引用本文： 張琦, 趙培泉, 蔡璇, 費萍, 許宇, 董洋, 彭清, 金海鷹, 亢曉麗. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變的臨床特征. 中華眼底病雜志, 2014, 30(4): 374-377. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.04.010 復制
家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)臨床表現多樣，通常同時侵犯雙眼，是導致青少年視網膜脫離的原因之一[1]。但FEVR早期臨床體征不明顯，導致診斷較為困難，容易誤診和漏診；若延誤治療而進展至晚期形成白瞳癥，其治療效果較差，致盲率約20.00%[2, 3]。然而，目前國內有關FEVR患者的臨床特征報道并不多見。為此，我們觀察了一組FEVR患者的臨床特征和分期特點，以期為早期診斷FEVR提供幫助。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2012年1月至2013年9月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科確診為FEVR的202例患者404只眼納入本研究。202例患者來自84個家庭，由同一位眼底病專家確診。所有受檢者均采用裂隙燈顯微鏡檢查眼前節；復方托吡卡胺滴眼液散瞳后，應用間接檢眼鏡檢查眼底，并用兒童視網膜成像系統(RetCam)或海德堡HR2眼底血管造影設備拍攝眼底照片；采用熒光素眼底血管造影(FFA)檢查明確眼底視網膜血管情況，年齡≤7歲者在全身麻醉下進行檢查，年齡>7歲者行常規檢查。所有患者散瞳后靜脈注射熒光素鈉稀釋液0.1 ml，觀察心率、呼吸和血壓有無變化以及是否出現皮疹。然后，兒童及成人分別以0.05 ml/kg、15~30 mg/kg的劑量靜脈快速注入10%熒光素鈉(美國CardinalHealthManufacturingServicesB.V公司)，同時計時，拍攝后極部及周邊部各期圖像，觀察10 min左右，結束拍攝。
納入標準：(1)?有明確FEVR家族史；(2)?足月兒或正常出生體重；(3)?至少1只眼存在周邊視網膜無灌注或血管分支多、分布密集、周邊部血管呈柳枝樣分布等不同程度的眼底視網膜血管特異性改變，以及玻璃體視網膜牽引、伴有視網膜下滲出、視網膜新生血管等[4]。排除標準：(1)?無法排除早產兒視網膜病變(ROP)、Norrie病以及原始永存玻璃體增生癥(PHPV)等其他疾病者；(2)?有內眼手術史，特別是曾接受過玻璃體手術或冷凍環扎手術等眼后節手術而無法了解疾病的初發情況者。
參照文獻[5]的分期標準對患眼進行分期。0期：單眼FEVR患者的對側健康眼；1期：周邊部視網膜存在無血管區，病變邊緣視網膜可增厚，但未出現新生血管；2期：周邊部視網膜有無血管區，同時存在視網膜下滲出和新生血管，可伴有或不伴有滲出性視網膜脫離；3期：未累及黃斑部的部分視網膜脫離；4期：累及黃斑部的部分視網膜脫離；5期：全視網膜脫離。
記錄患者性別、年齡、確診前相關診斷、家族史、眼部手術史等一般情況。回顧分析時著重觀察分析患眼眼底、FFA特征以及視網膜皺襞位置、視網膜滲出情況、視網膜脫離范圍。
2 結果
202例患者中，男性119例，占58.91%；女性83例，占41.09%。先證者平均確診年齡為16個月；出生孕周30~41周，平均出生孕周39周；出生體重1050~4250 g，平均出生體重3233 g。初診時提供明確FEVR家族史4例，占1.98%；提供眼球震顫、白內障、小眼球、斜視等其他眼病家族史25例，占12.38%；不明確有無眼病家族史173例，占85.64%。最終所有患者均通過對其家屬成員行眼底和FFA檢查明確其FEVR家族史。
404只眼中，確診前相關診斷包括FEVR 150只眼，占37.13%；視網膜脫離133只眼，占32.92%；ROP 55只眼，占13.61%；PHPV 25只眼，占6.19%；斜視8只眼，占1.98%；眼球震顫5只眼，占1.24%；先天性白內障6只眼，占1.49%；小眼球3只眼，占0.74%；無明確診斷19只眼，占4.70%。
404只眼中，0期9只眼，占2.23%；1期162只眼，占40.10%；2期97只眼，占24.01%；3期72只眼，占17.82%；4期20只眼，占4.95%；5期44只眼，占10.89%。同時伴有視網膜內或下的滲出病變12只眼，占2.97%；均為嬰幼兒患者。其中，2B期2只眼，3B期2只眼，4B期8只眼。1期患眼眼底表現為周邊視網膜有無血管區(圖 1)；FFA檢查證實視網膜周邊無血管區，且交界處無異常熒光滲漏(圖 2)。2期患眼眼底表現為無血管區交界處有新生血管或滲漏，FFA檢查證實交界處有異常熒光滲漏(圖 3)。3期患眼眼底表現為未累及黃斑區的部分視網膜脫離(圖 4)，常常是顳側周邊牽引性或滲出性脫離。4期患眼眼底表現為累及黃斑區的部分視網膜脫離，通常伴有視網膜滲出病變(圖 5)。5期患眼眼底表現為視網膜全脫離，可伴有前房消失、青光眼、眼球癆等晚期并發癥(圖 6)。
圖1
左眼1期彩色眼底像。顳側周邊視網膜無血管區??圖 2??右眼1期FFA像。顳側周邊視網膜無灌注區，交界處無異常熒光滲漏??圖 3??右眼2期FFA像。顳側周邊有無血管區，交界處有新生血管，晚期熒光滲漏??圖 4??右眼3A期彩色眼底像。未累及黃斑的顳側部分視網膜脫離，視盤下方有出血病灶??圖 5??左眼4B期彩色眼底像。累及黃斑的部分視網膜脫離，伴有視網膜下滲出病變??圖 6??左眼5期眼前節像。視網膜全脫離伴前房消失，角膜變性??圖 7??鐮狀視網膜脫離患眼FFA像。視網膜血管纖細，有大片無灌注區存在
202例患者中，雙眼病情不對稱，屬于不同分期59例，占29.21%。404只眼中，視網膜皺襞74只眼，占18.32%。視網膜皺襞74只眼中，典型的鐮狀視網膜皺襞(圖 7)46只眼，占62.16%；非鐮狀視網膜皺襞28只眼，占37.84%。鐮狀視網膜皺襞46只眼中，皺襞位于顳側或顳下位44只眼，占95.65%；位于視網膜上方、下方2只眼，占4.35%。
3 討論
大部分FEVR患者雙眼患病，病變可不對稱，變化范圍較大，疾病晚期的臨床表現與許多疾病相似，臨床上很難鑒別，不容易明確診斷[5]。鑒于本研究是基于臨床診斷而非基因診斷，所以為了提高診斷的正確性，所有入選患者均明確FEVR家族史。
本研究結果顯示，先證者平均出生孕周39周，平均出生體重3233 g，均是足月或出生體重正常者，男性患病率略高于女性，與文獻報道結果相似[4, 5]。但本組先證者的平均確診年齡是16個月，較Ranchod等[6]報道結果小。我們分析導致這一差異的原因可能是本研究應用的RetCam更有利于早期發現嬰幼兒FEVR患者。說明大部分FEVR患者在兒童期就開始發病，表現出疾病特征性眼底改變，甚至病情嚴重者在嬰幼兒期就喪失視功能。提示嬰幼兒期FEVR篩查是早期發現疾病的關鍵時間點，需要在臨床工作中加以重視。我們還發現，家族成員中FEVR患者年齡跨度較大，許多成年患者病情屬于無癥狀的早期，在篩查時才被確診，所以不能提供明確FEVR家族史。提示臨床應認識到FEVR是一種終身性疾病，成年人也需要檢查，終身監控疾病發展，適時進行干預治療，保護患者視力。
因病程不同，FEVR患者的臨床體征呈多樣化[7]。輕者僅有眼底周邊無血管區，重者發生全視網膜脫離。由于臨床體征的不明確，容易誤診和漏診。本研究結果顯示，本組患眼的初診正確率僅有37.13%，32.92%的患眼被誤診為視網膜脫離，13.61%的患眼被誤診為ROP，13.61%的患眼被誤診為PHPV等。有研究發現，20.00%的青少年視網膜脫離由FEVR引起[8]。提示青少年視網膜脫離患者需要查找病因，排除FEVR的可能。對于出生孕周大于42周的患者，給予ROP診斷應慎重，如果發現眼底周邊視網膜血管仍沒有發育完全者，必須和FEVR進行鑒別，才能明確診斷。而臨床表現不典型的單眼PHPV患者，建議對其對側眼行FFA檢查，排除FEVR。雙眼PHPV患者和FEVR進行鑒別診斷比較困難，除常規眼科輔助檢查外，還應對患者直系親屬進行FFA檢查，排除FEVR的顯性遺傳可能。雖然這種方法可能漏掉隱性遺傳患者，但是在實際臨床工作中確有一定的輔助診斷價值。
本研究共納入84個FEVR家系，初診時只有4個家系有明確FEVR家族史，25個家系有其他眼病家族史，其余173個家系皆否認眼病家族史。但最終均通過對其家屬成員行眼底和FFA檢查明確FEVR家族史。說明FEVR家族史的主訴存在不可靠性，需要重新進行眼底檢查特別是FFA檢查才能確診。臨床上應對FEVR患者家系成員的眼底周邊視網膜進行詳細檢查，這樣可以發現更多的早期無臨床癥狀患者。但同時我們必須認識到FEVR隱性遺傳的存在，對于沒有家族史但臨床體征具有特殊表現的患者，不能輕易診斷或排除FEVR[9]。
FEVR早期沒有累及黃斑，對視力損害較輕；晚期發生視網膜脫離，視力將受到嚴重影響。本研究結果顯示，0期、1期、2期患眼所占比例分別為2.23%、40.10%、24.01%。說明大多患眼處于疾病早期，可能沒有視力的明顯變化，將在很長一段時間內病情保持穩定，臨床上容易漏診。我們還發現，同時伴有視網膜內或下的滲出病變12只眼，分別屬于2B期、3B期、4B期，且均為嬰幼兒患者。我們推測這類患眼可能處于疾病的活動期，病變發展迅速。若不及時干預治療，將嚴重損害視功能，甚至在嬰幼兒期就導致眼球癆。本研究結果顯示，29.21%的患者雙眼處于不同分期，其雙眼表現可以高度不對稱，與其他文獻報道結果相似[10, 11]。提示臨床對于晚期病變較重的患眼，可以對病變較輕的對側眼行FFA檢查來輔助診斷。
本研究結果表明，臨床工作中對于足月或出生體重正常的患兒，出現特殊的視網膜皺襞、周邊無血管區等首先需要排除FEVR，可以通過患兒和直系親屬的FFA檢查明確診斷，并重新確認家族遺傳史。臨床工作中可以通過眼底及FFA特征表現來輔助早期發現和確診FEVR。
家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)臨床表現多樣，通常同時侵犯雙眼，是導致青少年視網膜脫離的原因之一[1]。但FEVR早期臨床體征不明顯，導致診斷較為困難，容易誤診和漏診；若延誤治療而進展至晚期形成白瞳癥，其治療效果較差，致盲率約20.00%[2, 3]。然而，目前國內有關FEVR患者的臨床特征報道并不多見。為此，我們觀察了一組FEVR患者的臨床特征和分期特點，以期為早期診斷FEVR提供幫助。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2012年1月至2013年9月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科確診為FEVR的202例患者404只眼納入本研究。202例患者來自84個家庭，由同一位眼底病專家確診。所有受檢者均采用裂隙燈顯微鏡檢查眼前節；復方托吡卡胺滴眼液散瞳后，應用間接檢眼鏡檢查眼底，并用兒童視網膜成像系統(RetCam)或海德堡HR2眼底血管造影設備拍攝眼底照片；采用熒光素眼底血管造影(FFA)檢查明確眼底視網膜血管情況，年齡≤7歲者在全身麻醉下進行檢查，年齡>7歲者行常規檢查。所有患者散瞳后靜脈注射熒光素鈉稀釋液0.1 ml，觀察心率、呼吸和血壓有無變化以及是否出現皮疹。然后，兒童及成人分別以0.05 ml/kg、15~30 mg/kg的劑量靜脈快速注入10%熒光素鈉(美國CardinalHealthManufacturingServicesB.V公司)，同時計時，拍攝后極部及周邊部各期圖像，觀察10 min左右，結束拍攝。
納入標準：(1)?有明確FEVR家族史；(2)?足月兒或正常出生體重；(3)?至少1只眼存在周邊視網膜無灌注或血管分支多、分布密集、周邊部血管呈柳枝樣分布等不同程度的眼底視網膜血管特異性改變，以及玻璃體視網膜牽引、伴有視網膜下滲出、視網膜新生血管等[4]。排除標準：(1)?無法排除早產兒視網膜病變(ROP)、Norrie病以及原始永存玻璃體增生癥(PHPV)等其他疾病者；(2)?有內眼手術史，特別是曾接受過玻璃體手術或冷凍環扎手術等眼后節手術而無法了解疾病的初發情況者。
參照文獻[5]的分期標準對患眼進行分期。0期：單眼FEVR患者的對側健康眼；1期：周邊部視網膜存在無血管區，病變邊緣視網膜可增厚，但未出現新生血管；2期：周邊部視網膜有無血管區，同時存在視網膜下滲出和新生血管，可伴有或不伴有滲出性視網膜脫離；3期：未累及黃斑部的部分視網膜脫離；4期：累及黃斑部的部分視網膜脫離；5期：全視網膜脫離。
記錄患者性別、年齡、確診前相關診斷、家族史、眼部手術史等一般情況。回顧分析時著重觀察分析患眼眼底、FFA特征以及視網膜皺襞位置、視網膜滲出情況、視網膜脫離范圍。
2 結果
202例患者中，男性119例，占58.91%；女性83例，占41.09%。先證者平均確診年齡為16個月；出生孕周30~41周，平均出生孕周39周；出生體重1050~4250 g，平均出生體重3233 g。初診時提供明確FEVR家族史4例，占1.98%；提供眼球震顫、白內障、小眼球、斜視等其他眼病家族史25例，占12.38%；不明確有無眼病家族史173例，占85.64%。最終所有患者均通過對其家屬成員行眼底和FFA檢查明確其FEVR家族史。
404只眼中，確診前相關診斷包括FEVR 150只眼，占37.13%；視網膜脫離133只眼，占32.92%；ROP 55只眼，占13.61%；PHPV 25只眼，占6.19%；斜視8只眼，占1.98%；眼球震顫5只眼，占1.24%；先天性白內障6只眼，占1.49%；小眼球3只眼，占0.74%；無明確診斷19只眼，占4.70%。
404只眼中，0期9只眼，占2.23%；1期162只眼，占40.10%；2期97只眼，占24.01%；3期72只眼，占17.82%；4期20只眼，占4.95%；5期44只眼，占10.89%。同時伴有視網膜內或下的滲出病變12只眼，占2.97%；均為嬰幼兒患者。其中，2B期2只眼，3B期2只眼，4B期8只眼。1期患眼眼底表現為周邊視網膜有無血管區(圖 1)；FFA檢查證實視網膜周邊無血管區，且交界處無異常熒光滲漏(圖 2)。2期患眼眼底表現為無血管區交界處有新生血管或滲漏，FFA檢查證實交界處有異常熒光滲漏(圖 3)。3期患眼眼底表現為未累及黃斑區的部分視網膜脫離(圖 4)，常常是顳側周邊牽引性或滲出性脫離。4期患眼眼底表現為累及黃斑區的部分視網膜脫離，通常伴有視網膜滲出病變(圖 5)。5期患眼眼底表現為視網膜全脫離，可伴有前房消失、青光眼、眼球癆等晚期并發癥(圖 6)。
圖1
左眼1期彩色眼底像。顳側周邊視網膜無血管區??圖 2??右眼1期FFA像。顳側周邊視網膜無灌注區，交界處無異常熒光滲漏??圖 3??右眼2期FFA像。顳側周邊有無血管區，交界處有新生血管，晚期熒光滲漏??圖 4??右眼3A期彩色眼底像。未累及黃斑的顳側部分視網膜脫離，視盤下方有出血病灶??圖 5??左眼4B期彩色眼底像。累及黃斑的部分視網膜脫離，伴有視網膜下滲出病變??圖 6??左眼5期眼前節像。視網膜全脫離伴前房消失，角膜變性??圖 7??鐮狀視網膜脫離患眼FFA像。視網膜血管纖細，有大片無灌注區存在
202例患者中，雙眼病情不對稱，屬于不同分期59例，占29.21%。404只眼中，視網膜皺襞74只眼，占18.32%。視網膜皺襞74只眼中，典型的鐮狀視網膜皺襞(圖 7)46只眼，占62.16%；非鐮狀視網膜皺襞28只眼，占37.84%。鐮狀視網膜皺襞46只眼中，皺襞位于顳側或顳下位44只眼，占95.65%；位于視網膜上方、下方2只眼，占4.35%。
3 討論
大部分FEVR患者雙眼患病，病變可不對稱，變化范圍較大，疾病晚期的臨床表現與許多疾病相似，臨床上很難鑒別，不容易明確診斷[5]。鑒于本研究是基于臨床診斷而非基因診斷，所以為了提高診斷的正確性，所有入選患者均明確FEVR家族史。
本研究結果顯示，先證者平均出生孕周39周，平均出生體重3233 g，均是足月或出生體重正常者，男性患病率略高于女性，與文獻報道結果相似[4, 5]。但本組先證者的平均確診年齡是16個月，較Ranchod等[6]報道結果小。我們分析導致這一差異的原因可能是本研究應用的RetCam更有利于早期發現嬰幼兒FEVR患者。說明大部分FEVR患者在兒童期就開始發病，表現出疾病特征性眼底改變，甚至病情嚴重者在嬰幼兒期就喪失視功能。提示嬰幼兒期FEVR篩查是早期發現疾病的關鍵時間點，需要在臨床工作中加以重視。我們還發現，家族成員中FEVR患者年齡跨度較大，許多成年患者病情屬于無癥狀的早期，在篩查時才被確診，所以不能提供明確FEVR家族史。提示臨床應認識到FEVR是一種終身性疾病，成年人也需要檢查，終身監控疾病發展，適時進行干預治療，保護患者視力。
因病程不同，FEVR患者的臨床體征呈多樣化[7]。輕者僅有眼底周邊無血管區，重者發生全視網膜脫離。由于臨床體征的不明確，容易誤診和漏診。本研究結果顯示，本組患眼的初診正確率僅有37.13%，32.92%的患眼被誤診為視網膜脫離，13.61%的患眼被誤診為ROP，13.61%的患眼被誤診為PHPV等。有研究發現，20.00%的青少年視網膜脫離由FEVR引起[8]。提示青少年視網膜脫離患者需要查找病因，排除FEVR的可能。對于出生孕周大于42周的患者，給予ROP診斷應慎重，如果發現眼底周邊視網膜血管仍沒有發育完全者，必須和FEVR進行鑒別，才能明確診斷。而臨床表現不典型的單眼PHPV患者，建議對其對側眼行FFA檢查，排除FEVR。雙眼PHPV患者和FEVR進行鑒別診斷比較困難，除常規眼科輔助檢查外，還應對患者直系親屬進行FFA檢查，排除FEVR的顯性遺傳可能。雖然這種方法可能漏掉隱性遺傳患者，但是在實際臨床工作中確有一定的輔助診斷價值。
本研究共納入84個FEVR家系，初診時只有4個家系有明確FEVR家族史，25個家系有其他眼病家族史，其余173個家系皆否認眼病家族史。但最終均通過對其家屬成員行眼底和FFA檢查明確FEVR家族史。說明FEVR家族史的主訴存在不可靠性，需要重新進行眼底檢查特別是FFA檢查才能確診。臨床上應對FEVR患者家系成員的眼底周邊視網膜進行詳細檢查，這樣可以發現更多的早期無臨床癥狀患者。但同時我們必須認識到FEVR隱性遺傳的存在，對于沒有家族史但臨床體征具有特殊表現的患者，不能輕易診斷或排除FEVR[9]。
FEVR早期沒有累及黃斑，對視力損害較輕；晚期發生視網膜脫離，視力將受到嚴重影響。本研究結果顯示，0期、1期、2期患眼所占比例分別為2.23%、40.10%、24.01%。說明大多患眼處于疾病早期，可能沒有視力的明顯變化，將在很長一段時間內病情保持穩定，臨床上容易漏診。我們還發現，同時伴有視網膜內或下的滲出病變12只眼，分別屬于2B期、3B期、4B期，且均為嬰幼兒患者。我們推測這類患眼可能處于疾病的活動期，病變發展迅速。若不及時干預治療，將嚴重損害視功能，甚至在嬰幼兒期就導致眼球癆。本研究結果顯示，29.21%的患者雙眼處于不同分期，其雙眼表現可以高度不對稱，與其他文獻報道結果相似[10, 11]。提示臨床對于晚期病變較重的患眼，可以對病變較輕的對側眼行FFA檢查來輔助診斷。
本研究結果表明，臨床工作中對于足月或出生體重正常的患兒，出現特殊的視網膜皺襞、周邊無血管區等首先需要排除FEVR，可以通過患兒和直系親屬的FFA檢查明確診斷，并重新確認家族遺傳史。臨床工作中可以通過眼底及FFA特征表現來輔助早期發現和確診FEVR。
