引用本文： 楊瓊, 魏文斌, 劉月明, 楊麗紅. 單純玻璃體腔注射雷珠單抗及其聯合其他方法治療3期以上Coats病的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2014, 30(5): 462-465. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.05.008 復制
Coats病多見于低齡兒童，病變不易在早期發現，確診時多在3期以上。對于這類患者，單純視網膜激光光凝和冷凍治療效果不太理想。有研究表明，Coats病患眼內血管內皮生長因子(VEGF)呈高濃度表達[1-6]。推測應用玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或許有利于降低VEGF濃度，促進視網膜下積液及滲出的吸收。但目前抗VEGF藥物聯合其他方式治療Coats病的療效觀察還較為少見。為此，我們采用單純玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)及其聯合其他干預方法對一組Coats病患者進行了治療，觀察了其安全性和有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性、非對照性臨床研究。2011年1月至2013年8月在北京同仁醫院眼科中心確診為Coats病的19例患者19只眼納入本研究。其中，男性17例，女性2例。年齡1~42歲，平均年齡(13.05±6.78)歲。年齡≤14歲的兒童患者15例，均為男性；年齡≥18歲的成人患者4例，男女性各2例。均為單眼發病，右眼12只，左眼7只。
所有成人患者均行視力、眼壓、間接檢眼鏡、裂隙燈顯微鏡、熒光素眼底血管造影(FFA)及光相干斷層掃描(OCT)檢查；兒童根據認知能力及配合情況盡可能完善眼科檢查。19例患者中，視力為無光感1例，光感~數指8例，0.01~0.1者4例，>0.1者3例，因年幼無法配合檢查3例。治療前所有患者眼壓正常。眼底檢查發現，異常擴張視網膜血管及視網膜層間及視網膜下滲出，可伴有或不伴有視網膜脫離。FFA檢查發現，典型的視網膜毛細血管及小血管異常擴張。納入標準：初次就診，既往無治療史；眼底及FFA檢查表現符合Coats病診斷[7]。排除視網膜母細胞瘤等其他眼部疾病。
參照文獻[8]的方法對Coats病進行分期。1期：視網膜毛細血管擴張。2期：可合并視網膜滲出。3期： 滲出性視網膜脫離；根據脫離是否累及黃斑，再分為3a、3b期。4期：完全視網膜脫離合并青光眼。5期： 終末期。19例患者中，3a期(圖 1，2)13例，3b期(圖 3)6例。
圖1
3a期兒童患者左眼彩色眼底像。可見后極部及顳側周邊大 量黃白色滲出，顳側局限性視網膜脫離 ? ?圖 2 3a期成年患者左眼彩色眼底像。可見大量滲出，顳側可見異常視網膜血管伴出血 ? ?圖 3 3b期兒童患者左眼彩色眼底像。可見顳側周邊視網膜下滲出伴局限性視網膜脫離
治療前向患者及其家屬充分交待病情，告知IVR治療Coats病的相關問題及注意事項，取得其簽署的知情同意書。根據患者視網膜脫離范圍及高度、視網膜周邊異常血管活性，是否合并眼內增生等不同病變情況，分別行單純IVR、IVR聯合視網膜冷凍、IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流、IVR聯合玻璃體手術治療，分別為7、6、5、1例。雷珠單抗藥物規格為10 mg/ml，單次注射劑量均為0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。4例成人患者中，行單純IVR治療3例，IVR聯合玻璃體手術治療1例。玻璃體腔注藥后第1天、第1周及第1個月定期復查，以后根據患者病情變化決定具體隨訪時間，但隨訪間隔時間不超過3個月。隨訪期間視網膜下液增加者行單純IVR或IVR聯合其他方式重復治療。兩次治療的間隔時間≥1個月。
19例患者中，1次治療11例，占57.9%；2次治療3例，占15.8%；3次治療3例，占15.8%；4次治療2例，占10.5%。單純IVR治療22次，IVR聯合視網膜冷凍治療6次，IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療5次，IVR聯合玻璃體手術治療1次。1次治療的11例患者中，單純IVR治療5例，IVR聯合視網膜冷凍治療3例，IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療2例，IVR聯合玻璃體手術治療1例。2次治療的3例患者中，2次均為單純IVR治療2例； 1次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍治療1例。3次治療的3例患者中，2次單純IVR、1次單純IVR聯合視網膜冷凍治療1例；2次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療2例。4次治療的2例患者中，3次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療1例；3次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍治療1例。
所有患者治療后隨訪6~36個月，平均隨訪時間(19.11±7.05)個月。觀察患者的視力、視網膜復位及并發癥發生情況。治療前視力≥0.1者，以視力提高或下降≥2行為視力提高或下降，視力變化在1行以內為視力無變化；治療前視力<0.1者，以視力提高或下降≥0.02為視力提高或下降，視力變化在0.02以內為視力無變化。以視網膜下液完全吸收為視網膜復位，視網膜下液減少但未完全吸收為部分復位，視網膜下液無變化或較治療前增加為未復位。
2 結果
19例患者中，視力提高2例，占10.5%；視力無變化13例，占68.4%；視力下降1例，占5.3%；因年幼無法配合檢查3例，占15.8%。
治療后，所有患者視網膜下液均有不同程度吸收。其中，視網膜完全復位3例，占15.8%；部分復位(圖 4~6)16例，占84.2%。
隨訪過程中出現眼部并發癥2例，占10.5%，均為兒童；其余患者均無眼部及全身并發癥發生，占89.5%。出現眼部并發癥的2例兒童患者中，新生血管性青光眼1例，占所有患者的5.3%，經睫狀體激光光凝治療后眼壓控制在30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右；出現玻璃體積血1例，占所有患者的5.3%。
3 討論
3期以上的Coats病患者由于視網膜下液的存在，傳統激光光凝和冷凍治療很難發揮效應，且反復多次的冷凍治療本身就可加重視網膜滲漏[9]。抗VEGF藥物可以減輕黃斑水腫及滲漏、改善或穩定患者視力、促進異常的血管穩定或退化。我們采用了單純IVR、IVR聯合其他多種干預方式對一組3期以上的Coats病患者進行了治療，觀察其療效。
本研究結果顯示，經單純IVR或聯合其他治療后，18例患者視網膜下液有不同程度減少，病變基本得到控制；僅1例患兒在4次玻璃體腔注藥后仍然發生了新生血管性青光眼，進一步給予睫狀體激光光凝治療后，眼壓控制在30 mmHg左右。我們分析該例患兒發生并發癥的原因可能與其確診時病變已為3b期，程度較重有關，而與注射本身無關。
本組19例患者中，大多選擇的是IVR聯合視網膜冷凍或視網膜下液引流治療。因為對于合并嚴重滲出性視網膜脫離的患者，激光光凝治療無法到達有效部位；而是否聯合視網膜下液引流主要取決于視網膜下液的多少。本組11例患者只進行了1次治療，其余8例患者均進行了2次以上治療。初次治療多采用聯合治療方法，重復治療多采用單純玻璃體腔注藥的方式。目前有關抗VEGF藥物治療Coats病尚未形成規范，本研究的治療設計更多的也是根據患者視網膜下液的多少、異常血管的范圍、是否合并牽拉等臨床表現來設定。主要是遵照盡量減輕患者創傷，以最小量治療達到目的這一原則。初次就診時，患者一般病情較重，故多選擇聯合治療。同時也根據治療經驗判斷，如患者抗VEGF藥物治療效果明顯，我們在隨訪過程中也就更傾向于追加單純抗VEGF藥物治療，這樣可以減少多種治療給患者帶來更多并發癥的風險。
本研究結果顯示，IVR治療Coats病對視力改善 不明顯。本組19例患者中，僅2例患者視力提高，大多患者視力趨于穩定。分析原因是因為嚴重的Coats病基本都合并黃斑區的滲出水腫或視網膜脫離，治療后即使黃斑區病變能減輕，但對于視功能的意義并不明確。提示在治療初期，應該讓患者及其家屬了解Coats病的治療目的主要是緩解及穩定病變，減少并發癥的出現，而不在于提高視功能。
成人Coats病較為少見，發病機制類似于兒童Coats病，但具有多無癥狀、病變多局限于周邊、視網膜脫離更加局限等自身特點，預后一般更好[10, 11]。既往對于成人Coats病多采用單純視網膜激光光凝或冷凍的方式治療。本組4例成人患者中，3例僅進行了單純IVR治療，治療后病變均得到有效控制，其中1例視網膜下液完全吸收，視力提高；另1例患者因視網膜脫離并發明顯增生性病變選擇了IVR聯合玻璃體手術治療，治療后病變控制良好。提示對于成人Coats病，單純抗VEGF藥物治療也能取得不錯療效。
本研究結果表明，IVR聯合其他治療方法對3期以上較嚴重的Coats病有一定療效。但Coats病本身的病變性質決定了該病治療是一長期復雜的過程，考慮到抗VEGF藥物作用時間不持久，多需要重復注射，病變好轉停止治療后有可能反復，因此反復多次治療后是否會增加玻璃體增生、牽拉等其他并發癥，以及遠期療效如何目前尚不明確。并且，抗VEGF藥物治療Coats病目前還沒有明確方案，今后需要更大樣本、更長時間的隨訪研究來規范這方面治療，給更多的臨床醫生提供參考。
Coats病多見于低齡兒童，病變不易在早期發現，確診時多在3期以上。對于這類患者，單純視網膜激光光凝和冷凍治療效果不太理想。有研究表明，Coats病患眼內血管內皮生長因子(VEGF)呈高濃度表達[1-6]。推測應用玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或許有利于降低VEGF濃度，促進視網膜下積液及滲出的吸收。但目前抗VEGF藥物聯合其他方式治療Coats病的療效觀察還較為少見。為此，我們采用單純玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)及其聯合其他干預方法對一組Coats病患者進行了治療，觀察了其安全性和有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性、非對照性臨床研究。2011年1月至2013年8月在北京同仁醫院眼科中心確診為Coats病的19例患者19只眼納入本研究。其中，男性17例，女性2例。年齡1~42歲，平均年齡(13.05±6.78)歲。年齡≤14歲的兒童患者15例，均為男性；年齡≥18歲的成人患者4例，男女性各2例。均為單眼發病，右眼12只，左眼7只。
所有成人患者均行視力、眼壓、間接檢眼鏡、裂隙燈顯微鏡、熒光素眼底血管造影(FFA)及光相干斷層掃描(OCT)檢查；兒童根據認知能力及配合情況盡可能完善眼科檢查。19例患者中，視力為無光感1例，光感~數指8例，0.01~0.1者4例，>0.1者3例，因年幼無法配合檢查3例。治療前所有患者眼壓正常。眼底檢查發現，異常擴張視網膜血管及視網膜層間及視網膜下滲出，可伴有或不伴有視網膜脫離。FFA檢查發現，典型的視網膜毛細血管及小血管異常擴張。納入標準：初次就診，既往無治療史；眼底及FFA檢查表現符合Coats病診斷[7]。排除視網膜母細胞瘤等其他眼部疾病。
參照文獻[8]的方法對Coats病進行分期。1期：視網膜毛細血管擴張。2期：可合并視網膜滲出。3期： 滲出性視網膜脫離；根據脫離是否累及黃斑，再分為3a、3b期。4期：完全視網膜脫離合并青光眼。5期： 終末期。19例患者中，3a期(圖 1，2)13例，3b期(圖 3)6例。
圖1
3a期兒童患者左眼彩色眼底像。可見后極部及顳側周邊大 量黃白色滲出，顳側局限性視網膜脫離 ? ?圖 2 3a期成年患者左眼彩色眼底像。可見大量滲出，顳側可見異常視網膜血管伴出血 ? ?圖 3 3b期兒童患者左眼彩色眼底像。可見顳側周邊視網膜下滲出伴局限性視網膜脫離
治療前向患者及其家屬充分交待病情，告知IVR治療Coats病的相關問題及注意事項，取得其簽署的知情同意書。根據患者視網膜脫離范圍及高度、視網膜周邊異常血管活性，是否合并眼內增生等不同病變情況，分別行單純IVR、IVR聯合視網膜冷凍、IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流、IVR聯合玻璃體手術治療，分別為7、6、5、1例。雷珠單抗藥物規格為10 mg/ml，單次注射劑量均為0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。4例成人患者中，行單純IVR治療3例，IVR聯合玻璃體手術治療1例。玻璃體腔注藥后第1天、第1周及第1個月定期復查，以后根據患者病情變化決定具體隨訪時間，但隨訪間隔時間不超過3個月。隨訪期間視網膜下液增加者行單純IVR或IVR聯合其他方式重復治療。兩次治療的間隔時間≥1個月。
19例患者中，1次治療11例，占57.9%；2次治療3例，占15.8%；3次治療3例，占15.8%；4次治療2例，占10.5%。單純IVR治療22次，IVR聯合視網膜冷凍治療6次，IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療5次，IVR聯合玻璃體手術治療1次。1次治療的11例患者中，單純IVR治療5例，IVR聯合視網膜冷凍治療3例，IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療2例，IVR聯合玻璃體手術治療1例。2次治療的3例患者中，2次均為單純IVR治療2例； 1次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍治療1例。3次治療的3例患者中，2次單純IVR、1次單純IVR聯合視網膜冷凍治療1例；2次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療2例。4次治療的2例患者中，3次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍及視網膜下液引流治療1例；3次單純IVR、1次IVR聯合視網膜冷凍治療1例。
所有患者治療后隨訪6~36個月，平均隨訪時間(19.11±7.05)個月。觀察患者的視力、視網膜復位及并發癥發生情況。治療前視力≥0.1者，以視力提高或下降≥2行為視力提高或下降，視力變化在1行以內為視力無變化；治療前視力<0.1者，以視力提高或下降≥0.02為視力提高或下降，視力變化在0.02以內為視力無變化。以視網膜下液完全吸收為視網膜復位，視網膜下液減少但未完全吸收為部分復位，視網膜下液無變化或較治療前增加為未復位。
2 結果
19例患者中，視力提高2例，占10.5%；視力無變化13例，占68.4%；視力下降1例，占5.3%；因年幼無法配合檢查3例，占15.8%。
治療后，所有患者視網膜下液均有不同程度吸收。其中，視網膜完全復位3例，占15.8%；部分復位(圖 4~6)16例，占84.2%。
隨訪過程中出現眼部并發癥2例，占10.5%，均為兒童；其余患者均無眼部及全身并發癥發生，占89.5%。出現眼部并發癥的2例兒童患者中，新生血管性青光眼1例，占所有患者的5.3%，經睫狀體激光光凝治療后眼壓控制在30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右；出現玻璃體積血1例，占所有患者的5.3%。
3 討論
3期以上的Coats病患者由于視網膜下液的存在，傳統激光光凝和冷凍治療很難發揮效應，且反復多次的冷凍治療本身就可加重視網膜滲漏[9]。抗VEGF藥物可以減輕黃斑水腫及滲漏、改善或穩定患者視力、促進異常的血管穩定或退化。我們采用了單純IVR、IVR聯合其他多種干預方式對一組3期以上的Coats病患者進行了治療，觀察其療效。
本研究結果顯示，經單純IVR或聯合其他治療后，18例患者視網膜下液有不同程度減少，病變基本得到控制；僅1例患兒在4次玻璃體腔注藥后仍然發生了新生血管性青光眼，進一步給予睫狀體激光光凝治療后，眼壓控制在30 mmHg左右。我們分析該例患兒發生并發癥的原因可能與其確診時病變已為3b期，程度較重有關，而與注射本身無關。
本組19例患者中，大多選擇的是IVR聯合視網膜冷凍或視網膜下液引流治療。因為對于合并嚴重滲出性視網膜脫離的患者，激光光凝治療無法到達有效部位；而是否聯合視網膜下液引流主要取決于視網膜下液的多少。本組11例患者只進行了1次治療，其余8例患者均進行了2次以上治療。初次治療多采用聯合治療方法，重復治療多采用單純玻璃體腔注藥的方式。目前有關抗VEGF藥物治療Coats病尚未形成規范，本研究的治療設計更多的也是根據患者視網膜下液的多少、異常血管的范圍、是否合并牽拉等臨床表現來設定。主要是遵照盡量減輕患者創傷，以最小量治療達到目的這一原則。初次就診時，患者一般病情較重，故多選擇聯合治療。同時也根據治療經驗判斷，如患者抗VEGF藥物治療效果明顯，我們在隨訪過程中也就更傾向于追加單純抗VEGF藥物治療，這樣可以減少多種治療給患者帶來更多并發癥的風險。
本研究結果顯示，IVR治療Coats病對視力改善 不明顯。本組19例患者中，僅2例患者視力提高，大多患者視力趨于穩定。分析原因是因為嚴重的Coats病基本都合并黃斑區的滲出水腫或視網膜脫離，治療后即使黃斑區病變能減輕，但對于視功能的意義并不明確。提示在治療初期，應該讓患者及其家屬了解Coats病的治療目的主要是緩解及穩定病變，減少并發癥的出現，而不在于提高視功能。
成人Coats病較為少見，發病機制類似于兒童Coats病，但具有多無癥狀、病變多局限于周邊、視網膜脫離更加局限等自身特點，預后一般更好[10, 11]。既往對于成人Coats病多采用單純視網膜激光光凝或冷凍的方式治療。本組4例成人患者中，3例僅進行了單純IVR治療，治療后病變均得到有效控制，其中1例視網膜下液完全吸收，視力提高；另1例患者因視網膜脫離并發明顯增生性病變選擇了IVR聯合玻璃體手術治療，治療后病變控制良好。提示對于成人Coats病，單純抗VEGF藥物治療也能取得不錯療效。
本研究結果表明，IVR聯合其他治療方法對3期以上較嚴重的Coats病有一定療效。但Coats病本身的病變性質決定了該病治療是一長期復雜的過程，考慮到抗VEGF藥物作用時間不持久，多需要重復注射，病變好轉停止治療后有可能反復，因此反復多次治療后是否會增加玻璃體增生、牽拉等其他并發癥，以及遠期療效如何目前尚不明確。并且，抗VEGF藥物治療Coats病目前還沒有明確方案，今后需要更大樣本、更長時間的隨訪研究來規范這方面治療，給更多的臨床醫生提供參考。
