抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療已經成為新生血管性老年性黃斑變性的臨床一線治療，在糖尿病黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫以及早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼等視網膜新生血管病變相關的疾病治療中也得到廣泛應用并取得良好的臨床效果。然而，積極穩妥地進行治療效果優化以及新的適應證探索研究，在國內外研究的基礎上，結合本地區特點和患者具體情況，不斷提高科學使用抗VEGF藥物治療眼底病的臨床應用水平仍有大量工作要做；進一步深入研究新生血管性眼底疾病的本質特征以及影響其發生發展轉歸的相關因素，開發研究更新更好的治療藥物及方法尚任重道遠。
引用本文： 許迅. 積極穩妥地進行治療效果優化及新適應證探索研究, 不斷提高科學使用抗血管內皮生長因子藥物治療眼底病的臨床應用水平. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 3-5. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.002 復制
血管內皮生長因子(VEGF)與眼部新生血管發生以及血管通透性改變密切相關[1]。自從以雷珠單抗為代表的抗VEGF藥物率先在脈絡膜新生血管(CNV)性老年性黃斑變性(AMD)治療中獲得突破性成功以來，抗VEGF藥物治療的應用范圍隨著新的臨床證據出現，其適應證已經擴展到糖尿病黃斑水腫(DME)、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫(RVO-ME)[2-6]。病理性近視繼發CNV和早產兒視網膜病變等一系列與新生血管相關的難治性眼底病抗VEGF藥物治療的多中心臨床研究也在進行中，在這些疾病的抗VEGF藥物治療適應證探索方面已經獲得不少有價值的臨床證據。
國內抗VEGF藥物治療起步相對較晚。2012年人源化抗VEGF抗體片段藥物雷珠單抗首先被批準用于滲出型AMD的治療，在挽救了大量患者視力的同時，中國眼底病的臨床研究水平也隨之迅速提高[7]。2013年，國內自主研發的抗VEGF融合蛋白康柏西普獲得批準上市，在核心治療期后可選擇按需治療或每3個月注射1次。代表了中國眼科領域高端藥品研制的重大突破[8]。在這些突破性進展的基礎之上，中華醫學會眼科學分會眼底病學組制訂了AMD臨床路徑和眼內注射行業標準，以此規范和推動抗VEGF藥物治療的健康發展[9]。
抗VEGF藥物治療不僅在臨床上得到日益廣泛應用，在臨床研究方面，除了以產品研發和上市為目的的多中心臨床試驗外，各個醫療機構也自發開展了許多與抗VEGF藥物相關的臨床研究，成為近年來眼底病臨床研究和學術交流的熱點。正確認識理解當前國內外主要的抗VEGF藥物治療相關的臨床研究，積極穩妥地進行治療效果優化及新適應證探索研究，將有助于我們不斷提高科學使用抗VEGF藥物治療眼底病的臨床應用水平。
1 新藥上市前臨床試驗
阿柏西普(Aflibercept，抗VEGF融合蛋白，原名VEGF-trap)在中國和亞太地區開展的以AMD和DME患者為對象的臨床試驗正在進行中。該藥物與康柏西普相似，是一種重組融合蛋白，融合了人VEGF受體1的細胞外區域2和受體2細胞外區域3，以及人lgG的Fc段，能夠結合VEGF，從而阻止VEGF與受體結合后激活血管內皮細胞的增生、遷移等一系列級聯反應，抑制血管新生。阿柏西普分別在2011、2012年通過美國食品和藥品管理局、歐洲藥物監管部門批準用于治療新生血管性AMD。它也是目前市場上藥物濃度最高的抗VEGF藥物，在美國此前進行的一項為期2年的治療AMD臨床試驗中，在負荷治療期后，每2個月1次治療達到了與按月治療相當的效果[10]。無論是發達國家還是發展中國家，減少患者注射次數不僅能減少注射相關并發癥發生的幾率，也可以減輕患者和社會的經濟負擔。因此，新型抗VEGF藥物的出現無疑對推動和進一步完善現有AMD治療具有積極意義。當然，這一結論還有待中國AMD患者中臨床試驗結果的驗證。
2 適應證擴展研究
目前國內已經批準的兩種抗VEGF藥物，其適應證仍限于新生血管性AMD。而在美國和歐洲，已經擴展到RVO-ME[5]和DME[6]；歐洲、日本、韓國新近還批準了雷珠單抗用于病理性近視繼發的CNV治療[11]。在中國和亞太地區目前開展的臨床試驗主要包括雷珠單抗和康柏西普在病理性近視、RVO-ME以及DME患者中的多中心臨床研究。這些研究不僅是適應證擴展的研究，通過多中心合作研究，對我們進一步了解國內患者上述疾病的病理過程、獲得科學、嚴謹的循證醫學證據均有非常重要的意義。
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)在亞洲人群中發病率和患病率都明顯高于西方人群，也是目前抗VEGF藥物治療AMD中的難點。只有明確PCV的本質，深入闡明其發病機制，才能探尋到最佳治療方法。在此之前，只有雷珠單抗聯合光動力療法治療PCV試驗(EVEREST)一項為期6個月的多中心研究初步證實了抗VEGF在PCV治療中的有效性[12]；目前已經開展和即將進行的有阿柏西普治療PCV的亞太地區研究和康柏西普治療PCV的中國研究等。這些更豐富的研究完成后，將為PCV這一亞洲人群中發病率特別高、治療相對棘手的疾病提供更多的臨床觀察資料，從而探索出新的、合適的治療方法。
3 治療效果優化相關的研究
抗VEGF藥物治療臨床應用以來，造福了數以千萬計的眼底病患者，但不可回避的是，現有治療費用昂貴并且患者需要不斷重復接受眼內注射限制了更多患者接受規范治療，而不規范的治療對于疾病的控制效果必然產生負面影響。因此，在疾病治療方案優化上的探索從未間斷。
現有藥物在眼內的半衰期約為3~9 d，眼內有效藥物濃度的持續時間均為1個月左右，而無論是AMD還是黃斑水腫，都是慢性、進展性疾病，因此，如何通過最少的治療達到最優治療效果是臨床亟待探索解決的問題之一。從每一個月1次的臨床試驗方案，到以光相干斷層掃描為指導的負荷劑量加按需治療、以視力穩定為目標的按需治療以及目前在西方國家越來越多的治療-延長隨訪方案，都體現了在抗VEGF藥物治療中的不斷思考、探索、改進的過程。
在對治療方案優化的探索中，還應當重視不同患者的個體差異。這一差異，不僅體現在疾病的生物學特性：如病灶大小、疾病階段乃至目前受到關注的基因特點等，在中國，我們尤其還要關注患者的社會特征，包括個人經濟狀況、家庭情況和視覺相關生活質量等。受到地域差異、患者知識水平和經濟條件的影響，我國就診的患者中，中晚期AMD數量相對較多。對于這些患者，視力恢復直接決定了他們的生活質量，但是現有抗VEGF藥物對于晚期瘢痕化的CNV治療效果有限。因此，早發現、早治療顯得尤為重要。普及相關醫學知識，改善基層醫療條件需要得到更多重視和社會支持。借助新興媒體，建立區域間臨床合作網絡，有望為提高臨床研究和實踐水平提供新的平臺。
聯合治療研究也是方案優化中的熱點。已經初步獲得成果的有EVEREST、糖尿病視網膜病變合作研究(DRCR.net)的格柵和(或)局灶性視網膜激光光凝聯合雷珠單抗治療DME研究[13]。此外，國內外許多研究者還開展了一些單中心的前瞻性或回顧性研究。在這些研究中，中國研究者結合國內復雜性增生性糖尿病視網膜病變(PDR)患者數量較多、新生血管性青光眼(NVG)發病率較高、手術困難的特點，開展手術前注射抗VEGF藥物聯合手術干預復雜性PDR和NVG的探索研究取得了初步結果，值得關注。
無論是抗VEGF治療藥物，還是治療方案都在不斷探索和創新中，其適應證不僅局限在AMD的CNV治療，在其他眼部新生血管性疾病中的應用也有望改善患者預后。我們在治療中應當充分衡量和考慮到患者的病情和從治療中獲益程度，嚴格掌握治療標準，對瘢痕期、可能無法在治療后獲得視覺質量和生活質量改善的患者，謹慎科學的開展治療。最后，應當充分重視注射操作的安全性，結合地區特點，在相關臨床路徑指導下制定切實可行的隨訪方案和再注射標準。現有的治療方法是基于目前對疾病認識及已有的研究成果，進一步深入觀察治療反應和疾病發展、轉歸特征，將為未來新的治療方法出現、最終治愈眼底病奠定基礎。
血管內皮生長因子(VEGF)與眼部新生血管發生以及血管通透性改變密切相關[1]。自從以雷珠單抗為代表的抗VEGF藥物率先在脈絡膜新生血管(CNV)性老年性黃斑變性(AMD)治療中獲得突破性成功以來，抗VEGF藥物治療的應用范圍隨著新的臨床證據出現，其適應證已經擴展到糖尿病黃斑水腫(DME)、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫(RVO-ME)[2-6]。病理性近視繼發CNV和早產兒視網膜病變等一系列與新生血管相關的難治性眼底病抗VEGF藥物治療的多中心臨床研究也在進行中，在這些疾病的抗VEGF藥物治療適應證探索方面已經獲得不少有價值的臨床證據。
國內抗VEGF藥物治療起步相對較晚。2012年人源化抗VEGF抗體片段藥物雷珠單抗首先被批準用于滲出型AMD的治療，在挽救了大量患者視力的同時，中國眼底病的臨床研究水平也隨之迅速提高[7]。2013年，國內自主研發的抗VEGF融合蛋白康柏西普獲得批準上市，在核心治療期后可選擇按需治療或每3個月注射1次。代表了中國眼科領域高端藥品研制的重大突破[8]。在這些突破性進展的基礎之上，中華醫學會眼科學分會眼底病學組制訂了AMD臨床路徑和眼內注射行業標準，以此規范和推動抗VEGF藥物治療的健康發展[9]。
抗VEGF藥物治療不僅在臨床上得到日益廣泛應用，在臨床研究方面，除了以產品研發和上市為目的的多中心臨床試驗外，各個醫療機構也自發開展了許多與抗VEGF藥物相關的臨床研究，成為近年來眼底病臨床研究和學術交流的熱點。正確認識理解當前國內外主要的抗VEGF藥物治療相關的臨床研究，積極穩妥地進行治療效果優化及新適應證探索研究，將有助于我們不斷提高科學使用抗VEGF藥物治療眼底病的臨床應用水平。
1 新藥上市前臨床試驗
阿柏西普(Aflibercept，抗VEGF融合蛋白，原名VEGF-trap)在中國和亞太地區開展的以AMD和DME患者為對象的臨床試驗正在進行中。該藥物與康柏西普相似，是一種重組融合蛋白，融合了人VEGF受體1的細胞外區域2和受體2細胞外區域3，以及人lgG的Fc段，能夠結合VEGF，從而阻止VEGF與受體結合后激活血管內皮細胞的增生、遷移等一系列級聯反應，抑制血管新生。阿柏西普分別在2011、2012年通過美國食品和藥品管理局、歐洲藥物監管部門批準用于治療新生血管性AMD。它也是目前市場上藥物濃度最高的抗VEGF藥物，在美國此前進行的一項為期2年的治療AMD臨床試驗中，在負荷治療期后，每2個月1次治療達到了與按月治療相當的效果[10]。無論是發達國家還是發展中國家，減少患者注射次數不僅能減少注射相關并發癥發生的幾率，也可以減輕患者和社會的經濟負擔。因此，新型抗VEGF藥物的出現無疑對推動和進一步完善現有AMD治療具有積極意義。當然，這一結論還有待中國AMD患者中臨床試驗結果的驗證。
2 適應證擴展研究
目前國內已經批準的兩種抗VEGF藥物，其適應證仍限于新生血管性AMD。而在美國和歐洲，已經擴展到RVO-ME[5]和DME[6]；歐洲、日本、韓國新近還批準了雷珠單抗用于病理性近視繼發的CNV治療[11]。在中國和亞太地區目前開展的臨床試驗主要包括雷珠單抗和康柏西普在病理性近視、RVO-ME以及DME患者中的多中心臨床研究。這些研究不僅是適應證擴展的研究，通過多中心合作研究，對我們進一步了解國內患者上述疾病的病理過程、獲得科學、嚴謹的循證醫學證據均有非常重要的意義。
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)在亞洲人群中發病率和患病率都明顯高于西方人群，也是目前抗VEGF藥物治療AMD中的難點。只有明確PCV的本質，深入闡明其發病機制，才能探尋到最佳治療方法。在此之前，只有雷珠單抗聯合光動力療法治療PCV試驗(EVEREST)一項為期6個月的多中心研究初步證實了抗VEGF在PCV治療中的有效性[12]；目前已經開展和即將進行的有阿柏西普治療PCV的亞太地區研究和康柏西普治療PCV的中國研究等。這些更豐富的研究完成后，將為PCV這一亞洲人群中發病率特別高、治療相對棘手的疾病提供更多的臨床觀察資料，從而探索出新的、合適的治療方法。
3 治療效果優化相關的研究
抗VEGF藥物治療臨床應用以來，造福了數以千萬計的眼底病患者，但不可回避的是，現有治療費用昂貴并且患者需要不斷重復接受眼內注射限制了更多患者接受規范治療，而不規范的治療對于疾病的控制效果必然產生負面影響。因此，在疾病治療方案優化上的探索從未間斷。
現有藥物在眼內的半衰期約為3~9 d，眼內有效藥物濃度的持續時間均為1個月左右，而無論是AMD還是黃斑水腫，都是慢性、進展性疾病，因此，如何通過最少的治療達到最優治療效果是臨床亟待探索解決的問題之一。從每一個月1次的臨床試驗方案，到以光相干斷層掃描為指導的負荷劑量加按需治療、以視力穩定為目標的按需治療以及目前在西方國家越來越多的治療-延長隨訪方案，都體現了在抗VEGF藥物治療中的不斷思考、探索、改進的過程。
在對治療方案優化的探索中，還應當重視不同患者的個體差異。這一差異，不僅體現在疾病的生物學特性：如病灶大小、疾病階段乃至目前受到關注的基因特點等，在中國，我們尤其還要關注患者的社會特征，包括個人經濟狀況、家庭情況和視覺相關生活質量等。受到地域差異、患者知識水平和經濟條件的影響，我國就診的患者中，中晚期AMD數量相對較多。對于這些患者，視力恢復直接決定了他們的生活質量，但是現有抗VEGF藥物對于晚期瘢痕化的CNV治療效果有限。因此，早發現、早治療顯得尤為重要。普及相關醫學知識，改善基層醫療條件需要得到更多重視和社會支持。借助新興媒體，建立區域間臨床合作網絡，有望為提高臨床研究和實踐水平提供新的平臺。
聯合治療研究也是方案優化中的熱點。已經初步獲得成果的有EVEREST、糖尿病視網膜病變合作研究(DRCR.net)的格柵和(或)局灶性視網膜激光光凝聯合雷珠單抗治療DME研究[13]。此外，國內外許多研究者還開展了一些單中心的前瞻性或回顧性研究。在這些研究中，中國研究者結合國內復雜性增生性糖尿病視網膜病變(PDR)患者數量較多、新生血管性青光眼(NVG)發病率較高、手術困難的特點，開展手術前注射抗VEGF藥物聯合手術干預復雜性PDR和NVG的探索研究取得了初步結果，值得關注。
無論是抗VEGF治療藥物，還是治療方案都在不斷探索和創新中，其適應證不僅局限在AMD的CNV治療，在其他眼部新生血管性疾病中的應用也有望改善患者預后。我們在治療中應當充分衡量和考慮到患者的病情和從治療中獲益程度，嚴格掌握治療標準，對瘢痕期、可能無法在治療后獲得視覺質量和生活質量改善的患者，謹慎科學的開展治療。最后，應當充分重視注射操作的安全性，結合地區特點，在相關臨床路徑指導下制定切實可行的隨訪方案和再注射標準。現有的治療方法是基于目前對疾病認識及已有的研究成果，進一步深入觀察治療反應和疾病發展、轉歸特征，將為未來新的治療方法出現、最終治愈眼底病奠定基礎。