引用本文： 朱丹, 金子夜, 陶勇. 玻璃體腔注射貝伐單抗與光動力療法治療病理性近視脈絡膜新生血管療效的meta分析. 中華眼底病雜志, 2014, 30(5): 509-513. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.05.020 復制
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物及維替泊芬光動力療法(PDT)治療病理性近視脈絡膜新生血管(CNV)，尤其是中心凹下CNV，有較好的療效，可有效保護中心視力[1]。近年來，有一些研究對比分析了玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)與PDT在治療病理性近視CNV方面的療效差異[2-7]；但有關IVB的長期療效、選擇單純IVB抑或是IVB與PDT聯合治療為首選方案為宜等問題尚不能確定。為此，我們應用meta分析對IVB和PDT治療病理性近視CNV的臨床對照研究進行系統評價，比較兩種治療方法在提高患者最佳矯正視力(BCVA)與減少中心凹厚度(CFT)方面的療效差異。現將結果報道如下。
1 材料和方法
檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館Pubmed、荷蘭醫學文摘EMBASE及循證對照試驗注冊Cochrance Controlled Trials Register。檢索時間均為建庫至2013年8月底。為了最大限度地搜索相關文獻，檢索關鍵詞為bevacizumab、avastin、photodynamic therapy、choroidal neovascularization、pathologic myopia。手工與電子檢索相關文獻，并且查閱已查到文獻的參考文獻，通過檢索到的題目與摘要在數據庫中檢索全文，無法檢索到全文者與作者聯系取得全文。所查文獻無語言限制。
文獻納入標準：(1)以病理性近視患者作為研究對象，首選治療方案為IVB或PDT，并對IVB、PDT兩種治療方法進行比較的所有臨床對照研究。患者均接受BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)及光相干斷層掃描檢查。研究分組時考慮到研究對象的年齡、性別、屈光度、基礎視力、CFT和CNV的大小及位置、初始癥狀持續時間等方面的差異，排除潛在的選擇性偏倚。其中，患者初始癥狀出現時間<6個月，有視物變形、視覺障礙等癥狀；屈光度均在-6.00 D以上或眼軸長度≥26.5 mm；FFA及ICGA檢查顯示有活動的黃斑中心凹下、中心凹旁及中心凹外CNV。患者已確定癥狀與CNV相關。(2)療效觀察指標包括BCVA、CFT。(3)樣本量不少于20只眼。(3)重復發表的文獻僅納入最早發表的一篇或數據最全的一篇。排除標準：(1)研究對象未采用IVB或PDT作為首選治療方案或未對治療的有效性進行評價。(2)臨床研究的設計不合理，如對照組設置不當、樣本資料交代不全、對患者病情未進行評估、診斷或療效判斷不規范等。
由兩位研究者獨立進行文獻質量評價，選擇臨床研究并提取資料，存在分歧時通過查看原文協商解決。提取的資料主要包括：(1)一般資料：題目、作者、日期和研究對象所屬地區。 (2)研究特征：原始研究病例數、平均年齡、注射劑量、注射或治療次數、隨訪時間。(3)結果測量：BCVA、CFT。參照文獻[8]的方法，按照隨機分配的方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄4個方面來評價納入資料的方法學質量，計算改良的Jadad評分。1~3分為低質量研究，4~7分為高質量研究。
采用Review Manager 5.0分析軟件進行統計分析。將BCVA測量結果換算為最小分辨角對數視力進行meta分析。CFT由機器內置軟件自動計算得出。BCVA和CFT為連續變量，加權均數差(WMD)作為效應尺度，提取各組資料的均數(
2 結果
共檢索到相關文獻50篇。閱讀題目和摘要后，因與研究主題不符、內容為基礎研究或分子水平研究、以不良反應為主要研究目標，排除40篇文獻。閱讀全文后，因樣本量過小、重復發表文獻，排除4篇文獻。最終納入6篇[9-14]臨床對照研究進行分析(表 1)，共涉及351只眼。其中，IVB組166只眼，PDT組185只眼。各項研究均依照均衡原則進行分組，兩組間研究對象的年齡、性別、屈光度、 基礎視力、CFT和CNV的大小及位置、初始癥狀持續時間等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。納入文獻中PDT治療方案：PDT光敏劑均為苯丙卟啉衍生物單酸(商品名：Visudyne)，治療前計算患者體表面積，根據6 mg /m2的用藥劑量，計算光敏劑的總量，然后將Visudyne溶液緩慢推入靜脈，于開始靜脈注射光敏劑15 min后開始激光照射，照射時間為83 s。5篇文獻[9, 11-14]改良的Jadad評分為1~3分，1篇文獻[10]改良的Jadad評分為4分。
表1
納入研究的基本情況
4篇文獻[11-14]報道了首次治療后3個月的BCVA。研究異質性較明顯(I2=60%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間BCVA比較，差異有統計學意義[WMD=-0.14，95%可信區間(CI)為-0.26~-0.01，P=0.04](圖 1)。6篇文獻[9-14]均報道了首次治療后6個月的BCVA。研究異質性明顯(I2=77%)。隨機效應模型分析分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間BCVA比較，差異有統計學意義(WMD=-0.18，95% CI為-0.33~-0.03，P=0.02)(圖 2)。5篇文獻[9-12, 14]報道了首次治療后12個月的BCVA。研究無異質性(I2=0%)。隨機效應模型分析分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間BCVA比較，差異有統計學意義(WMD=-0.26，95% CI為-0.35~-0.18，P<0.001)(圖 3)。
圖1
治療后3個月IVB組與PDT組患眼BCVA比較
圖2
治療后6個月IVB組與PDT組患眼BCVA比較
圖3
治療后12個月IVB組與PDT組患眼BCVA比較
2篇文獻[12, 13]報道了首次治療后3個月的CFT。研究異質性明顯(I2=85%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間CFT比較，差異無統計學意義(WMD=-22.49，95% CI為-93.49~48.52，P=0.53)。3篇文獻[9, 12, 13]報道了首次治療后6個月的CFT。研究異質性明顯(I2=61%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間CFT比較，差異無統計學意義(WMD=-17.34，95% CI為-56.00~21.31，P=0.38)。4篇文獻[9, 10, 12, 13]報道了首次治療后12個月的CFT。研究異質性明顯(I2=61%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間CFT比較，差異無統計學意義(WMD=-5.32，95% CI為-56.37~45.74，P=0.84)。
刪除改良的Jadad評分較低的兩個研究重新進行meta分析，以首次治療后12個月的BCVA和CFT作為分析指標。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼的CMT降低幅度差異為20.28 μm，差異無統計學意義(95% CI為-67.98~108.53，Z=0.45，P=0.65)。IVB組與PDT組患眼的BCVA提高幅度差異為-0.26，差異有統計學意義(95% CI為-0.38~-0.15，Z=4.59，P<0.001)。
分別以首次治療后6個月的BCVA和CFT為分析指標制作倒漏斗圖，結果顯示其分布趨勢均不明顯(圖 4，5)。分別以首次治療后6個月的BCVA和CFT為分析指標行Egger線性回歸法(P=0.857、0.262)和Begg秩相關檢驗(P=0.573、0.117)，結果顯示納入研究均無明顯的發表偏倚。
圖4
治療后6個月BCVA倒漏斗圖
圖5
治療后6個月CFT倒漏斗圖
3 討論
病理性近視CNV經PDT治療后，可以穩定或提高患者視力[15]。Hayashi等[16]研究發現，PDT組與對照組相比，更有益于患者視力的提高；69.7%的患者視力可保持穩定，16.3%的患者視力可提高2行及以上。但PDT可引起脈絡膜血栓形成，最終造成脈絡膜萎縮。Moshfeghi等[17]對經PDT治療后的患眼視網膜行組織病理學檢查，發現PDT似乎不會永久性地完全阻塞CNV，而只能阻塞一部分血管。提示PDT的長期療效可能欠佳。
在CNV的發生發展中，VEGF起著重要的作用。它能直接刺激血管生成、增加血管通透性、促進炎癥反應的活性從而促進眼內新生血管的發生。貝伐單抗是人源化的全長VEGF單克隆抗體，能直接結合VEGF的A亞型的全部異構體。Gharbiya等[18]應用IVB治療病理性近視CNV患者，隨訪12個月后患者平均視力由最初的20/80提高到20/35，CFT平均下降20 μm。 Milani 等[19]、Ruiz-Moreno等[20]和其他一些作者[21-23]也發現了類似的良好結果。更值得一提的是，Hayashi等[24]應用IVB治療16例經PDT治療后復發CNV的患者，最終視力與未注射前相比有了很大提高。該結果表明IVB對難治性病理性近視CNV復發有一定效果。雖然許多研究都報道了IVB與PDT兩種方法對病理性近視CNV的治療效果，但樣本量均較小，研究質量也參差不齊。因此，本次meta分析對比了IVB與PDT對病理性近視CNV的治療效果，旨為今后的治療提供有用的線索。
我們綜合了現有的對照研究結果進行meta分析，發現在長達1年觀察期的各次隨訪中，IVB、PDT治療均可改善黃斑水腫，有利于解剖結構的修復，但這兩種治療方法在CFT的改善上沒有明顯差異，而IVB卻能獲得更大程度的視力提高。這充分說明IVB在治療病理性近視CNV方面，具有更強大的優勢。造成這種結果的原因，可能還在于PDT歸根結底是一種破壞性的激光治療，盡管由于光敏劑的使用使PDT較常規激光的損傷要小，但對于視網膜這樣一種神經組織而言，微小的激光損傷和隨后輕微炎癥反應，也仍然會對視功能造成一定影響。
本研究也存在一定的局限。首先，符合條件的高質量雙盲隨機對照臨床試驗較少，且樣本量偏小。其次，納入研究所使用的光相干斷層掃描儀的生產廠家不同。盡管這種差異對治療效果的評估可靠性基本無影響，且漏斗圖未顯示明顯的發表偏移，但也不能完全排除發表偏移的存在。第三，雖然進行了廣泛的文獻搜索，但本次meta分析只包括了已發表的文獻，這可能會造成潛在的發表性偏倚。期待今后設計高質量、大樣本的雙盲隨機對照臨床試驗以進一步分析IVB、PDT治療病理性近視CNV的有效性、安全性及長期療效，為臨床明確最佳治療方法提供理論依據。
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物及維替泊芬光動力療法(PDT)治療病理性近視脈絡膜新生血管(CNV)，尤其是中心凹下CNV，有較好的療效，可有效保護中心視力[1]。近年來，有一些研究對比分析了玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)與PDT在治療病理性近視CNV方面的療效差異[2-7]；但有關IVB的長期療效、選擇單純IVB抑或是IVB與PDT聯合治療為首選方案為宜等問題尚不能確定。為此，我們應用meta分析對IVB和PDT治療病理性近視CNV的臨床對照研究進行系統評價，比較兩種治療方法在提高患者最佳矯正視力(BCVA)與減少中心凹厚度(CFT)方面的療效差異。現將結果報道如下。
1 材料和方法
檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館Pubmed、荷蘭醫學文摘EMBASE及循證對照試驗注冊Cochrance Controlled Trials Register。檢索時間均為建庫至2013年8月底。為了最大限度地搜索相關文獻，檢索關鍵詞為bevacizumab、avastin、photodynamic therapy、choroidal neovascularization、pathologic myopia。手工與電子檢索相關文獻，并且查閱已查到文獻的參考文獻，通過檢索到的題目與摘要在數據庫中檢索全文，無法檢索到全文者與作者聯系取得全文。所查文獻無語言限制。
文獻納入標準：(1)以病理性近視患者作為研究對象，首選治療方案為IVB或PDT，并對IVB、PDT兩種治療方法進行比較的所有臨床對照研究。患者均接受BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)及光相干斷層掃描檢查。研究分組時考慮到研究對象的年齡、性別、屈光度、基礎視力、CFT和CNV的大小及位置、初始癥狀持續時間等方面的差異，排除潛在的選擇性偏倚。其中，患者初始癥狀出現時間<6個月，有視物變形、視覺障礙等癥狀；屈光度均在-6.00 D以上或眼軸長度≥26.5 mm；FFA及ICGA檢查顯示有活動的黃斑中心凹下、中心凹旁及中心凹外CNV。患者已確定癥狀與CNV相關。(2)療效觀察指標包括BCVA、CFT。(3)樣本量不少于20只眼。(3)重復發表的文獻僅納入最早發表的一篇或數據最全的一篇。排除標準：(1)研究對象未采用IVB或PDT作為首選治療方案或未對治療的有效性進行評價。(2)臨床研究的設計不合理，如對照組設置不當、樣本資料交代不全、對患者病情未進行評估、診斷或療效判斷不規范等。
由兩位研究者獨立進行文獻質量評價，選擇臨床研究并提取資料，存在分歧時通過查看原文協商解決。提取的資料主要包括：(1)一般資料：題目、作者、日期和研究對象所屬地區。 (2)研究特征：原始研究病例數、平均年齡、注射劑量、注射或治療次數、隨訪時間。(3)結果測量：BCVA、CFT。參照文獻[8]的方法，按照隨機分配的方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄4個方面來評價納入資料的方法學質量，計算改良的Jadad評分。1~3分為低質量研究，4~7分為高質量研究。
采用Review Manager 5.0分析軟件進行統計分析。將BCVA測量結果換算為最小分辨角對數視力進行meta分析。CFT由機器內置軟件自動計算得出。BCVA和CFT為連續變量，加權均數差(WMD)作為效應尺度，提取各組資料的均數(
2 結果
共檢索到相關文獻50篇。閱讀題目和摘要后，因與研究主題不符、內容為基礎研究或分子水平研究、以不良反應為主要研究目標，排除40篇文獻。閱讀全文后，因樣本量過小、重復發表文獻，排除4篇文獻。最終納入6篇[9-14]臨床對照研究進行分析(表 1)，共涉及351只眼。其中，IVB組166只眼，PDT組185只眼。各項研究均依照均衡原則進行分組，兩組間研究對象的年齡、性別、屈光度、 基礎視力、CFT和CNV的大小及位置、初始癥狀持續時間等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。納入文獻中PDT治療方案：PDT光敏劑均為苯丙卟啉衍生物單酸(商品名：Visudyne)，治療前計算患者體表面積，根據6 mg /m2的用藥劑量，計算光敏劑的總量，然后將Visudyne溶液緩慢推入靜脈，于開始靜脈注射光敏劑15 min后開始激光照射，照射時間為83 s。5篇文獻[9, 11-14]改良的Jadad評分為1~3分，1篇文獻[10]改良的Jadad評分為4分。
表1
納入研究的基本情況
4篇文獻[11-14]報道了首次治療后3個月的BCVA。研究異質性較明顯(I2=60%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間BCVA比較，差異有統計學意義[WMD=-0.14，95%可信區間(CI)為-0.26~-0.01，P=0.04](圖 1)。6篇文獻[9-14]均報道了首次治療后6個月的BCVA。研究異質性明顯(I2=77%)。隨機效應模型分析分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間BCVA比較，差異有統計學意義(WMD=-0.18，95% CI為-0.33~-0.03，P=0.02)(圖 2)。5篇文獻[9-12, 14]報道了首次治療后12個月的BCVA。研究無異質性(I2=0%)。隨機效應模型分析分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間BCVA比較，差異有統計學意義(WMD=-0.26，95% CI為-0.35~-0.18，P<0.001)(圖 3)。
圖1
治療后3個月IVB組與PDT組患眼BCVA比較
圖2
治療后6個月IVB組與PDT組患眼BCVA比較
圖3
治療后12個月IVB組與PDT組患眼BCVA比較
2篇文獻[12, 13]報道了首次治療后3個月的CFT。研究異質性明顯(I2=85%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間CFT比較，差異無統計學意義(WMD=-22.49，95% CI為-93.49~48.52，P=0.53)。3篇文獻[9, 12, 13]報道了首次治療后6個月的CFT。研究異質性明顯(I2=61%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間CFT比較，差異無統計學意義(WMD=-17.34，95% CI為-56.00~21.31，P=0.38)。4篇文獻[9, 10, 12, 13]報道了首次治療后12個月的CFT。研究異質性明顯(I2=61%)。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼間CFT比較，差異無統計學意義(WMD=-5.32，95% CI為-56.37~45.74，P=0.84)。
刪除改良的Jadad評分較低的兩個研究重新進行meta分析，以首次治療后12個月的BCVA和CFT作為分析指標。隨機效應模型分析結果顯示，IVB組與PDT組患眼的CMT降低幅度差異為20.28 μm，差異無統計學意義(95% CI為-67.98~108.53，Z=0.45，P=0.65)。IVB組與PDT組患眼的BCVA提高幅度差異為-0.26，差異有統計學意義(95% CI為-0.38~-0.15，Z=4.59，P<0.001)。
分別以首次治療后6個月的BCVA和CFT為分析指標制作倒漏斗圖，結果顯示其分布趨勢均不明顯(圖 4，5)。分別以首次治療后6個月的BCVA和CFT為分析指標行Egger線性回歸法(P=0.857、0.262)和Begg秩相關檢驗(P=0.573、0.117)，結果顯示納入研究均無明顯的發表偏倚。
圖4
治療后6個月BCVA倒漏斗圖
圖5
治療后6個月CFT倒漏斗圖
3 討論
病理性近視CNV經PDT治療后，可以穩定或提高患者視力[15]。Hayashi等[16]研究發現，PDT組與對照組相比，更有益于患者視力的提高；69.7%的患者視力可保持穩定，16.3%的患者視力可提高2行及以上。但PDT可引起脈絡膜血栓形成，最終造成脈絡膜萎縮。Moshfeghi等[17]對經PDT治療后的患眼視網膜行組織病理學檢查，發現PDT似乎不會永久性地完全阻塞CNV，而只能阻塞一部分血管。提示PDT的長期療效可能欠佳。
在CNV的發生發展中，VEGF起著重要的作用。它能直接刺激血管生成、增加血管通透性、促進炎癥反應的活性從而促進眼內新生血管的發生。貝伐單抗是人源化的全長VEGF單克隆抗體，能直接結合VEGF的A亞型的全部異構體。Gharbiya等[18]應用IVB治療病理性近視CNV患者，隨訪12個月后患者平均視力由最初的20/80提高到20/35，CFT平均下降20 μm。 Milani 等[19]、Ruiz-Moreno等[20]和其他一些作者[21-23]也發現了類似的良好結果。更值得一提的是，Hayashi等[24]應用IVB治療16例經PDT治療后復發CNV的患者，最終視力與未注射前相比有了很大提高。該結果表明IVB對難治性病理性近視CNV復發有一定效果。雖然許多研究都報道了IVB與PDT兩種方法對病理性近視CNV的治療效果，但樣本量均較小，研究質量也參差不齊。因此，本次meta分析對比了IVB與PDT對病理性近視CNV的治療效果，旨為今后的治療提供有用的線索。
我們綜合了現有的對照研究結果進行meta分析，發現在長達1年觀察期的各次隨訪中，IVB、PDT治療均可改善黃斑水腫，有利于解剖結構的修復，但這兩種治療方法在CFT的改善上沒有明顯差異，而IVB卻能獲得更大程度的視力提高。這充分說明IVB在治療病理性近視CNV方面，具有更強大的優勢。造成這種結果的原因，可能還在于PDT歸根結底是一種破壞性的激光治療，盡管由于光敏劑的使用使PDT較常規激光的損傷要小，但對于視網膜這樣一種神經組織而言，微小的激光損傷和隨后輕微炎癥反應，也仍然會對視功能造成一定影響。
本研究也存在一定的局限。首先，符合條件的高質量雙盲隨機對照臨床試驗較少，且樣本量偏小。其次，納入研究所使用的光相干斷層掃描儀的生產廠家不同。盡管這種差異對治療效果的評估可靠性基本無影響，且漏斗圖未顯示明顯的發表偏移，但也不能完全排除發表偏移的存在。第三，雖然進行了廣泛的文獻搜索，但本次meta分析只包括了已發表的文獻，這可能會造成潛在的發表性偏倚。期待今后設計高質量、大樣本的雙盲隨機對照臨床試驗以進一步分析IVB、PDT治療病理性近視CNV的有效性、安全性及長期療效，為臨床明確最佳治療方法提供理論依據。
