引用本文： 王懷華, 王敏, 徐楠楠, 石德鵬, 徐海峰. 玻璃體腔注射雷珠單抗治療視網膜血管瘤樣增生療效觀察. 中華眼底病雜志, 2014, 30(5): 466-469. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.05.009 復制
視網膜血管瘤樣增生(RAP)表現為神經視網膜深層毛細血管增生，與經典的滲出型老年性黃斑變性(AMD)脈絡膜新生血管(CNV)不同，其異常血管網起源于神經視網膜[1]。RAP自然預后不良，其治療也尚處于探索階段[2-4]。無論是對異常血管團直接激光光凝、光動力療法(PDT)或經瞳孔溫熱療法效果均不理想[2, 5-9]。研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)聯合PDT治療RAP可取得較好療效[10, 11]。但有關單純IVR治療RAP的確切療效目前尚不十分明確。為此，我們對一組RAP患者進行了單純IVR治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性分析2011年3月至2013年12月在青島眼科醫院臨床確診為RAP并行IVR治療的11例患者14只眼的臨床資料。其中，男性9例11只眼，女性2例3只眼。年齡53～87歲，平均年齡(68.36±11.04)歲。雙眼發病3例，單眼發病8例。右眼9只，左眼5只。
所有患眼均采用國際標準對數視力表檢查最佳矯正視力(BCVA)，裂隙燈顯微鏡檢查眼前節，復方托吡卡胺滴眼液(日本參天制藥)充分散瞳后間接檢眼鏡檢查眼底；詳細詢問過敏史，排除禁忌癥后常規進行熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)及光相干斷層掃描(OCT)檢查。OCT檢查采用美國Optovue公司的Rtvue-OCT儀進行，以黃斑為中心，放射狀等距離的順時針方向6條線的線性掃描。測量中心凹視網膜厚度(CRT)、病變最厚處視網膜厚度(MRT)。以黃斑中心凹內界膜至視網膜色素上皮(RPE)層的垂直距離為CRT，以病變最厚處內界膜至Bruch膜的垂直距離為MRT。患眼BCVA為0.01～0.8，平均BCVA為0.17±0.21。眼底檢查可見黃斑區類圓形視網膜色素上皮脫離(PED)。FFA檢查發現，黃斑區局灶強熒光，周圍環繞邊界清楚的遮蔽熒光。ICGA檢查發現，早期黃斑區局灶片狀強熒光，可見供應支和返流支血管與之吻合；晚期片狀強熒光周圍環繞弱熒光。OCT檢查發現，黃斑部視網膜內強反射團塊伴周圍弱反射腔，可見神經上皮層水腫、脫離和PED。患眼平均CRT為(382.71±219.07) μm，平均MRT為(746.36±268.29) μm。
所有患者均符合RAP的診斷標準[1]。參照文獻[1]的分期標準并結合各項眼底檢查結果，對本組患眼進行分期。Ⅰ期：OCT檢查可見視網膜神經上皮層內強反射團塊及水腫，FFA、ICGA檢查可見與強反射團塊相對應處強熒光。Ⅱa期：OCT檢查可見視網膜神經上皮層內強反射光團及水腫，可伴有脫離；FFA、ICGA檢查可見與強反射光團相對應處強熒光。Ⅱb期：具有與Ⅱa期相同表現的同時，伴有PED。Ⅲ期：曾有RAP Ⅱ期記錄，OCT檢查可見CNV特征；ICGA檢查可見視網膜-脈絡膜血管吻合。14只眼中，Ⅰ期(圖 1)1只眼，Ⅱa期(圖 2)4只眼，Ⅱb期(圖 3)5只眼，Ⅲ期(圖 4)4只眼。
圖1
Ⅰ期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫，內見強反射光團
圖2
Ⅱa期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫、脫離，其下強反射物質
圖3
Ⅱb期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫，其內強反射物質，伴PED
圖4
Ⅲ期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED，RPE層結構破壞，其下強反射物質
取得所有患者的知情同意后，于手術室無菌條件下行IVR治療。注射前1 d，局部應用妥布霉素滴眼液(美國Alcon公司)滴眼，每2小時點眼1次，至手術時不少于8次。手術前清潔洗眼，消毒鋪巾，表面麻醉后于角鞏膜緣后4.0 mm(人工晶狀體眼3.5 mm)常規玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(商品名：諾適得)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢后，采用妥布霉素眼膏(美國Alcon公司)包眼1 d。注射后第2天，常規行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡檢查。再采用妥布霉素滴眼液點眼，4次/d，連續應用7 d。
治療后每一個月隨訪，隨訪時間3～40個月，平均隨訪時間(15.38±13.64)個月。采用與治療前相同的檢查方法和設備行BCVA、裂隙燈顯微鏡、散瞳后間接檢眼鏡及OCT檢查。OCT檢查顯示視網膜水腫未完全消退或視網膜厚度增加超過100 μm的水腫復發者再次給予IVR治療。總注射次數1～10次，平均注射次數(3.54±3.26)次。觀察患者局部和全身不良反應的發生情況。以末次隨訪為療效判定時間點，對比分析治療前后患眼BCVA、CRT及MRT的變化情況。以視力較初次隨訪視力提高1行及以上為視力提高，與初次隨訪視力相同為視力穩定，低于初次隨訪視力1行及以上為視力下降。
采用SPSS 19.0統計軟件行統計學分析。治療前后BCVA、CRT及MRT比較采用配對 t 檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，患眼BCVA為0.01～1.0，平均BCVA為0.28±0.26。14只眼中，視力提高11只眼，視力穩定2只眼，視力下降1只眼。治療前后BCVA比較，差異有統計學意義(t=3.167，P=0.007)。Ⅰ、Ⅱ期患眼視力恢復情況較Ⅲ期更好。
末次隨訪時，所有患眼視網膜水腫消失，RAP病灶萎縮；其中8只眼PED完全消失。患眼平均CRT為(166.14±52.79) μm，較治療前明顯降低。治療前后CRT比較，差異有統計學意義(t=3.737，P=0.002)。患眼平均MRT為(360.43±102.19) μm，較治療前明顯降低。治療前后MRT比較，差異有統計學意義(t=6.106，P=0.000)。
隨訪觀察發現，Ⅰ期患眼首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，新生血管團消失，隨訪期間無復發(圖 5)。Ⅱ期部分患眼首次治療后視網膜神經上皮層水腫明顯減輕、新生血管團萎縮(圖 6A)，經2~3次治療后視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED完全消失(圖 6B)；部分患眼首次治療后視網膜神經上皮層水腫、PED消失，隨訪期間視網膜神經上皮層水腫復發，經重復治療后水腫消退(圖 7，8)。Ⅲ期患眼治療后視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED完全消失，新生血管萎縮(圖 9)。
圖5
圖 1同眼治療后OCT像。5A. 首次 治療后可見視網膜神經上皮層水腫消退；5B.隨訪32個月后可見視網膜神經上皮層水腫無復發 ? ?圖 6 Ⅱb期患眼治療后OCT像。6A. 首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，PED減輕；6B. 再次治療后PED消失 ? ?圖 7 圖 2同眼治療后OCT像。7A. 首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，脫離消失；7B. 隨訪5個月后視網膜神經上皮層水腫及脫離復發；7C. 重復治療后可見視網膜神經上皮層水腫消退 ? ?圖 8 圖 3同眼治療后OCT像。8A. 首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，PED消失；8B. 隨訪12個月后視網膜神經上皮層水腫復發；8C. 重復治療后可見視網膜神經上皮層水腫消退 ? ?圖 9 圖 4同眼治療后OCT像。治療后視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED完全消失，新生血管萎縮
所有患者在隨訪期內均未出現眼前節反應、眼壓升高、眼內炎癥、玻璃體積血及視網膜脫離等眼部不良反應，亦無心腦血管意外等全身疾病發生。
3 討論
RAP的新生血管起源于視網膜內，其顯著的特點是早期即發生視網膜神經上皮層水腫。我們采用眼底彩色照相、FFA、ICGA及OCT檢查發現，本組患眼新生血管均位于視網膜內，且伴有明顯的視網膜神經上皮層水腫，其檢查表現均符合RAP的診斷標準[1]。
由于RAP的視網膜水腫是新生血管的高通透性所致，所以激光光凝、PDT或經瞳孔溫熱療法療效均不理想[2, 5-9]。有研究發現，RAP病灶中血管內皮生長因子(VEGF)有高表達傾向[12, 13]。提示抗VEGF藥物治療可能起到一定作用。為此，我們采用IVR對本組患眼進行了治療，觀察其療效。本研究結果顯示，末次隨訪時患眼平均BCVA為0.28±0.26，大多數患眼治療后視力較治療前提高，較Viola等[14]報道的視力恢復情況好。我們分析這可能與本組患者多處于Ⅱ期病變有關。
與滲出型AMD的其他類型相同，RAP的正確診斷及早期治療至關重要。Reche-Frutos等[15] 和Kramann等[16]曾回顧分析了IVR治療RAP的療效，發現分期越早的病變，治療效果越好。與之相似，本組Ⅰ期患眼及部分Ⅱ期患眼僅通過1次治療，其視網膜神經上皮層水腫和脫離完全消失、新生血管萎縮；所有Ⅱ期患眼的初始治療均未超過3次，即可達到新生血管萎縮，視網膜神經上皮層水腫、脫離和PED完全消失；而Ⅲ期患眼經治療后，也可達到新生血管萎縮，視網膜神經上皮層水腫、脫離和PED消失，但其視力恢復情況較Ⅰ、Ⅱ期患眼差。這可能是因為Ⅰ期尚處于疾病的早期，視功能損壞相對較小，而Ⅱ期異常血管長入視網膜下，造成更多的視功能損壞和黃斑水腫，Ⅲ期損壞更明顯且不可逆。提示早期診斷并及時治療，Ⅰ、Ⅱ期患眼可以獲得較好的治療效果。
目前有關RAP的治療尚無多中心、大樣本對照研究報道，有關抗VEGF藥物治療的次數、頻率尚無明確規范。本研究采取這一治療方案主要是基于經濟考慮，發現部分患眼1次治療后可以維持較長時間病變不再復發。另外需要注意的是，Gross等[17]報道，單眼發病的RAP患者對側眼受累速度快于其他類型的AMD，40%的患者對側眼可在1年內發病，第2年對側眼受累率達56%，第3年對側眼受累率則達到了100％。提示RAP需要更長的隨訪時間及更多的隨訪次數來觀察其變化。
本研究結果表明，IVR可以安全、有效地治療RAP，可促使患眼異常血管萎縮、滲漏停止、視網膜水腫消失，且不同程度地提高視力。但由于本研究樣本量較小、隨訪時間較短，有關抗VEGF藥物治療RAP的長期療效及個性化治療方案仍待今后大樣本量研究加以探討。
視網膜血管瘤樣增生(RAP)表現為神經視網膜深層毛細血管增生，與經典的滲出型老年性黃斑變性(AMD)脈絡膜新生血管(CNV)不同，其異常血管網起源于神經視網膜[1]。RAP自然預后不良，其治療也尚處于探索階段[2-4]。無論是對異常血管團直接激光光凝、光動力療法(PDT)或經瞳孔溫熱療法效果均不理想[2, 5-9]。研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)聯合PDT治療RAP可取得較好療效[10, 11]。但有關單純IVR治療RAP的確切療效目前尚不十分明確。為此，我們對一組RAP患者進行了單純IVR治療，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性分析2011年3月至2013年12月在青島眼科醫院臨床確診為RAP并行IVR治療的11例患者14只眼的臨床資料。其中，男性9例11只眼，女性2例3只眼。年齡53～87歲，平均年齡(68.36±11.04)歲。雙眼發病3例，單眼發病8例。右眼9只，左眼5只。
所有患眼均采用國際標準對數視力表檢查最佳矯正視力(BCVA)，裂隙燈顯微鏡檢查眼前節，復方托吡卡胺滴眼液(日本參天制藥)充分散瞳后間接檢眼鏡檢查眼底；詳細詢問過敏史，排除禁忌癥后常規進行熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)及光相干斷層掃描(OCT)檢查。OCT檢查采用美國Optovue公司的Rtvue-OCT儀進行，以黃斑為中心，放射狀等距離的順時針方向6條線的線性掃描。測量中心凹視網膜厚度(CRT)、病變最厚處視網膜厚度(MRT)。以黃斑中心凹內界膜至視網膜色素上皮(RPE)層的垂直距離為CRT，以病變最厚處內界膜至Bruch膜的垂直距離為MRT。患眼BCVA為0.01～0.8，平均BCVA為0.17±0.21。眼底檢查可見黃斑區類圓形視網膜色素上皮脫離(PED)。FFA檢查發現，黃斑區局灶強熒光，周圍環繞邊界清楚的遮蔽熒光。ICGA檢查發現，早期黃斑區局灶片狀強熒光，可見供應支和返流支血管與之吻合；晚期片狀強熒光周圍環繞弱熒光。OCT檢查發現，黃斑部視網膜內強反射團塊伴周圍弱反射腔，可見神經上皮層水腫、脫離和PED。患眼平均CRT為(382.71±219.07) μm，平均MRT為(746.36±268.29) μm。
所有患者均符合RAP的診斷標準[1]。參照文獻[1]的分期標準并結合各項眼底檢查結果，對本組患眼進行分期。Ⅰ期：OCT檢查可見視網膜神經上皮層內強反射團塊及水腫，FFA、ICGA檢查可見與強反射團塊相對應處強熒光。Ⅱa期：OCT檢查可見視網膜神經上皮層內強反射光團及水腫，可伴有脫離；FFA、ICGA檢查可見與強反射光團相對應處強熒光。Ⅱb期：具有與Ⅱa期相同表現的同時，伴有PED。Ⅲ期：曾有RAP Ⅱ期記錄，OCT檢查可見CNV特征；ICGA檢查可見視網膜-脈絡膜血管吻合。14只眼中，Ⅰ期(圖 1)1只眼，Ⅱa期(圖 2)4只眼，Ⅱb期(圖 3)5只眼，Ⅲ期(圖 4)4只眼。
圖1
Ⅰ期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫，內見強反射光團
圖2
Ⅱa期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫、脫離，其下強反射物質
圖3
Ⅱb期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫，其內強反射物質，伴PED
圖4
Ⅲ期患眼OCT像。視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED，RPE層結構破壞，其下強反射物質
取得所有患者的知情同意后，于手術室無菌條件下行IVR治療。注射前1 d，局部應用妥布霉素滴眼液(美國Alcon公司)滴眼，每2小時點眼1次，至手術時不少于8次。手術前清潔洗眼，消毒鋪巾，表面麻醉后于角鞏膜緣后4.0 mm(人工晶狀體眼3.5 mm)常規玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗(商品名：諾適得)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢后，采用妥布霉素眼膏(美國Alcon公司)包眼1 d。注射后第2天，常規行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡檢查。再采用妥布霉素滴眼液點眼，4次/d，連續應用7 d。
治療后每一個月隨訪，隨訪時間3～40個月，平均隨訪時間(15.38±13.64)個月。采用與治療前相同的檢查方法和設備行BCVA、裂隙燈顯微鏡、散瞳后間接檢眼鏡及OCT檢查。OCT檢查顯示視網膜水腫未完全消退或視網膜厚度增加超過100 μm的水腫復發者再次給予IVR治療。總注射次數1～10次，平均注射次數(3.54±3.26)次。觀察患者局部和全身不良反應的發生情況。以末次隨訪為療效判定時間點，對比分析治療前后患眼BCVA、CRT及MRT的變化情況。以視力較初次隨訪視力提高1行及以上為視力提高，與初次隨訪視力相同為視力穩定，低于初次隨訪視力1行及以上為視力下降。
采用SPSS 19.0統計軟件行統計學分析。治療前后BCVA、CRT及MRT比較采用配對 t 檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，患眼BCVA為0.01～1.0，平均BCVA為0.28±0.26。14只眼中，視力提高11只眼，視力穩定2只眼，視力下降1只眼。治療前后BCVA比較，差異有統計學意義(t=3.167，P=0.007)。Ⅰ、Ⅱ期患眼視力恢復情況較Ⅲ期更好。
末次隨訪時，所有患眼視網膜水腫消失，RAP病灶萎縮；其中8只眼PED完全消失。患眼平均CRT為(166.14±52.79) μm，較治療前明顯降低。治療前后CRT比較，差異有統計學意義(t=3.737，P=0.002)。患眼平均MRT為(360.43±102.19) μm，較治療前明顯降低。治療前后MRT比較，差異有統計學意義(t=6.106，P=0.000)。
隨訪觀察發現，Ⅰ期患眼首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，新生血管團消失，隨訪期間無復發(圖 5)。Ⅱ期部分患眼首次治療后視網膜神經上皮層水腫明顯減輕、新生血管團萎縮(圖 6A)，經2~3次治療后視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED完全消失(圖 6B)；部分患眼首次治療后視網膜神經上皮層水腫、PED消失，隨訪期間視網膜神經上皮層水腫復發，經重復治療后水腫消退(圖 7，8)。Ⅲ期患眼治療后視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED完全消失，新生血管萎縮(圖 9)。
圖5
圖 1同眼治療后OCT像。5A. 首次 治療后可見視網膜神經上皮層水腫消退；5B.隨訪32個月后可見視網膜神經上皮層水腫無復發 ? ?圖 6 Ⅱb期患眼治療后OCT像。6A. 首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，PED減輕；6B. 再次治療后PED消失 ? ?圖 7 圖 2同眼治療后OCT像。7A. 首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，脫離消失；7B. 隨訪5個月后視網膜神經上皮層水腫及脫離復發；7C. 重復治療后可見視網膜神經上皮層水腫消退 ? ?圖 8 圖 3同眼治療后OCT像。8A. 首次治療后視網膜神經上皮層水腫消退，PED消失；8B. 隨訪12個月后視網膜神經上皮層水腫復發；8C. 重復治療后可見視網膜神經上皮層水腫消退 ? ?圖 9 圖 4同眼治療后OCT像。治療后視網膜神經上皮層水腫、脫離及PED完全消失，新生血管萎縮
所有患者在隨訪期內均未出現眼前節反應、眼壓升高、眼內炎癥、玻璃體積血及視網膜脫離等眼部不良反應，亦無心腦血管意外等全身疾病發生。
3 討論
RAP的新生血管起源于視網膜內，其顯著的特點是早期即發生視網膜神經上皮層水腫。我們采用眼底彩色照相、FFA、ICGA及OCT檢查發現，本組患眼新生血管均位于視網膜內，且伴有明顯的視網膜神經上皮層水腫，其檢查表現均符合RAP的診斷標準[1]。
由于RAP的視網膜水腫是新生血管的高通透性所致，所以激光光凝、PDT或經瞳孔溫熱療法療效均不理想[2, 5-9]。有研究發現，RAP病灶中血管內皮生長因子(VEGF)有高表達傾向[12, 13]。提示抗VEGF藥物治療可能起到一定作用。為此，我們采用IVR對本組患眼進行了治療，觀察其療效。本研究結果顯示，末次隨訪時患眼平均BCVA為0.28±0.26，大多數患眼治療后視力較治療前提高，較Viola等[14]報道的視力恢復情況好。我們分析這可能與本組患者多處于Ⅱ期病變有關。
與滲出型AMD的其他類型相同，RAP的正確診斷及早期治療至關重要。Reche-Frutos等[15] 和Kramann等[16]曾回顧分析了IVR治療RAP的療效，發現分期越早的病變，治療效果越好。與之相似，本組Ⅰ期患眼及部分Ⅱ期患眼僅通過1次治療，其視網膜神經上皮層水腫和脫離完全消失、新生血管萎縮；所有Ⅱ期患眼的初始治療均未超過3次，即可達到新生血管萎縮，視網膜神經上皮層水腫、脫離和PED完全消失；而Ⅲ期患眼經治療后，也可達到新生血管萎縮，視網膜神經上皮層水腫、脫離和PED消失，但其視力恢復情況較Ⅰ、Ⅱ期患眼差。這可能是因為Ⅰ期尚處于疾病的早期，視功能損壞相對較小，而Ⅱ期異常血管長入視網膜下，造成更多的視功能損壞和黃斑水腫，Ⅲ期損壞更明顯且不可逆。提示早期診斷并及時治療，Ⅰ、Ⅱ期患眼可以獲得較好的治療效果。
目前有關RAP的治療尚無多中心、大樣本對照研究報道，有關抗VEGF藥物治療的次數、頻率尚無明確規范。本研究采取這一治療方案主要是基于經濟考慮，發現部分患眼1次治療后可以維持較長時間病變不再復發。另外需要注意的是，Gross等[17]報道，單眼發病的RAP患者對側眼受累速度快于其他類型的AMD，40%的患者對側眼可在1年內發病，第2年對側眼受累率達56%，第3年對側眼受累率則達到了100％。提示RAP需要更長的隨訪時間及更多的隨訪次數來觀察其變化。
本研究結果表明，IVR可以安全、有效地治療RAP，可促使患眼異常血管萎縮、滲漏停止、視網膜水腫消失，且不同程度地提高視力。但由于本研究樣本量較小、隨訪時間較短，有關抗VEGF藥物治療RAP的長期療效及個性化治療方案仍待今后大樣本量研究加以探討。
