引用本文： 趙莼, 王方, 陳磊, 施岳輝, 葉盛, 徐璨卿, 謝春蕾, 徐鼎. 玻璃體腔注射雷珠單抗治療滲出型老年性黃斑變性伴漿液性視網膜色素上皮脫離的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 27-30. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.008 復制
滲出型老年性黃斑變性(AMD)以脈絡膜新生血管(CNV)形成導致出血、滲出，進一步損害光感受器和視網膜色素上皮(RPE)為主要特征[1]。由于CNV滲漏產生的液體超出了RPE的轉運范圍，滲出型AMD患眼常常伴有視網膜下積液和漿液性RPE脫離(PED)[2]。研究表明，血管內皮生長因子(VEGF)在CNV的形成過程中發揮重要作用，是導致AMD患眼視力喪失的主要病理原因；經玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后，可提高患眼視力，降低致盲率[3]。但有關玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療伴有漿液性PED的滲出型AMD療效如何還報道不多。為此，我們對一組伴有漿液性PED的滲出型AMD患者進行了單純玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2011年6月至2013年10月在同濟大學附屬第十人民醫院眼科經熒光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查確診為滲出型AMD伴漿液性PED的23例患者23只眼納入本研究。其中，男性15例，女性8例；年齡56～80歲，平均年齡(69.68±7.20)歲；右眼17只，左眼6只。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼底、FFA、ICGA及光相干斷層掃描(OCT)檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表進行，檢測結果轉換為最小分辨角對數(1ogMAR)記錄。采用德國Spectralis HRA造影儀行FFA及ICGA同步檢查。采用Cirrus HD-OCT 5000成像儀(德國卡爾蔡司公司)觀察黃斑區視網膜形態學改變，測量PED高度、容積及黃斑中心凹視網膜厚度(CFT)。掃描深度2 mm，掃描長度隨病變范圍而調整(6~9 mm)，圖像像素512×128。受檢眼用復方托品酰胺散瞳，檢查時患眼注視鏡頭內的固視點。通過PED最高處，行0.25 mm×6 mm的5線掃描，同時利用計算機圖像分析系統測量PED最高點的垂直高度，高級RPE分析系統手動選取治療前后需要比較的PED圖像，比較結果選取5 mm圓中的容積。測量CFT時采用cube模式，掃描線段長6 mm，同一患者每次測量時采用重合模式。
參照文獻[4]確立本組患者的納入和排除標準。納入標準：(1)眼底彩色照相檢查可見后極部視網膜隆起伴黃白色滲出或少量出血。(2)FFA檢查可見黃斑區熒光素滲漏，且隨造影時間延長滲漏增強或范圍擴大。(3)OCT檢查可見視網膜下液體聚積、囊樣改變及PED，且脫離下方呈均勻弱回聲暗區。排除標準：(1)BCVA低于0.05。(2)經FFA及ICGA檢查診斷為脈絡膜息肉樣血管瘤或視網膜血管瘤樣增生。(3)伴有青光眼、糖尿病視網膜病變等其他影響視力的眼部疾病。(4)經OCT檢查確認為出血性或纖維血管性PED。(5)曾經接受過抗VEGF藥物治療的AMD患者。
患眼平均1ogMAR BCVA為0.77±0.39。眼底檢查發現，患眼黃斑區盤狀黃白色滲出灶，后極部視網膜輕度隆起(圖 1)。FFA檢查發現，患眼黃斑區不規則強熒光，局部熒光素滲漏(圖 2)。同期ICGA檢查發現，黃斑區弱熒光(圖 3)。OCT檢查發現，患眼黃斑中心凹形態消失，視網膜水腫增厚伴視網膜下積液，RPE光帶隆起，下方呈弱反射暗區(圖 4)。其平均PED高度為(357.2±171.9)μm，平均PED容積為(0.741±1.012)mm3，平均CFT為(317.9±73.8)μm。
圖1
患眼彩色眼底像。黃斑區見少許黃白色病灶，后極部視網膜輕度隆起(黑箭)??圖 2 圖 1同眼FFA像。黃斑及其附近大量熒光素滲漏??圖 3 圖 1同眼ICGA像。PED區域脈絡膜遮蔽性弱熒光??圖 4 圖 1同眼OCT像。黃斑中心凹形態消失，視網膜水腫，伴視網膜下積液，RPE隆起，下方呈弱反射
告知患者治療可能出現的副作用并取得其知情同意后，于手術室無菌條件下行IVR治療。患者取平臥位，常規消毒鋪巾，0.5%鹽酸丙美卡因滴眼局部浸潤麻醉。于顳下方距角膜緣3.5~4.0 mm處經睫狀體平坦部垂直進針，常規玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢并確認無眼內出血等并發癥后，抗生素眼膏涂眼包蓋。所有患眼每一個月注射1次，連續注射3次，每次注射后第2天即予以復查BCVA、眼壓及眼底情況，并測量PED高度、容積及CFT。此后每一個月隨訪1次，隨訪時間6~14個月，平均隨訪時間7.29個月。根據患者BCVA、OCT和眼底檢查監測疾病的活動性。如OCT檢查發現視網膜下液、視網膜內積液的積聚或PED的擴大等CNV活動的指征，則予以FFA和ICGA進一步檢查，明確有熒光素滲漏者再行IVR治療[5]。本組患眼總注射次數86次，平均注射次數3.74次；其中，注射次數大于3次者11只眼。以末次治療后6個月為療效判定時間點，對比分析治療前后患眼BCVA、PED高度、PED容積及CFT的變化情況。同時觀察其局部和全身不良反應的發生情況。以治療后視力較治療前提高≥2行為視力提高，變化范圍在1行內為視力穩定，降低≥2行為視力下降。
采用SPSS 17.0軟件行統計學分析，治療前后BCVA、PED高度、PED容積及CFT之間的比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后患眼平均logMAR BCVA為0.61±0.27，較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=2.601，P＜0.05)。23只眼中，視力提高17只眼，視力穩定4只眼，視力下降2只眼。
眼底檢查發現，患眼后極部視網膜平復，黃斑區可見色素增生(圖 5)。
FFA和ICGA同步檢查發現，23只眼中，熒光素滲漏消失(圖 6，7)12只眼，明顯減輕9只眼，無好轉或加重2只眼。
OCT檢查發現，首次注射后患眼PED高度降低最為明顯，僅1次注射就基本恢復到正常水平10只眼。末次治療后6個月，所有患眼黃斑區視網膜水腫改善(圖 8)。PED完全消失6只眼；PED高度及范圍明顯減小15只眼；PED基本無改變2只眼，即視力下降及FFA、ICGA檢查熒光素滲漏無改善者。治療后患眼平均PED高度為(247.7±171.7)μm，平均PED容積為(0.337±0.498)mm3，平均CFT為(302.5±89.3)μm。與治療前比較，治療后患眼平均PED高度、平均PED容積均明顯減小，差異有統計學意義(t=3.192、2.502，P＜0.05)；平均CFT較治療前有所降低，但差異無統計學意義(t=0.887，P＞0.05)。
注射后發生局部球結膜下出血2只眼；眼壓增高1只眼，給予降眼壓藥物治療后恢復正常。所有患者在隨訪期內均未發生眼內炎、葡萄膜炎等眼部不良反應。
3 討論
PED常被看作是滲出型AMD的并發癥，代表著滲出型AMD的嚴重程度和不良預后。雖然抗VEGF藥物治療滲出型AMD的效果較好，但對伴有PED患者的治療方案目前尚存爭議。并且抗VEGF藥物半衰期短，需反復注射，有發生眼內炎的風險，因此規范的治療和隨訪對于良好視力的預后至關重要[6]。
Chang等[7]和Kaiser等[8]在兩項Ⅲ期臨床試驗中均采用每一個月注射1次雷珠單抗的方案，治療后3個月患眼視力明顯提高，后續視力水平可維持。而也有研究為了減少再治療頻率而將隨訪治療間隔時間延長為3個月，結果發現按月隨訪治療在視力提高和維持上明顯優于按季度隨訪治療方案，而且按季度治療的患者在初始3次治療中獲得的視力也難以在后續隨訪治療中得到維持[9-11]。為此，本研究采用了按月的治療隨訪方案，連續治療3個月后再根據病史及患者BCVA和OCT檢查情況選擇性行同步FFA和ICGA檢查，評價療效并決定是否需要重復注射。結果顯示，患眼經治療后BCVA明顯提高，視網膜下積液、視網膜內積液均有吸收，PED高度和容積明顯改善并趨于穩定。說明雷珠單抗對伴漿液性PED的滲出型AMD有良好的治療效果。我們還發現，治療后患眼的CFT雖然較治療前有所降低，但差異無統計學意義。這可能與本研究隨訪時間較短，納入樣本數量較少且為非隨機研究有關。
盡管本研究結果可以表明IVR治療滲出型AMD伴漿液性PED安全有效，但仍存在一些不足之處。(1)樣本量少、隨訪時間較短、為非多中心的研究。(2)由于例數限制未能按照PED的性質及脫離的范圍大小進行分組研究。(3)未能分析發病時間長短對治療效果的影響。(4)缺少其他治療作為對照。因此，有關本研究選用的這種治療方案是否是滲出型AMD伴漿液性PED的最佳選擇還需進一步隨機的、多中心、大樣本量研究加以探討和論證。
滲出型老年性黃斑變性(AMD)以脈絡膜新生血管(CNV)形成導致出血、滲出，進一步損害光感受器和視網膜色素上皮(RPE)為主要特征[1]。由于CNV滲漏產生的液體超出了RPE的轉運范圍，滲出型AMD患眼常常伴有視網膜下積液和漿液性RPE脫離(PED)[2]。研究表明，血管內皮生長因子(VEGF)在CNV的形成過程中發揮重要作用，是導致AMD患眼視力喪失的主要病理原因；經玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后，可提高患眼視力，降低致盲率[3]。但有關玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療伴有漿液性PED的滲出型AMD療效如何還報道不多。為此，我們對一組伴有漿液性PED的滲出型AMD患者進行了單純玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2011年6月至2013年10月在同濟大學附屬第十人民醫院眼科經熒光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查確診為滲出型AMD伴漿液性PED的23例患者23只眼納入本研究。其中，男性15例，女性8例；年齡56～80歲，平均年齡(69.68±7.20)歲；右眼17只，左眼6只。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼底、FFA、ICGA及光相干斷層掃描(OCT)檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表進行，檢測結果轉換為最小分辨角對數(1ogMAR)記錄。采用德國Spectralis HRA造影儀行FFA及ICGA同步檢查。采用Cirrus HD-OCT 5000成像儀(德國卡爾蔡司公司)觀察黃斑區視網膜形態學改變，測量PED高度、容積及黃斑中心凹視網膜厚度(CFT)。掃描深度2 mm，掃描長度隨病變范圍而調整(6~9 mm)，圖像像素512×128。受檢眼用復方托品酰胺散瞳，檢查時患眼注視鏡頭內的固視點。通過PED最高處，行0.25 mm×6 mm的5線掃描，同時利用計算機圖像分析系統測量PED最高點的垂直高度，高級RPE分析系統手動選取治療前后需要比較的PED圖像，比較結果選取5 mm圓中的容積。測量CFT時采用cube模式，掃描線段長6 mm，同一患者每次測量時采用重合模式。
參照文獻[4]確立本組患者的納入和排除標準。納入標準：(1)眼底彩色照相檢查可見后極部視網膜隆起伴黃白色滲出或少量出血。(2)FFA檢查可見黃斑區熒光素滲漏，且隨造影時間延長滲漏增強或范圍擴大。(3)OCT檢查可見視網膜下液體聚積、囊樣改變及PED，且脫離下方呈均勻弱回聲暗區。排除標準：(1)BCVA低于0.05。(2)經FFA及ICGA檢查診斷為脈絡膜息肉樣血管瘤或視網膜血管瘤樣增生。(3)伴有青光眼、糖尿病視網膜病變等其他影響視力的眼部疾病。(4)經OCT檢查確認為出血性或纖維血管性PED。(5)曾經接受過抗VEGF藥物治療的AMD患者。
患眼平均1ogMAR BCVA為0.77±0.39。眼底檢查發現，患眼黃斑區盤狀黃白色滲出灶，后極部視網膜輕度隆起(圖 1)。FFA檢查發現，患眼黃斑區不規則強熒光，局部熒光素滲漏(圖 2)。同期ICGA檢查發現，黃斑區弱熒光(圖 3)。OCT檢查發現，患眼黃斑中心凹形態消失，視網膜水腫增厚伴視網膜下積液，RPE光帶隆起，下方呈弱反射暗區(圖 4)。其平均PED高度為(357.2±171.9)μm，平均PED容積為(0.741±1.012)mm3，平均CFT為(317.9±73.8)μm。
圖1
患眼彩色眼底像。黃斑區見少許黃白色病灶，后極部視網膜輕度隆起(黑箭)??圖 2 圖 1同眼FFA像。黃斑及其附近大量熒光素滲漏??圖 3 圖 1同眼ICGA像。PED區域脈絡膜遮蔽性弱熒光??圖 4 圖 1同眼OCT像。黃斑中心凹形態消失，視網膜水腫，伴視網膜下積液，RPE隆起，下方呈弱反射
告知患者治療可能出現的副作用并取得其知情同意后，于手術室無菌條件下行IVR治療。患者取平臥位，常規消毒鋪巾，0.5%鹽酸丙美卡因滴眼局部浸潤麻醉。于顳下方距角膜緣3.5~4.0 mm處經睫狀體平坦部垂直進針，常規玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢并確認無眼內出血等并發癥后，抗生素眼膏涂眼包蓋。所有患眼每一個月注射1次，連續注射3次，每次注射后第2天即予以復查BCVA、眼壓及眼底情況，并測量PED高度、容積及CFT。此后每一個月隨訪1次，隨訪時間6~14個月，平均隨訪時間7.29個月。根據患者BCVA、OCT和眼底檢查監測疾病的活動性。如OCT檢查發現視網膜下液、視網膜內積液的積聚或PED的擴大等CNV活動的指征，則予以FFA和ICGA進一步檢查，明確有熒光素滲漏者再行IVR治療[5]。本組患眼總注射次數86次，平均注射次數3.74次；其中，注射次數大于3次者11只眼。以末次治療后6個月為療效判定時間點，對比分析治療前后患眼BCVA、PED高度、PED容積及CFT的變化情況。同時觀察其局部和全身不良反應的發生情況。以治療后視力較治療前提高≥2行為視力提高，變化范圍在1行內為視力穩定，降低≥2行為視力下降。
采用SPSS 17.0軟件行統計學分析，治療前后BCVA、PED高度、PED容積及CFT之間的比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后患眼平均logMAR BCVA為0.61±0.27，較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=2.601，P＜0.05)。23只眼中，視力提高17只眼，視力穩定4只眼，視力下降2只眼。
眼底檢查發現，患眼后極部視網膜平復，黃斑區可見色素增生(圖 5)。
FFA和ICGA同步檢查發現，23只眼中，熒光素滲漏消失(圖 6，7)12只眼，明顯減輕9只眼，無好轉或加重2只眼。
OCT檢查發現，首次注射后患眼PED高度降低最為明顯，僅1次注射就基本恢復到正常水平10只眼。末次治療后6個月，所有患眼黃斑區視網膜水腫改善(圖 8)。PED完全消失6只眼；PED高度及范圍明顯減小15只眼；PED基本無改變2只眼，即視力下降及FFA、ICGA檢查熒光素滲漏無改善者。治療后患眼平均PED高度為(247.7±171.7)μm，平均PED容積為(0.337±0.498)mm3，平均CFT為(302.5±89.3)μm。與治療前比較，治療后患眼平均PED高度、平均PED容積均明顯減小，差異有統計學意義(t=3.192、2.502，P＜0.05)；平均CFT較治療前有所降低，但差異無統計學意義(t=0.887，P＞0.05)。
注射后發生局部球結膜下出血2只眼；眼壓增高1只眼，給予降眼壓藥物治療后恢復正常。所有患者在隨訪期內均未發生眼內炎、葡萄膜炎等眼部不良反應。
3 討論
PED常被看作是滲出型AMD的并發癥，代表著滲出型AMD的嚴重程度和不良預后。雖然抗VEGF藥物治療滲出型AMD的效果較好，但對伴有PED患者的治療方案目前尚存爭議。并且抗VEGF藥物半衰期短，需反復注射，有發生眼內炎的風險，因此規范的治療和隨訪對于良好視力的預后至關重要[6]。
Chang等[7]和Kaiser等[8]在兩項Ⅲ期臨床試驗中均采用每一個月注射1次雷珠單抗的方案，治療后3個月患眼視力明顯提高，后續視力水平可維持。而也有研究為了減少再治療頻率而將隨訪治療間隔時間延長為3個月，結果發現按月隨訪治療在視力提高和維持上明顯優于按季度隨訪治療方案，而且按季度治療的患者在初始3次治療中獲得的視力也難以在后續隨訪治療中得到維持[9-11]。為此，本研究采用了按月的治療隨訪方案，連續治療3個月后再根據病史及患者BCVA和OCT檢查情況選擇性行同步FFA和ICGA檢查，評價療效并決定是否需要重復注射。結果顯示，患眼經治療后BCVA明顯提高，視網膜下積液、視網膜內積液均有吸收，PED高度和容積明顯改善并趨于穩定。說明雷珠單抗對伴漿液性PED的滲出型AMD有良好的治療效果。我們還發現，治療后患眼的CFT雖然較治療前有所降低，但差異無統計學意義。這可能與本研究隨訪時間較短，納入樣本數量較少且為非隨機研究有關。
盡管本研究結果可以表明IVR治療滲出型AMD伴漿液性PED安全有效，但仍存在一些不足之處。(1)樣本量少、隨訪時間較短、為非多中心的研究。(2)由于例數限制未能按照PED的性質及脫離的范圍大小進行分組研究。(3)未能分析發病時間長短對治療效果的影響。(4)缺少其他治療作為對照。因此，有關本研究選用的這種治療方案是否是滲出型AMD伴漿液性PED的最佳選擇還需進一步隨機的、多中心、大樣本量研究加以探討和論證。
