引用本文： 孫先桃, 孫爽, 王惠, 盧躍兵, 夏天, 陳敏, 李萍, 劉梅, 楚瑞雪, 蔣瑜, 趙珂, 黃方, 李冠峰, 周玉. 激光光凝、玻璃體腔注射雷珠單抗治療早產兒視網膜病變療效觀察. 中華眼底病雜志, 2015, 31(1): 14-17. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.005 復制
及時發現早產兒視網膜病變(ROP)并進行適當的干預可以有效預防ROP的惡化，挽救患兒的視力。傳統、常規激光光凝治療能減少大部分ROP患兒不良視力預后的發生率，控制其病情進展程度；但仍有部分患兒病情持續進展，甚至發生不同程度的周邊視野缺損[1-4]。新近研究發現，抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物可以通過抑制VEGF過量表達而控制眼內新生血管增生，有助于視網膜血管繼續向周邊部發育；對部分激光光凝治療療效欠佳的ROP患兒可取得較好療效[4]。但兩種治療方法的機制不同，適應證不一樣，在臨床應用過程中，適應證以及治療時機選擇、圍治療期管理以及如何進一步提升其治療效果都還值得不斷觀察探索。為此，我們回顧分析了一組接受激光光凝、玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療的ROP患兒臨床資料，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2013年4月至2014年8月在鄭州市兒童醫院眼科確診為ROP的49例患兒96只眼納入本研究。其中，男性26例50只眼，女性23例46只眼；出生胎齡27~35周，平均出生胎齡(30.84±2.10)周；出生體重0.76~2.35 kg，平均出生體重(1.43±0.35)kg。
所有患兒均采用復方托吡卡胺充分散瞳，三代廣角數碼視網膜成像系統(RetCamⅢ)檢查并記錄眼底情況。根據2004年衛生部頒布的早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南及ROP國際分類法[4, 5]明確患兒診斷并進行分期。閾值前病變1型：Ⅰ區任何病變伴附加病變或3期病變伴或不伴附加病變，Ⅱ區2、3期病變伴附加病變。閾值期病變：Ⅰ區和Ⅱ區的3期病變伴附加病變，范圍連續達5個時鐘位或間斷累積達8個時鐘位。附加病變：后極部至少2個象限的視網膜血管擴張和紆曲。急進性后部型ROP(AP-ROP):病變位于后極部，附加病變突出，邊界欠清楚；常見于Ⅰ區，少數可出現在Ⅱ區，通常伴有后極部血管高度紆曲擴張，部分患眼可伴虹膜新生血管。本組患兒中，閾值前病變1型7例14只眼，閾值期病變38例74只眼，AP-ROP 4例8只眼。閾值前病變1型、閾值期病變及AP-ROP患兒出生胎齡、出生體重比較，差異無統計學意義(t=2.071、0.664，P＞0.05)(表 1)。排除患兒全身情況非常差，不能耐受治療者。
表1
閾值前病變1型、閾值期病變及AP-ROP患兒一般情況比較
經鄭州市兒童醫院倫理委員會審核及醫務科授權，在充分告知患兒監護人治療風險并獲取其知情同意后，給予患兒視網膜激光光凝或IVR治療。閾值前病變1型、閾值期病變患兒在48~72 h內接受治療，AP-ROP患兒在24~48 h內接受治療。治療時患兒矯正胎齡33~45周，平均矯正胎齡(37.49±2.72)周。閾值前病變1型與閾值期病變患兒的首次治療時矯正胎齡比較，差異無統計學意義(t=2.054，P＞0.05)；AP-ROP患兒首次治療時矯正胎齡較閾值前病變1型、閾值期病變患兒明顯偏小，差異有統計學意義(t=3.250，P＜0.05)(表 1)。參照文獻[6]的標準確立激光光凝治療適應證：(1)屈光間質清楚。(2)以纖維增生為主的Ⅱ區3期病變，伴或不伴附加病變。本組患兒中，40例78只眼接受了激光光凝治療(激光治療組)。其中，雙眼38例，單眼2例；閾值期病變38例74只眼，閾值前病變1型2例4只眼。參照文獻[4, 6]的標準確立IVR治療適應證：(1)屈光間質欠情楚。(2)Ⅰ區病變及AP-ROP。(3)全身情況較差，無法耐受激光光凝治療者。本組患兒中，9例18只眼接受了IVR治療(IVR治療組)。均為雙眼發病，包括閾值前病變1型5例10只眼及AP-ROP 4例8只眼。激光治療組患兒的出生胎齡、出生體重與IVR治療組比較，差異無統計學意義(t=0.827、1.911, P＞0.05)；其首次治療時矯正胎齡較IVR治療組明顯偏小，差異有統計學意義(t=3.041，P＜0.05)(表 2)。
表2
激光治療組與IVR治療組患兒一般情況比較
激光光凝治療方法：采用復方托吡卡胺充分散瞳，患兒全身麻醉，在28D雙凸透鏡和鞏膜頂壓器配合下應用Nd：YAG倍頻激光機(美國Alcon公司)光凝病變部位無血管區。波長532 nm，持續時間0.3 s，間隔0.4個激光斑，能量100~200 mW致光斑為灰白色。治療完畢時行RetCamⅢ檢查，對遺漏病變區域及時補充激光光凝。結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。IVR治療方法：結膜囊0.3%碘伏消毒，全身麻醉下角膜緣后1.0~1.5 mm平行于眼軸進針，玻璃體腔注入規格為10 mg/ml的雷珠單抗0.025 ml(含雷珠單抗0.25 mg)。結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布遮蓋注射眼。
激光光凝治療后1、2、3周及1、3個月復查，根據眼底表現隨時調整復查時間。IVR治療后前3 d，每天檢查患眼前房及屈光間質；治療后1、2周，再次復查并根據病情調整復查間隔時間。隨訪時間2~16個月，平均隨訪時間(9.53±3.90)個月。隨訪期間記錄病變消退及視網膜血管發育情況。治療效果判定標準：以附加病變消退，玻璃體、視網膜出血吸收，視網膜結構正常，纖維血管增生消退或瘢痕穩定，沒有出現新的新生血管及嵴為病變控制；視網膜不良結構發生、纖維膜持續增生，再次形成嵴、嚴重者形成牽引性視網膜脫離為病變繼續發展。治療后前3個月主要觀察附加病變、嵴的消退情況，有無新的新生血管和新的嵴形成；3個月之后主要觀察有無形成視網膜不良結構[7, 8]。隨訪過程中如發現患兒病情加重，出現新的新生血管和嵴，病變達到閾值期或閾值前1型的診斷標準時要進行再次治療，再次治療適應證與首次治療相同。共有13只眼接受了再次治療，與首次治療的間隔時間為2~12周。
采用SPSS 18.0統計軟件行統計學分析。激光治療組與IVR治療組患眼的首次治療治愈率比較采用秩和檢驗，不同分期患眼的首次治療治愈率比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
激光治療組78只眼中，首次治療成功75只眼，治愈率為96.15%；病情繼續進展至4A期3只眼，占3.85%，轉外院行玻璃體切割手術后病情穩定，再次治療與首次治療間隔時間為4~6周。IVR治療組18只眼中，首次治療成功8只眼，治愈率為44.44%；病情繼續進展10只眼，占55.56%。病情繼續進展的10只眼中，補充激光光凝治療6只眼，重復IVR治療4只眼，經重復治療后病情均穩定；其再次治療與首次治療間隔時間分別為4~11、2~12周。兩組首次治療治愈率比較，差異有統計學意義(Z=-5.749, P＜0.05)。
閾值前病變1型、閾值期病變及AP-ROP患兒的首次治療治愈率分別為57.14%、95.95%、50.00%。3者間首次治療治愈率比較，差異有統計學意義(χ2=24.787，P＜0.05)。
隨訪期間發生眼底局限性出血3只眼，2~4周后自行吸收；結膜水腫2只眼，自行痊愈。局部形成纖維增生1只眼，為激光治療組閾值前病變1型者；局部形成纖維增生并有玻璃體局限性混濁3只眼，為激光治療組病情進展至4A期者；經2次IVR治療后3個月仍存在Ⅲ區無血管區4只眼。其余患眼均未見視網膜不良結構。
3 討論
激光光凝視網膜無血管區可減少這部分視網膜對氧的需求，降低嵴前視網膜耗氧量，抑制VEGF生成，從而達到抑制新生血管生長、有效減少視網膜不良結構的發生以及降低不良視力發生率的目的[9]。但AP-ROP和閾值前病變1型患兒矯正胎齡過小、體重過低，全身情況很難承受較長時間的全身麻醉，而且其后極部視網膜的周邊區域無血管發育，基本上沒有明顯的嵴或分界線，不利于激光光凝定位。同時，對于少部分病變位于Ⅰ區者，激光光凝對視網膜的破壞區域較大，可能引起患眼不同程度的周邊視野缺損[2, 3]。因此，我們僅僅對ROPⅡ區病變進行了激光光凝治療，而對AP-ROP和病變位于Ⅰ區的閾值前病變1型患眼進行了IVR治療。結果顯示，激光光凝的一次治愈率達到了96.15%，僅有3.85%的患眼病情未完全控制，繼續進展至4A期。而這些病情繼續進展的患眼經玻璃體切割手術治療后病情穩定。本研究的治愈率高于文獻報道結果[5-8]，或許與病例選擇的時機和治療類型有關。雖然IVR治療組首次治療治愈率僅為44.44%，但經過2周以上的觀察，我們發現所有患兒的視網膜血管均向前生長，正常狀態的血管不同深度地進入視網膜Ⅱ區，為重復注藥或激光光凝治療提供了選擇機會，降低了Ⅰ區激光光凝治療的操作風險和視網膜不良結構產生的風險。IVR治療組首次治療未控制住病情的患眼經及時的再次治療后，治愈率達到了100%。分析首次IVR治療成功率較低可能與以下因素有關：(1)患眼病變位于Ⅰ區，血管距視網膜鋸齒緣相對較遠。(2)抗VEGF藥物本身影響了視網膜血管的正常發育，如經2次IVR治療后3個月仍存在Ⅲ區無血管區的4只眼。(3)本組患兒出生胎齡小、出生體重低，全身情況較差。(4)藥物半衰期因素。藥物代謝完后，若血管仍未發育至Ⅲ區，VEGF水平可能再次上調，誘發病變發生[10]。
本研究結果表明，對于閾值期病變、閾值前期病變1型和AP-ROP均應及時治療來控制病情的惡化。而治療的方式及時機對于降低視網膜不良結構發生率，挽救ROP患兒的視功能至關重要。激光光凝對Ⅱ區病變效果良好，一次治愈率高，但麻醉時間較長，操作難度較大，有誤傷黃斑的危險[1]，需要嫻熟的間接檢眼鏡使用技術和鞏膜頂壓技術。玻璃體腔注射抗VEGF藥物操作相對容易，但手術無菌條件要求高，存在誤傷晶狀體、發生眼內炎的風險，一次手術成功率較低，需要再次治療[4]。有研究表明，VEGF在分界線期及嵴期含量就已經達到高峰[11, 12]。那么如果在此時采取藥物治療對于疾病的發展及再次治療率的降低能否起到作用還需進一步的研究。我們認為臨床上應根據病情合理選用適宜的治療方式，以期達到患兒最安全、視網膜結構恢復最佳、治療次數最少、最大限度保全患兒視功能的目的。玻璃體腔注藥及激光光凝能有效的控制大部分ROP患兒病情的惡化，挽救患兒的視力。臨床上合理選擇應用，可以明顯降低不良視網膜結構的發生率。而及時篩查、早期發現、密切觀察、嚴格隨訪也是降低ROP致盲率必不可少的環節。但本組患兒玻璃體腔注藥再次治療率較高是否與時機選擇、藥量多少不當等有關，需要更進一步觀察。
及時發現早產兒視網膜病變(ROP)并進行適當的干預可以有效預防ROP的惡化，挽救患兒的視力。傳統、常規激光光凝治療能減少大部分ROP患兒不良視力預后的發生率，控制其病情進展程度；但仍有部分患兒病情持續進展，甚至發生不同程度的周邊視野缺損[1-4]。新近研究發現，抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物可以通過抑制VEGF過量表達而控制眼內新生血管增生，有助于視網膜血管繼續向周邊部發育；對部分激光光凝治療療效欠佳的ROP患兒可取得較好療效[4]。但兩種治療方法的機制不同，適應證不一樣，在臨床應用過程中，適應證以及治療時機選擇、圍治療期管理以及如何進一步提升其治療效果都還值得不斷觀察探索。為此，我們回顧分析了一組接受激光光凝、玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)治療的ROP患兒臨床資料，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2013年4月至2014年8月在鄭州市兒童醫院眼科確診為ROP的49例患兒96只眼納入本研究。其中，男性26例50只眼，女性23例46只眼；出生胎齡27~35周，平均出生胎齡(30.84±2.10)周；出生體重0.76~2.35 kg，平均出生體重(1.43±0.35)kg。
所有患兒均采用復方托吡卡胺充分散瞳，三代廣角數碼視網膜成像系統(RetCamⅢ)檢查并記錄眼底情況。根據2004年衛生部頒布的早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南及ROP國際分類法[4, 5]明確患兒診斷并進行分期。閾值前病變1型：Ⅰ區任何病變伴附加病變或3期病變伴或不伴附加病變，Ⅱ區2、3期病變伴附加病變。閾值期病變：Ⅰ區和Ⅱ區的3期病變伴附加病變，范圍連續達5個時鐘位或間斷累積達8個時鐘位。附加病變：后極部至少2個象限的視網膜血管擴張和紆曲。急進性后部型ROP(AP-ROP):病變位于后極部，附加病變突出，邊界欠清楚；常見于Ⅰ區，少數可出現在Ⅱ區，通常伴有后極部血管高度紆曲擴張，部分患眼可伴虹膜新生血管。本組患兒中，閾值前病變1型7例14只眼，閾值期病變38例74只眼，AP-ROP 4例8只眼。閾值前病變1型、閾值期病變及AP-ROP患兒出生胎齡、出生體重比較，差異無統計學意義(t=2.071、0.664，P＞0.05)(表 1)。排除患兒全身情況非常差，不能耐受治療者。
表1
閾值前病變1型、閾值期病變及AP-ROP患兒一般情況比較
經鄭州市兒童醫院倫理委員會審核及醫務科授權，在充分告知患兒監護人治療風險并獲取其知情同意后，給予患兒視網膜激光光凝或IVR治療。閾值前病變1型、閾值期病變患兒在48~72 h內接受治療，AP-ROP患兒在24~48 h內接受治療。治療時患兒矯正胎齡33~45周，平均矯正胎齡(37.49±2.72)周。閾值前病變1型與閾值期病變患兒的首次治療時矯正胎齡比較，差異無統計學意義(t=2.054，P＞0.05)；AP-ROP患兒首次治療時矯正胎齡較閾值前病變1型、閾值期病變患兒明顯偏小，差異有統計學意義(t=3.250，P＜0.05)(表 1)。參照文獻[6]的標準確立激光光凝治療適應證：(1)屈光間質清楚。(2)以纖維增生為主的Ⅱ區3期病變，伴或不伴附加病變。本組患兒中，40例78只眼接受了激光光凝治療(激光治療組)。其中，雙眼38例，單眼2例；閾值期病變38例74只眼，閾值前病變1型2例4只眼。參照文獻[4, 6]的標準確立IVR治療適應證：(1)屈光間質欠情楚。(2)Ⅰ區病變及AP-ROP。(3)全身情況較差，無法耐受激光光凝治療者。本組患兒中，9例18只眼接受了IVR治療(IVR治療組)。均為雙眼發病，包括閾值前病變1型5例10只眼及AP-ROP 4例8只眼。激光治療組患兒的出生胎齡、出生體重與IVR治療組比較，差異無統計學意義(t=0.827、1.911, P＞0.05)；其首次治療時矯正胎齡較IVR治療組明顯偏小，差異有統計學意義(t=3.041，P＜0.05)(表 2)。
表2
激光治療組與IVR治療組患兒一般情況比較
激光光凝治療方法：采用復方托吡卡胺充分散瞳，患兒全身麻醉，在28D雙凸透鏡和鞏膜頂壓器配合下應用Nd：YAG倍頻激光機(美國Alcon公司)光凝病變部位無血管區。波長532 nm，持續時間0.3 s，間隔0.4個激光斑，能量100~200 mW致光斑為灰白色。治療完畢時行RetCamⅢ檢查，對遺漏病變區域及時補充激光光凝。結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。IVR治療方法：結膜囊0.3%碘伏消毒，全身麻醉下角膜緣后1.0~1.5 mm平行于眼軸進針，玻璃體腔注入規格為10 mg/ml的雷珠單抗0.025 ml(含雷珠單抗0.25 mg)。結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布遮蓋注射眼。
激光光凝治療后1、2、3周及1、3個月復查，根據眼底表現隨時調整復查時間。IVR治療后前3 d，每天檢查患眼前房及屈光間質；治療后1、2周，再次復查并根據病情調整復查間隔時間。隨訪時間2~16個月，平均隨訪時間(9.53±3.90)個月。隨訪期間記錄病變消退及視網膜血管發育情況。治療效果判定標準：以附加病變消退，玻璃體、視網膜出血吸收，視網膜結構正常，纖維血管增生消退或瘢痕穩定，沒有出現新的新生血管及嵴為病變控制；視網膜不良結構發生、纖維膜持續增生，再次形成嵴、嚴重者形成牽引性視網膜脫離為病變繼續發展。治療后前3個月主要觀察附加病變、嵴的消退情況，有無新的新生血管和新的嵴形成；3個月之后主要觀察有無形成視網膜不良結構[7, 8]。隨訪過程中如發現患兒病情加重，出現新的新生血管和嵴，病變達到閾值期或閾值前1型的診斷標準時要進行再次治療，再次治療適應證與首次治療相同。共有13只眼接受了再次治療，與首次治療的間隔時間為2~12周。
采用SPSS 18.0統計軟件行統計學分析。激光治療組與IVR治療組患眼的首次治療治愈率比較采用秩和檢驗，不同分期患眼的首次治療治愈率比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
激光治療組78只眼中，首次治療成功75只眼，治愈率為96.15%；病情繼續進展至4A期3只眼，占3.85%，轉外院行玻璃體切割手術后病情穩定，再次治療與首次治療間隔時間為4~6周。IVR治療組18只眼中，首次治療成功8只眼，治愈率為44.44%；病情繼續進展10只眼，占55.56%。病情繼續進展的10只眼中，補充激光光凝治療6只眼，重復IVR治療4只眼，經重復治療后病情均穩定；其再次治療與首次治療間隔時間分別為4~11、2~12周。兩組首次治療治愈率比較，差異有統計學意義(Z=-5.749, P＜0.05)。
閾值前病變1型、閾值期病變及AP-ROP患兒的首次治療治愈率分別為57.14%、95.95%、50.00%。3者間首次治療治愈率比較，差異有統計學意義(χ2=24.787，P＜0.05)。
隨訪期間發生眼底局限性出血3只眼，2~4周后自行吸收；結膜水腫2只眼，自行痊愈。局部形成纖維增生1只眼，為激光治療組閾值前病變1型者；局部形成纖維增生并有玻璃體局限性混濁3只眼，為激光治療組病情進展至4A期者；經2次IVR治療后3個月仍存在Ⅲ區無血管區4只眼。其余患眼均未見視網膜不良結構。
3 討論
激光光凝視網膜無血管區可減少這部分視網膜對氧的需求，降低嵴前視網膜耗氧量，抑制VEGF生成，從而達到抑制新生血管生長、有效減少視網膜不良結構的發生以及降低不良視力發生率的目的[9]。但AP-ROP和閾值前病變1型患兒矯正胎齡過小、體重過低，全身情況很難承受較長時間的全身麻醉，而且其后極部視網膜的周邊區域無血管發育，基本上沒有明顯的嵴或分界線，不利于激光光凝定位。同時，對于少部分病變位于Ⅰ區者，激光光凝對視網膜的破壞區域較大，可能引起患眼不同程度的周邊視野缺損[2, 3]。因此，我們僅僅對ROPⅡ區病變進行了激光光凝治療，而對AP-ROP和病變位于Ⅰ區的閾值前病變1型患眼進行了IVR治療。結果顯示，激光光凝的一次治愈率達到了96.15%，僅有3.85%的患眼病情未完全控制，繼續進展至4A期。而這些病情繼續進展的患眼經玻璃體切割手術治療后病情穩定。本研究的治愈率高于文獻報道結果[5-8]，或許與病例選擇的時機和治療類型有關。雖然IVR治療組首次治療治愈率僅為44.44%，但經過2周以上的觀察，我們發現所有患兒的視網膜血管均向前生長，正常狀態的血管不同深度地進入視網膜Ⅱ區，為重復注藥或激光光凝治療提供了選擇機會，降低了Ⅰ區激光光凝治療的操作風險和視網膜不良結構產生的風險。IVR治療組首次治療未控制住病情的患眼經及時的再次治療后，治愈率達到了100%。分析首次IVR治療成功率較低可能與以下因素有關：(1)患眼病變位于Ⅰ區，血管距視網膜鋸齒緣相對較遠。(2)抗VEGF藥物本身影響了視網膜血管的正常發育，如經2次IVR治療后3個月仍存在Ⅲ區無血管區的4只眼。(3)本組患兒出生胎齡小、出生體重低，全身情況較差。(4)藥物半衰期因素。藥物代謝完后，若血管仍未發育至Ⅲ區，VEGF水平可能再次上調，誘發病變發生[10]。
本研究結果表明，對于閾值期病變、閾值前期病變1型和AP-ROP均應及時治療來控制病情的惡化。而治療的方式及時機對于降低視網膜不良結構發生率，挽救ROP患兒的視功能至關重要。激光光凝對Ⅱ區病變效果良好，一次治愈率高，但麻醉時間較長，操作難度較大，有誤傷黃斑的危險[1]，需要嫻熟的間接檢眼鏡使用技術和鞏膜頂壓技術。玻璃體腔注射抗VEGF藥物操作相對容易，但手術無菌條件要求高，存在誤傷晶狀體、發生眼內炎的風險，一次手術成功率較低，需要再次治療[4]。有研究表明，VEGF在分界線期及嵴期含量就已經達到高峰[11, 12]。那么如果在此時采取藥物治療對于疾病的發展及再次治療率的降低能否起到作用還需進一步的研究。我們認為臨床上應根據病情合理選用適宜的治療方式，以期達到患兒最安全、視網膜結構恢復最佳、治療次數最少、最大限度保全患兒視功能的目的。玻璃體腔注藥及激光光凝能有效的控制大部分ROP患兒病情的惡化，挽救患兒的視力。臨床上合理選擇應用，可以明顯降低不良視網膜結構的發生率。而及時篩查、早期發現、密切觀察、嚴格隨訪也是降低ROP致盲率必不可少的環節。但本組患兒玻璃體腔注藥再次治療率較高是否與時機選擇、藥量多少不當等有關，需要更進一步觀察。
