引用本文： 張菁, 蔡小軍, 陳曉敏, 鄭恬, 郭別川, 韓芳芳, 王越, 柯敏. 玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光光凝治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫療效觀察. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 22-26. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.007 復制
視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)繼發黃斑水腫的黃斑格柵樣激光光凝治療可減少血管滲漏、減輕黃斑水腫，但視力提高有限且可出現旁中心暗點、部分患者多次治療后黃斑水腫仍持續存在[1-4]。玻璃體腔注射貝伐單抗、雷珠單抗等抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物可有效治療BRVO[5, 6]，聯合激光光凝治療較單一玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的療效更好[7]。但這些抗VEGF藥物作用靶點單一、作用時間短，需多次重復治療[8]。長效脂溶性糖皮質激素曲安奈德(TA)用于治療黃斑水腫同樣存在療效難以持久，需重復注射的問題。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普(conbercept)具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，但目前用于BRVO繼發黃斑水腫治療的臨床觀察報道尚不多。我們觀察玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光光凝治療對BRVO繼發黃斑水腫患者視力變化、黃斑水腫的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機對照研究；經作者所在單位倫理委員會同意；遵循自愿原則和赫爾辛基宣言。2014年3～9月在我院眼科臨床檢查確診的BRVO繼發黃斑水腫患者38例38只眼納入研究。其中，男性20例20只眼，女性18例18只眼；均為單眼。年齡28～80歲，平均年齡(58.0±10.3)歲；病程2 d～12個月。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合78D前置鏡、熒光素眼底血管造影(FFA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查。BCVA檢查為國際標準視力表, 統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力；眼壓測量為日本Tomey公司FT-1000非接觸眼壓計；OCT檢查儀為德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT；FFA檢查儀為日本Topcon公司TRC-50EX。
納入標準：(1)主述視力下降或視物變形；(2)眼底檢查可見受累靜脈區內視網膜表層出血、視網膜水腫及棉絨斑，阻塞的靜脈擴張、紆曲，可伴隨動脈變窄、白鞘；(3)FFA檢查見視網膜靜脈充盈時間延遲，血管壁滲漏，毛細血管擴張紆曲，或出現大片毛細血管無灌注區，黃斑區彌漫性滲漏；(4)OCT檢查可見黃斑凹陷消失或隆起，視網膜呈彌漫性增厚。排除標準：(1)曾接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物或TA者；(2)既往有黃斑部格柵樣激光光凝治療史者；(3)接受過玻璃體切割手術者；(4)確診或懷疑淺前房、青光眼或高眼壓者；(5)患有可能影響視力的其他眼部疾病者。
患眼玻璃體腔注射或視網膜激光光凝治療前1d的BCVA為數指～0.4。黃斑中心視網膜厚度(CMT)331.04～742.72μm，平均CMT(570.07±160.54)μm。依據就診順序按照隨機排列表方法隨機將患者分為康柏西普+激光組(CL組)、TA+激光組(TL組)、激光組(L組)，分別為14、13、11只眼。3組間平均logMAR BCVA(F=0.003)、CMT(F=0.002)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)。
表1
3組患眼治療前平均BCVA、CMT
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規操作進行。以專用29G 1 ml注射器抽取10 mg/ml的康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)，避開阻塞區域和結膜血管于角膜緣后3.5 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后，濕棉簽按壓3 min，涂抗生素眼膏，包眼，盡量保持阻塞區高位臥床休息。以1 ml注射器抽取40 mg/ml的TA(昆明積大制藥公司)0.10 ml(含TA 4.0 mg)，其余操作同康柏西普注射。CL組、TL組患眼均在上午8~9點行玻璃體腔注射藥物，當天下午5點即行視網膜激光光凝。采用美國Iridex公司532 nm激光機，通過Goldmann三面鏡，距黃斑中心凹500μm外行光凝斑交錯的3排環形光凝。激光參數：光斑直徑50～100μm，功率100～200 mW，曝光時間0.1 s，Ⅰ級光斑，光凝斑間距約1個光斑直徑。對周邊視網膜有較大范圍毛細血管無灌注區或已經出現視網膜新生血管者，同時行象限性視網膜激光光凝。
治療后1 d，1周，1、3個月采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。以治療后3個月為療效判定時間點，對比觀察3組患者治療前后視力和CMT的變化情況。同時觀察與藥物和治療方式相關的眼部和全身不良反應發生情況。以BCVA增加≥2行，視力＜0.1者增加≥0.02，數指提高到0.02及以上為視力提高；BCVA減少≥2行，視力＜0.1者下降≥0.02，0.02降低到數指為視力下降；視力在兩者之間為穩定。
CT組、TL組根據首次注射后1個月的復診情況決定是否重復治療。與前次復診比較，患者主訴視力下降、OCT檢查發現CMT增厚超過100μm者行重復玻璃體腔注射。注射藥物及劑量同首次注射。
應用SPSS 11.5統計軟件行統計學分析處理。數據以均數±標準差(
2 結果
3組間治療后1 d，1周，1、3個月BCVA提高、穩定、下降眼數比較，差異均有統計學意義(χ2=9.754、12.430、17.424、13.189，P＜0.05)(圖 1)。組間兩兩比較，CL組BCVA提高及穩定眼數明顯多于L組，差異均有統計學意義(χ2=9.339、11.414、14.528、10.319，P＜0.01)。CL組視力提高及穩定眼數與TL組比較，差異無統計學意義(χ2=1.439、1.060、0.479、0.016，P＞0.05)；治療后1周，1、3個月BCVA提高及穩定的眼數明顯多于L組，差異有統計學意義(χ2=6.284、11.074、9.466，P＜0.05)，而治療后1dBCVA提高及穩定的眼數比較，差異無統計學意義(χ2=4.632，P＞0.05)。
圖1
3組間治療后不同時間BCVA變化比較
3組間治療后1 d，1周，1、3個月平均CMT比較，差異均有統計學意義(F=10.614、4.099、4.927、8.99，P＜0.05)。CL組(t=5.687、5.490、5.805、5.20l)、TL組(t=5.395、5.300、5.297、2.768)治療后不同時間點平均CMT較治療前平均CMT均顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。L組治療后1周，1個月平均CMT分別較治療前平均CMT顯著降低，差異有統計學意義(t=2.301、3.139，P＜0.05)；治療后3個月平均CMT與治療前比較，差異無統計學意義(t=0.008，P＞0.05)。CL組治療后各觀察時間點平均CMT比較，差異無統計學意義(F=0.025，P＞0.05)。TL組治療后3個月平均CMT較治療后1 d，1周，1個月平均CMT顯著增加，差異有統計學意義(t=2.466、2.429、2.391，P＜0.05)；治療后1 d、1周和1個月平均CMT比較，差異無統計學意義(F=1.368，P＞0.05)。L組治療后3個月平均CMT較治療后1個月平均CMT明顯增加，差異有統計學意義(t=2.491，P＜0.05)(圖 2)。
圖2
3組間治療后不同時間CMT變化比較
3組間治療后同一觀察時間點平均CMT比較，CL組治療后不同時間平均CMT均較L組降低，差異有統計學意義(t=3.967、2.836、2.095、4.223，P＜0.05)。TL組平均CMT與L組比較，治療后1個月時，差異無統計學意義(t=1.996，P＞0.05)；1d，1周, 3個月時，差異有統計學意義(t=4.034、2.934、2.173，P＜0.05)。CL組與TL組比較，治療后3個月時，差異有統計學意義(t=2.128，P＜0.05)；1 d，1周, 1個月時，差異均無統計學意義(t=0.075、0.020、0.079，P＞0.05)。
首次注射后3個月，行重復注射8只眼。病程3～6個月5只眼, ＞6個月3只眼。其中CL組、TL組分別為2、6只眼。再次注射后CMT厚度較注射前降低。
隨訪中及末次隨訪時，CL組均未見與藥物、玻璃體腔注射相關的眼部和全身不良反應發生；TL組13只眼中，注射后1周眼壓28 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者1只眼，局部應用降眼壓藥物，1個月后眼壓恢復正常。TL組所有患眼在行視網膜激光光凝時存在TA粉未完全吸收，其中因玻璃體混濁明顯影響視網膜激光光凝操作行3次光凝者5只眼。5只眼中，3個月后黃斑水腫仍未徹底吸收2只眼。
3 討論
目前臨床上常用的視網膜激光光凝通過損傷部分光感受器細胞減少組織的高耗氧量，改善毛細血管無灌注區缺血缺氧狀態，穩定血視網膜屏障，達到治療黃斑水腫的目的[11]。本研究結果顯示，L組治療后1周，1個月時平均CMT分別較治療前平均CMT顯著降低，但治療后3個月平均CMT較治療后1個月時平均CMT明顯增加，基本恢復到治療前水平。單純視網膜激光光凝雖然能夠延緩病情進展，但對患眼視力的提高及遠期CMT厚度降低療效不明顯。研究發現，炎癥反應在BRVO的病理過程中扮演著一個重要的角色[12, 13]，TA作為一種脂溶性糖皮質激素，通過減少前列腺素生成降低血管通透性，同時下調VEGF，減輕血視網膜屏障的破壞，促進滲出吸收，治療黃斑水腫[14]。本研究結果顯示，TA玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝對黃斑水腫的吸收有顯著作用，明顯優于單純激光治療，但在治療3個月后平均CMT又顯著增加，說明其療效時間不能持久，與Rehak等[15]的觀察結果基本一致。
研究發現，視網膜靜脈阻塞后患眼玻璃體腔VEGF水平明顯升高；VEGF及其受體的過度表達與血清蛋白滲出、視網膜增厚、黃斑水腫密切相關[9, 10]。因此，拮抗VEGF的表達可以作為BRVO繼發黃斑水腫治療的一個重要手段。雖然既往應用抗VEGF藥物對于BRVO患者視力及促進黃斑區水腫吸收有一定作用[16, 17]，但存在作用靶點單一、用藥頻次多、治療費用昂貴等問題。康柏西普為應用生物工程技術生產的重組融合蛋白，核心區域由人VEGF受體(VEGFR)1中的免疫球蛋白樣區域2和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經融合而成，是全人源化氨基酸序列，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可完全穿透視網膜，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[18, 19]。本研究結果顯示，CL組治療后視力提高及穩定的眼數明顯高于L組；治療后不同時間點平均CMT較治療前顯著降低，同時較L組治療后平均CMT也顯著降低，說明康柏西普玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝治療對BRVO繼發的黃斑水腫的吸收作用明顯，療效優于單純激光光凝治療，而與TL組比較，僅在治療后3個月時CMT差異有統計學意義，說明與TA玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝治療比較，在治療后3個月時，康柏西普玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝能保持更強的促進水腫吸收的作用。與Li等[20]關于康柏西普作用時間的觀察結果相一致。
本研究中有8只眼進行了重復注射，且CL組和TL組均存在。8只眼病程均在3個月及以上，推測病程長可能是影響療效持久的原因之一。病程進展過程中可能因長期得不到有效治療出現血視網膜屏障受損嚴重，發生不可逆性改變，而影響水腫吸收。
本研究中CL組、TL組視網膜激光光凝均是在玻璃體腔注藥后當天進行，與目前一些臨床藥物試驗規范存在差異。研究顯示，兔眼筋膜下注射TA后3 h，玻璃體和視網膜中TA濃度即接近高峰值[21]，5 h后擴散至眼內所有組織，其濃度-時間變化符合二室模型，遵循單指數衰減[21-23]。另有研究發現，兔眼玻璃體腔內注射康柏西普6～12 h后眼內所有組織均達到藥物濃度峰值[24]。此外，由于黃斑水腫，激光光凝時光斑反應不足，需提高激光能量，不利于操作，并且增加光凝次數。為此，我們設計CL組、TL組患者均在上午8～9點行玻璃體腔注射，觀察無不良反應后于下午5點行視網膜激光光凝治療。治療中使用的接觸鏡經過消毒處理，并嚴格遵循無菌操作原則進行操作；治療后局部滴用抗生素眼液，連續7 d，預防眼內炎的發生。結果所有患眼均未發現與治療方式相關的眼部并發癥。TL組治療后眼壓升高1只眼，經局部給予降眼壓藥物后，眼壓恢復正常；同時發現TL組所有患眼在行視網膜激光光凝治療時存在TA粉末未完全吸收，盡管在實際操作中我們通過避開阻塞區域注射、注射后保持阻塞區高位等方式減少TA粉末對屈光介質的影響，但仍然有5只眼因玻璃體腔混濁而影響視網膜激光光凝的順利完成，其后不得不多次光凝；而又因個體水腫吸收差異，往往再次光凝時錯過TA吸收的最佳時機，致使光凝效果不佳、水腫難以徹底吸收。
本研究結果顯示，康柏西普玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝對BRVO繼發黃斑水腫的治療安全、有效，且作用時間較TA更強、并發癥更少，更有利于后續激光光凝治療。但存在觀察時間短、病例樣本數有限等不足，需進行更大樣本量、更長觀察時間、更細化分類來觀察康柏西普玻璃體腔內注射聯合視網膜激光光凝治療對BRVO繼發黃斑水腫不同病程患者的遠期療效。
視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)繼發黃斑水腫的黃斑格柵樣激光光凝治療可減少血管滲漏、減輕黃斑水腫，但視力提高有限且可出現旁中心暗點、部分患者多次治療后黃斑水腫仍持續存在[1-4]。玻璃體腔注射貝伐單抗、雷珠單抗等抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物可有效治療BRVO[5, 6]，聯合激光光凝治療較單一玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的療效更好[7]。但這些抗VEGF藥物作用靶點單一、作用時間短，需多次重復治療[8]。長效脂溶性糖皮質激素曲安奈德(TA)用于治療黃斑水腫同樣存在療效難以持久，需重復注射的問題。我國自主研發的抗VEGF藥物康柏西普(conbercept)具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，但目前用于BRVO繼發黃斑水腫治療的臨床觀察報道尚不多。我們觀察玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光光凝治療對BRVO繼發黃斑水腫患者視力變化、黃斑水腫的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機對照研究；經作者所在單位倫理委員會同意；遵循自愿原則和赫爾辛基宣言。2014年3～9月在我院眼科臨床檢查確診的BRVO繼發黃斑水腫患者38例38只眼納入研究。其中，男性20例20只眼，女性18例18只眼；均為單眼。年齡28～80歲，平均年齡(58.0±10.3)歲；病程2 d～12個月。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合78D前置鏡、熒光素眼底血管造影(FFA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查。BCVA檢查為國際標準視力表, 統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力；眼壓測量為日本Tomey公司FT-1000非接觸眼壓計；OCT檢查儀為德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT；FFA檢查儀為日本Topcon公司TRC-50EX。
納入標準：(1)主述視力下降或視物變形；(2)眼底檢查可見受累靜脈區內視網膜表層出血、視網膜水腫及棉絨斑，阻塞的靜脈擴張、紆曲，可伴隨動脈變窄、白鞘；(3)FFA檢查見視網膜靜脈充盈時間延遲，血管壁滲漏，毛細血管擴張紆曲，或出現大片毛細血管無灌注區，黃斑區彌漫性滲漏；(4)OCT檢查可見黃斑凹陷消失或隆起，視網膜呈彌漫性增厚。排除標準：(1)曾接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物或TA者；(2)既往有黃斑部格柵樣激光光凝治療史者；(3)接受過玻璃體切割手術者；(4)確診或懷疑淺前房、青光眼或高眼壓者；(5)患有可能影響視力的其他眼部疾病者。
患眼玻璃體腔注射或視網膜激光光凝治療前1d的BCVA為數指～0.4。黃斑中心視網膜厚度(CMT)331.04～742.72μm，平均CMT(570.07±160.54)μm。依據就診順序按照隨機排列表方法隨機將患者分為康柏西普+激光組(CL組)、TA+激光組(TL組)、激光組(L組)，分別為14、13、11只眼。3組間平均logMAR BCVA(F=0.003)、CMT(F=0.002)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)(表 1)。
表1
3組患眼治療前平均BCVA、CMT
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規操作進行。以專用29G 1 ml注射器抽取10 mg/ml的康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05 ml(含康柏西普0.5 mg)，避開阻塞區域和結膜血管于角膜緣后3.5 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后，濕棉簽按壓3 min，涂抗生素眼膏，包眼，盡量保持阻塞區高位臥床休息。以1 ml注射器抽取40 mg/ml的TA(昆明積大制藥公司)0.10 ml(含TA 4.0 mg)，其余操作同康柏西普注射。CL組、TL組患眼均在上午8~9點行玻璃體腔注射藥物，當天下午5點即行視網膜激光光凝。采用美國Iridex公司532 nm激光機，通過Goldmann三面鏡，距黃斑中心凹500μm外行光凝斑交錯的3排環形光凝。激光參數：光斑直徑50～100μm，功率100～200 mW，曝光時間0.1 s，Ⅰ級光斑，光凝斑間距約1個光斑直徑。對周邊視網膜有較大范圍毛細血管無灌注區或已經出現視網膜新生血管者，同時行象限性視網膜激光光凝。
治療后1 d，1周，1、3個月采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。以治療后3個月為療效判定時間點，對比觀察3組患者治療前后視力和CMT的變化情況。同時觀察與藥物和治療方式相關的眼部和全身不良反應發生情況。以BCVA增加≥2行，視力＜0.1者增加≥0.02，數指提高到0.02及以上為視力提高；BCVA減少≥2行，視力＜0.1者下降≥0.02，0.02降低到數指為視力下降；視力在兩者之間為穩定。
CT組、TL組根據首次注射后1個月的復診情況決定是否重復治療。與前次復診比較，患者主訴視力下降、OCT檢查發現CMT增厚超過100μm者行重復玻璃體腔注射。注射藥物及劑量同首次注射。
應用SPSS 11.5統計軟件行統計學分析處理。數據以均數±標準差(
2 結果
3組間治療后1 d，1周，1、3個月BCVA提高、穩定、下降眼數比較，差異均有統計學意義(χ2=9.754、12.430、17.424、13.189，P＜0.05)(圖 1)。組間兩兩比較，CL組BCVA提高及穩定眼數明顯多于L組，差異均有統計學意義(χ2=9.339、11.414、14.528、10.319，P＜0.01)。CL組視力提高及穩定眼數與TL組比較，差異無統計學意義(χ2=1.439、1.060、0.479、0.016，P＞0.05)；治療后1周，1、3個月BCVA提高及穩定的眼數明顯多于L組，差異有統計學意義(χ2=6.284、11.074、9.466，P＜0.05)，而治療后1dBCVA提高及穩定的眼數比較，差異無統計學意義(χ2=4.632，P＞0.05)。
圖1
3組間治療后不同時間BCVA變化比較
3組間治療后1 d，1周，1、3個月平均CMT比較，差異均有統計學意義(F=10.614、4.099、4.927、8.99，P＜0.05)。CL組(t=5.687、5.490、5.805、5.20l)、TL組(t=5.395、5.300、5.297、2.768)治療后不同時間點平均CMT較治療前平均CMT均顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。L組治療后1周，1個月平均CMT分別較治療前平均CMT顯著降低，差異有統計學意義(t=2.301、3.139，P＜0.05)；治療后3個月平均CMT與治療前比較，差異無統計學意義(t=0.008，P＞0.05)。CL組治療后各觀察時間點平均CMT比較，差異無統計學意義(F=0.025，P＞0.05)。TL組治療后3個月平均CMT較治療后1 d，1周，1個月平均CMT顯著增加，差異有統計學意義(t=2.466、2.429、2.391，P＜0.05)；治療后1 d、1周和1個月平均CMT比較，差異無統計學意義(F=1.368，P＞0.05)。L組治療后3個月平均CMT較治療后1個月平均CMT明顯增加，差異有統計學意義(t=2.491，P＜0.05)(圖 2)。
圖2
3組間治療后不同時間CMT變化比較
3組間治療后同一觀察時間點平均CMT比較，CL組治療后不同時間平均CMT均較L組降低，差異有統計學意義(t=3.967、2.836、2.095、4.223，P＜0.05)。TL組平均CMT與L組比較，治療后1個月時，差異無統計學意義(t=1.996，P＞0.05)；1d，1周, 3個月時，差異有統計學意義(t=4.034、2.934、2.173，P＜0.05)。CL組與TL組比較，治療后3個月時，差異有統計學意義(t=2.128，P＜0.05)；1 d，1周, 1個月時，差異均無統計學意義(t=0.075、0.020、0.079，P＞0.05)。
首次注射后3個月，行重復注射8只眼。病程3～6個月5只眼, ＞6個月3只眼。其中CL組、TL組分別為2、6只眼。再次注射后CMT厚度較注射前降低。
隨訪中及末次隨訪時，CL組均未見與藥物、玻璃體腔注射相關的眼部和全身不良反應發生；TL組13只眼中，注射后1周眼壓28 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者1只眼，局部應用降眼壓藥物，1個月后眼壓恢復正常。TL組所有患眼在行視網膜激光光凝時存在TA粉未完全吸收，其中因玻璃體混濁明顯影響視網膜激光光凝操作行3次光凝者5只眼。5只眼中，3個月后黃斑水腫仍未徹底吸收2只眼。
3 討論
目前臨床上常用的視網膜激光光凝通過損傷部分光感受器細胞減少組織的高耗氧量，改善毛細血管無灌注區缺血缺氧狀態，穩定血視網膜屏障，達到治療黃斑水腫的目的[11]。本研究結果顯示，L組治療后1周，1個月時平均CMT分別較治療前平均CMT顯著降低，但治療后3個月平均CMT較治療后1個月時平均CMT明顯增加，基本恢復到治療前水平。單純視網膜激光光凝雖然能夠延緩病情進展，但對患眼視力的提高及遠期CMT厚度降低療效不明顯。研究發現，炎癥反應在BRVO的病理過程中扮演著一個重要的角色[12, 13]，TA作為一種脂溶性糖皮質激素，通過減少前列腺素生成降低血管通透性，同時下調VEGF，減輕血視網膜屏障的破壞，促進滲出吸收，治療黃斑水腫[14]。本研究結果顯示，TA玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝對黃斑水腫的吸收有顯著作用，明顯優于單純激光治療，但在治療3個月后平均CMT又顯著增加，說明其療效時間不能持久，與Rehak等[15]的觀察結果基本一致。
研究發現，視網膜靜脈阻塞后患眼玻璃體腔VEGF水平明顯升高；VEGF及其受體的過度表達與血清蛋白滲出、視網膜增厚、黃斑水腫密切相關[9, 10]。因此，拮抗VEGF的表達可以作為BRVO繼發黃斑水腫治療的一個重要手段。雖然既往應用抗VEGF藥物對于BRVO患者視力及促進黃斑區水腫吸收有一定作用[16, 17]，但存在作用靶點單一、用藥頻次多、治療費用昂貴等問題。康柏西普為應用生物工程技術生產的重組融合蛋白，核心區域由人VEGF受體(VEGFR)1中的免疫球蛋白樣區域2和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經融合而成，是全人源化氨基酸序列，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可完全穿透視網膜，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點[18, 19]。本研究結果顯示，CL組治療后視力提高及穩定的眼數明顯高于L組；治療后不同時間點平均CMT較治療前顯著降低，同時較L組治療后平均CMT也顯著降低，說明康柏西普玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝治療對BRVO繼發的黃斑水腫的吸收作用明顯，療效優于單純激光光凝治療，而與TL組比較，僅在治療后3個月時CMT差異有統計學意義，說明與TA玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝治療比較，在治療后3個月時，康柏西普玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝能保持更強的促進水腫吸收的作用。與Li等[20]關于康柏西普作用時間的觀察結果相一致。
本研究中有8只眼進行了重復注射，且CL組和TL組均存在。8只眼病程均在3個月及以上，推測病程長可能是影響療效持久的原因之一。病程進展過程中可能因長期得不到有效治療出現血視網膜屏障受損嚴重，發生不可逆性改變，而影響水腫吸收。
本研究中CL組、TL組視網膜激光光凝均是在玻璃體腔注藥后當天進行，與目前一些臨床藥物試驗規范存在差異。研究顯示，兔眼筋膜下注射TA后3 h，玻璃體和視網膜中TA濃度即接近高峰值[21]，5 h后擴散至眼內所有組織，其濃度-時間變化符合二室模型，遵循單指數衰減[21-23]。另有研究發現，兔眼玻璃體腔內注射康柏西普6～12 h后眼內所有組織均達到藥物濃度峰值[24]。此外，由于黃斑水腫，激光光凝時光斑反應不足，需提高激光能量，不利于操作，并且增加光凝次數。為此，我們設計CL組、TL組患者均在上午8～9點行玻璃體腔注射，觀察無不良反應后于下午5點行視網膜激光光凝治療。治療中使用的接觸鏡經過消毒處理，并嚴格遵循無菌操作原則進行操作；治療后局部滴用抗生素眼液，連續7 d，預防眼內炎的發生。結果所有患眼均未發現與治療方式相關的眼部并發癥。TL組治療后眼壓升高1只眼，經局部給予降眼壓藥物后，眼壓恢復正常；同時發現TL組所有患眼在行視網膜激光光凝治療時存在TA粉末未完全吸收，盡管在實際操作中我們通過避開阻塞區域注射、注射后保持阻塞區高位等方式減少TA粉末對屈光介質的影響，但仍然有5只眼因玻璃體腔混濁而影響視網膜激光光凝的順利完成，其后不得不多次光凝；而又因個體水腫吸收差異，往往再次光凝時錯過TA吸收的最佳時機，致使光凝效果不佳、水腫難以徹底吸收。
本研究結果顯示，康柏西普玻璃體腔注射聯合視網膜激光光凝對BRVO繼發黃斑水腫的治療安全、有效，且作用時間較TA更強、并發癥更少，更有利于后續激光光凝治療。但存在觀察時間短、病例樣本數有限等不足，需進行更大樣本量、更長觀察時間、更細化分類來觀察康柏西普玻璃體腔內注射聯合視網膜激光光凝治療對BRVO繼發黃斑水腫不同病程患者的遠期療效。
