引用本文： 宋爽, 喻曉兵, 戴虹. 玻璃體腔注射雷珠單抗聯合曲安奈德或激光光凝治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫療效觀察. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 18-21. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.006 復制
視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)繼發黃斑水腫是導致視力下降的主要原因[1]。黃斑激光光凝是既往治療BRVO繼發黃斑水腫的主要方法，但部分患者治療后黃斑水腫減輕的效果不好，視力提高有限[2]。而玻璃體腔注射曲安奈德(TA)可改善BRVO患者黃斑水腫狀態，穩定或提高大部分患者的視力，但也存在易引發白內障或青光眼等并發癥的問題[3, 4]。有研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)能夠迅速并持續地改善BRVO所致黃斑水腫患者的視力，但需每一個月注射且連續注射6次才能達到較好效果[5]，這為患者帶來了較大的經濟負擔。為了探尋治療BRVO繼發黃斑水腫更有效、更經濟、更安全的個性化方案，我們對一組BRVO繼發黃斑水腫患者進行了按需IVR聯合TA和(或)激光光凝治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2010年3月至2014年12月在北京醫院眼科確診為BRVO繼發黃斑水腫的31例患者31只眼納入本研究。其中，男性17例，女性14例；年齡40~76歲，平均年齡(59.58±9.70)歲, 右眼19只，左眼12只。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描(OCT)及熒光素眼底血管造影(FFA)檢查。視力檢查采用標準對數視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄；眼壓檢查采用非接觸眼壓計進行。患眼logMAR BCVA為0.3~1.6，平均logMAR BCVA為0.74±0.36。其中，logMAR BCVA低于20/200者10只眼，其平均logMAR BCVA為1.3。眼壓正常。眼底可見視網膜顳上或顳下分支靜脈紆曲，沿血管弓附近呈扇形淺層出血。FFA檢查發現，患眼視網膜分支靜脈充盈遲緩，片狀熒光遮蔽，部分患者出現周邊無灌注區，晚期黃斑區熒光素滲漏。OCT檢查發現，患眼黃斑區視網膜厚度增加。患眼中央視網膜厚度(CRT)為225~764μm，平均CRT為(484.48±164.81)μm。參照文獻[6]確立本組患者的納入標準：視力≤0.6且CRT＞225μm。排除年齡＜18周歲者；繼發眼部新生血管或虹膜紅變及新生血管性青光眼者；曾接受過抗VEGF藥物、TA或激光光凝治療者。
所有患者均被告知治療目的及治療后可能出現的并發癥，獲得其知情同意后進行治療。玻璃體腔注藥前3 d，左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d。注射在清潔手術室內進行，注射前眼部嚴格消毒。患者平臥位，表面麻醉注射眼，常規皮膚消毒，5%聚維酮碘消毒結膜囊，鋪無菌孔巾，開瞼后生理鹽水沖洗結膜囊，29號注射針頭在顳上方距角膜緣4 mm處睫狀體平部進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。每月復查，復查時發現視力下降和OCT檢查證實黃斑水腫復發者再次重復注射雷珠單抗。按需治療，第3次IVR治療時黃斑水腫消退不明顯者同時聯合TA注射治療，使用29號注射針頭在鼻下方距角膜緣4 mm處睫狀體平部進針，注射40 mg/ml的TA 0.025 ml(含TA 1 mg)。注射完畢后棉棒輕壓針孔，滴左氧氟沙星滴眼液，無菌紗布遮蓋注射眼。抗生素滴眼液點眼3 d，4次/d。聯合TA治療的患者同時排除高眼壓或青光眼。OCT復查發現黃斑水腫明顯消退者，在原來水腫部位進行弧形堤壩狀激光光凝，激光光斑以剛剛視網膜發白為準[7]。FFA復查發現周邊視網膜出現無灌注區，行周邊視網膜激光光凝治療。黃斑激光光凝和周邊視網膜激光光凝可以一次完成也可以分開進行。所有患者最多只聯合1次黃斑激光光凝治療。此后FFA復查時，出現周邊視網膜無灌注區，繼續補充周邊視網膜激光光凝治療，并按需重復IVR治療。所有患者均隨訪1年。在1年的隨訪時間內，患眼隨診次數2~12次，平均隨診次數為(6.71±2.96)次。雷珠單抗注射次數為1~10次，平均注射次數為(3.52±2.01)次。31只眼中，聯合TA治療15只眼，占48.39%；注射次數為0~5次，平均注射次數為(0.84±1.21)次。聯合黃斑及周邊視網膜激光光凝治療21只眼，占67.74%；次數為0~5次，平均次數為(0.97±0.95)次。先后接受了IVR聯合TA和激光光凝這3種治療12只眼，占38.71%。隨訪期間采用與治療前相同的設備與方法行相關檢查，以末次隨訪為療效判定時間點，對比分析患眼logMAR BCVA、CRT的變化情況。
采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。患眼治療前后logMAR BCVA及CRT比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，患眼logMAR BCVA為0~1.2，平均logMAR BCVA為(0.42±0.33)。治療后視力較治療前提高了1~9行25只眼，平均提高了(2.90±3.07)行；其中，視力提高3行及以上者20只眼，占所有患眼的64.52%。治療前后視力無變化2只眼。視力下降1~5行4只眼。患眼治療前后logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(t=6.611，P=0.000)。治療前logMAR視力低于20/200的10只眼，治療后logMAR BCVA為0.8，較治療前平均提高了5行。
末次隨訪時，患眼CRT為169~595μm，平均CRT為(333.58±134.17)μm，較治療前平均降低了(187.44±151.05)μm。31只眼中，治療后CRT較治療前降低了7~575μm者22只眼；其中，CRT降低在100μm以上者17只眼，占所有患眼的54.84%。治療前后CRT無明顯變化1只眼。治療后CRT較治療前增加了14~55μm者8只眼。患眼治療前后CRT比較，差異有統計學意義(t=4.514，P=0.000)。
隨訪期間所有患眼均未發生白內障加重、眼內炎、視網膜脫離等嚴重并發癥。31只眼中，注射后出現結膜下出血9只眼；角膜上皮擦傷4只眼；一過性眼壓增高3只眼，經降眼壓藥物治療后恢復正常。隨訪期間經檢眼鏡檢查發現，患眼視網膜出血逐漸吸收，未見新的出血，光凝斑明顯；FFA檢查發現，患眼視網膜血管滲漏明顯減輕，但無灌注區未見縮小。
3 討論
抗VEGF藥物治療BRVO繼發黃斑水腫可取得很好的療效[5-8]。它主要通過拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、調控血視網膜屏障通透性，從而達到促進視網膜內滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[9]。雷珠單抗作為第二代人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，分子量較小，能較好地穿透視網膜，玻璃體內的生物利用度高，可有效阻止血管滲漏而抑制黃斑水腫[10]。多項研究結果顯示，IVR能夠迅速并持續地改善BRVO繼發黃斑水腫患者的視力[5-8]。盡管IVR的療效及安全性得到廣泛認可，但每月注射且連續6次的治療會給患者帶來巨大的經濟負擔。考慮到實際臨床工作中，不一定所有BRVO繼發黃斑水腫的患者都有必要進行連續6次的注射治療，我們采用了按需治療及聯合治療方式，希望能減少雷珠單抗的注射次數以及多次重復注射治療帶來的經濟負擔。
經過1年的隨訪觀察，我們發現本組患眼雷珠單抗的平均注射次數為3.5次，64.52%的患眼視力提高3行及以上。其平均注射次數少于Campochiaro等[5]和Rouvas等[6]研究發現的平均6次的注射次數。Pece等[8]采用連續3次注射后按需治療方案對17例患者進行了治療并隨訪觀察了1年，發現其平均注射次數為3.6次，63.00%的患者視力提高3行及以上。與本組患眼的平均注射次數和視力提高情況相當。說明連續注射3次雷珠單抗之后再按需治療能在達到療效的同時減少注射次數。
本研究結果顯示，治療后患眼黃斑水腫明顯減輕；70.97%的患眼CRT明顯降低，其中54.84%的患眼CRT降低了100μm以上。Pece等[8]研究發現，經連續3次注射后按需治療方案治療后，48.5%的患者CRT降低，黃斑水腫減輕。與之比較，本研究黃斑水腫減輕的比例更高。我們分析這可能是因為本組大部分患眼聯合了TA或激光光凝治療。雖然目前沒有證據表明聯合治療的效果更優，但是我們考慮TA的聯合治療可以對抗除VEGF以外的其他炎癥因子[10, 11]，從而有助于減輕黃斑水腫。而聯合黃斑及周邊視網膜激光光凝治療可以降低因缺血導致的VEGF含量增高，進而減輕黃斑水腫，并減少注射次數[12]。
本組患眼治療后視力較治療前平均提高了(2.90±3.07)行，其中64.52%的患眼視力提高3行及以上。有研究發現，激光光凝治療視力低于20/200的BRVO繼發黃斑水腫患者，其視力較治療前無明顯變化[2]。本研究結果顯示，治療前logMAR視力低于20/200的10只眼，經聯合治療后視力平均提高了5行。提示對于治療前初始視力低的患者，聯合治療較單獨激光光凝治療可能更有助于提高視力[13, 14]。
本研究結果表明，IVR聯合注射TA或激光光凝治療BRVO繼發黃斑水腫有助于改善患者視力，減輕黃斑水腫。按需和聯合治療可能有助于減少雷珠單抗注射次數，降低醫療成本，減輕患者的經濟負擔。通過本組患者的治療經驗，我們建議對于BRVO繼發黃斑水腫患者，可采取連續3次雷珠單抗注射治療，第3次注射時仍有明顯黃斑水腫可以聯合注射TA；第3次注射后黃斑水腫消退者建議聯合黃斑激光光凝，存在視網膜無灌注區者建議同時聯合周邊視網膜激光光凝治療。但由于本研究屬于回顧性研究，缺乏對照組，并且樣本量較小，對于按需治療和聯合治療方案是否確實能減少雷珠單抗的注射次數，是否明確優于單一IVR治療的療效還需要進一步大規模、多中心、前瞻性、隨機對照研究加以證實。
視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)繼發黃斑水腫是導致視力下降的主要原因[1]。黃斑激光光凝是既往治療BRVO繼發黃斑水腫的主要方法，但部分患者治療后黃斑水腫減輕的效果不好，視力提高有限[2]。而玻璃體腔注射曲安奈德(TA)可改善BRVO患者黃斑水腫狀態，穩定或提高大部分患者的視力，但也存在易引發白內障或青光眼等并發癥的問題[3, 4]。有研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)能夠迅速并持續地改善BRVO所致黃斑水腫患者的視力，但需每一個月注射且連續注射6次才能達到較好效果[5]，這為患者帶來了較大的經濟負擔。為了探尋治療BRVO繼發黃斑水腫更有效、更經濟、更安全的個性化方案，我們對一組BRVO繼發黃斑水腫患者進行了按需IVR聯合TA和(或)激光光凝治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2010年3月至2014年12月在北京醫院眼科確診為BRVO繼發黃斑水腫的31例患者31只眼納入本研究。其中，男性17例，女性14例；年齡40~76歲，平均年齡(59.58±9.70)歲, 右眼19只，左眼12只。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描(OCT)及熒光素眼底血管造影(FFA)檢查。視力檢查采用標準對數視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數(logMAR)視力記錄；眼壓檢查采用非接觸眼壓計進行。患眼logMAR BCVA為0.3~1.6，平均logMAR BCVA為0.74±0.36。其中，logMAR BCVA低于20/200者10只眼，其平均logMAR BCVA為1.3。眼壓正常。眼底可見視網膜顳上或顳下分支靜脈紆曲，沿血管弓附近呈扇形淺層出血。FFA檢查發現，患眼視網膜分支靜脈充盈遲緩，片狀熒光遮蔽，部分患者出現周邊無灌注區，晚期黃斑區熒光素滲漏。OCT檢查發現，患眼黃斑區視網膜厚度增加。患眼中央視網膜厚度(CRT)為225~764μm，平均CRT為(484.48±164.81)μm。參照文獻[6]確立本組患者的納入標準：視力≤0.6且CRT＞225μm。排除年齡＜18周歲者；繼發眼部新生血管或虹膜紅變及新生血管性青光眼者；曾接受過抗VEGF藥物、TA或激光光凝治療者。
所有患者均被告知治療目的及治療后可能出現的并發癥，獲得其知情同意后進行治療。玻璃體腔注藥前3 d，左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d。注射在清潔手術室內進行，注射前眼部嚴格消毒。患者平臥位，表面麻醉注射眼，常規皮膚消毒，5%聚維酮碘消毒結膜囊，鋪無菌孔巾，開瞼后生理鹽水沖洗結膜囊，29號注射針頭在顳上方距角膜緣4 mm處睫狀體平部進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。每月復查，復查時發現視力下降和OCT檢查證實黃斑水腫復發者再次重復注射雷珠單抗。按需治療，第3次IVR治療時黃斑水腫消退不明顯者同時聯合TA注射治療，使用29號注射針頭在鼻下方距角膜緣4 mm處睫狀體平部進針，注射40 mg/ml的TA 0.025 ml(含TA 1 mg)。注射完畢后棉棒輕壓針孔，滴左氧氟沙星滴眼液，無菌紗布遮蓋注射眼。抗生素滴眼液點眼3 d，4次/d。聯合TA治療的患者同時排除高眼壓或青光眼。OCT復查發現黃斑水腫明顯消退者，在原來水腫部位進行弧形堤壩狀激光光凝，激光光斑以剛剛視網膜發白為準[7]。FFA復查發現周邊視網膜出現無灌注區，行周邊視網膜激光光凝治療。黃斑激光光凝和周邊視網膜激光光凝可以一次完成也可以分開進行。所有患者最多只聯合1次黃斑激光光凝治療。此后FFA復查時，出現周邊視網膜無灌注區，繼續補充周邊視網膜激光光凝治療，并按需重復IVR治療。所有患者均隨訪1年。在1年的隨訪時間內，患眼隨診次數2~12次，平均隨診次數為(6.71±2.96)次。雷珠單抗注射次數為1~10次，平均注射次數為(3.52±2.01)次。31只眼中，聯合TA治療15只眼，占48.39%；注射次數為0~5次，平均注射次數為(0.84±1.21)次。聯合黃斑及周邊視網膜激光光凝治療21只眼，占67.74%；次數為0~5次，平均次數為(0.97±0.95)次。先后接受了IVR聯合TA和激光光凝這3種治療12只眼，占38.71%。隨訪期間采用與治療前相同的設備與方法行相關檢查，以末次隨訪為療效判定時間點，對比分析患眼logMAR BCVA、CRT的變化情況。
采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。患眼治療前后logMAR BCVA及CRT比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，患眼logMAR BCVA為0~1.2，平均logMAR BCVA為(0.42±0.33)。治療后視力較治療前提高了1~9行25只眼，平均提高了(2.90±3.07)行；其中，視力提高3行及以上者20只眼，占所有患眼的64.52%。治療前后視力無變化2只眼。視力下降1~5行4只眼。患眼治療前后logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(t=6.611，P=0.000)。治療前logMAR視力低于20/200的10只眼，治療后logMAR BCVA為0.8，較治療前平均提高了5行。
末次隨訪時，患眼CRT為169~595μm，平均CRT為(333.58±134.17)μm，較治療前平均降低了(187.44±151.05)μm。31只眼中，治療后CRT較治療前降低了7~575μm者22只眼；其中，CRT降低在100μm以上者17只眼，占所有患眼的54.84%。治療前后CRT無明顯變化1只眼。治療后CRT較治療前增加了14~55μm者8只眼。患眼治療前后CRT比較，差異有統計學意義(t=4.514，P=0.000)。
隨訪期間所有患眼均未發生白內障加重、眼內炎、視網膜脫離等嚴重并發癥。31只眼中，注射后出現結膜下出血9只眼；角膜上皮擦傷4只眼；一過性眼壓增高3只眼，經降眼壓藥物治療后恢復正常。隨訪期間經檢眼鏡檢查發現，患眼視網膜出血逐漸吸收，未見新的出血，光凝斑明顯；FFA檢查發現，患眼視網膜血管滲漏明顯減輕，但無灌注區未見縮小。
3 討論
抗VEGF藥物治療BRVO繼發黃斑水腫可取得很好的療效[5-8]。它主要通過拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、調控血視網膜屏障通透性，從而達到促進視網膜內滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[9]。雷珠單抗作為第二代人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，分子量較小，能較好地穿透視網膜，玻璃體內的生物利用度高，可有效阻止血管滲漏而抑制黃斑水腫[10]。多項研究結果顯示，IVR能夠迅速并持續地改善BRVO繼發黃斑水腫患者的視力[5-8]。盡管IVR的療效及安全性得到廣泛認可，但每月注射且連續6次的治療會給患者帶來巨大的經濟負擔。考慮到實際臨床工作中，不一定所有BRVO繼發黃斑水腫的患者都有必要進行連續6次的注射治療，我們采用了按需治療及聯合治療方式，希望能減少雷珠單抗的注射次數以及多次重復注射治療帶來的經濟負擔。
經過1年的隨訪觀察，我們發現本組患眼雷珠單抗的平均注射次數為3.5次，64.52%的患眼視力提高3行及以上。其平均注射次數少于Campochiaro等[5]和Rouvas等[6]研究發現的平均6次的注射次數。Pece等[8]采用連續3次注射后按需治療方案對17例患者進行了治療并隨訪觀察了1年，發現其平均注射次數為3.6次，63.00%的患者視力提高3行及以上。與本組患眼的平均注射次數和視力提高情況相當。說明連續注射3次雷珠單抗之后再按需治療能在達到療效的同時減少注射次數。
本研究結果顯示，治療后患眼黃斑水腫明顯減輕；70.97%的患眼CRT明顯降低，其中54.84%的患眼CRT降低了100μm以上。Pece等[8]研究發現，經連續3次注射后按需治療方案治療后，48.5%的患者CRT降低，黃斑水腫減輕。與之比較，本研究黃斑水腫減輕的比例更高。我們分析這可能是因為本組大部分患眼聯合了TA或激光光凝治療。雖然目前沒有證據表明聯合治療的效果更優，但是我們考慮TA的聯合治療可以對抗除VEGF以外的其他炎癥因子[10, 11]，從而有助于減輕黃斑水腫。而聯合黃斑及周邊視網膜激光光凝治療可以降低因缺血導致的VEGF含量增高，進而減輕黃斑水腫，并減少注射次數[12]。
本組患眼治療后視力較治療前平均提高了(2.90±3.07)行，其中64.52%的患眼視力提高3行及以上。有研究發現，激光光凝治療視力低于20/200的BRVO繼發黃斑水腫患者，其視力較治療前無明顯變化[2]。本研究結果顯示，治療前logMAR視力低于20/200的10只眼，經聯合治療后視力平均提高了5行。提示對于治療前初始視力低的患者，聯合治療較單獨激光光凝治療可能更有助于提高視力[13, 14]。
本研究結果表明，IVR聯合注射TA或激光光凝治療BRVO繼發黃斑水腫有助于改善患者視力，減輕黃斑水腫。按需和聯合治療可能有助于減少雷珠單抗注射次數，降低醫療成本，減輕患者的經濟負擔。通過本組患者的治療經驗，我們建議對于BRVO繼發黃斑水腫患者，可采取連續3次雷珠單抗注射治療，第3次注射時仍有明顯黃斑水腫可以聯合注射TA；第3次注射后黃斑水腫消退者建議聯合黃斑激光光凝，存在視網膜無灌注區者建議同時聯合周邊視網膜激光光凝治療。但由于本研究屬于回顧性研究，缺乏對照組，并且樣本量較小，對于按需治療和聯合治療方案是否確實能減少雷珠單抗的注射次數，是否明確優于單一IVR治療的療效還需要進一步大規模、多中心、前瞻性、隨機對照研究加以證實。