療并不會加快其降低的速度。我們分析造成多個研究結果有所差異的原因，可能與不同研究方案、不同種族、不同樣本量有關。我們還發現，治療后1個月，病理性近視組患眼的CT較治療前無明顯差異；治療后3、6個月較治療前明顯降低；治療后6個月CT平均下降3.27μm。Ellabban等[8]研究發現，病理性近視CNV患眼IVR治療后的CT較治療前無明顯改變。我們分析不同研究結果存在差異的原因可能與研究方法、隨訪時間、再注射標準等不同有關。同時也可能與CT數值由卡尺手動測量得出，難免存在偏差有關[22]。
本研究結果顯示，末次隨訪時AMD組患眼CT降低值較第1次注射后CT降低值明顯增加，差異有統計學意義；而病理性近視組患眼CT降低值較第1次注射后CT降低值也有所增加，但差異無統計學意義。AMD組、病理性近視組末次隨訪時CT降低值均與注射次數無關。我們推測注射次數并不是影響注射后CT的關鍵因素。當然，這也可能與本研究隨訪時間較短、平均注射次數較少有關。有關影響CT的更重要因素有待積累更多臨床資料進行深入探索。
本研究結果提示臨床上對滲出型AMD及病理性近視CNV患眼進行重復IVR治療時應關注藥物對脈絡膜循環的影響。但由于本研究存在納入病例數較少，隨訪時間較短，缺乏對照等問題，再加上CT的測量采用儀器自帶的卡尺手動測量法，雖多次測量取平均值，仍不可避免存在一定的測量誤差。所以，其結果仍需長期、大樣本、多中心的隨機對照試驗加以證實。
