引用本文： 杜宇翔, 郭大東, 司俊康, 唐凱, 畢宏生. 貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型老年性黃斑變性有效性meta分析. 中華眼底病雜志, 2014, 30(3): 304-307. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.018 復制
抗血管內皮生長因子(VEGF)A藥物雷珠單抗(ranibizumab，商品名：Lucentis)注射劑已被批準應用于老年性黃斑變性(AMD)的治療[1]。但雷珠單抗的治療費用較高，超出許多AMD患者的支付能力。同為VEGF人源化抗體的貝伐單抗(bevacizumab，商品名：Avastin)因與雷珠單抗藥物作用機制相似，而治療費用較低，因此也被用于滲出型AMD的治療[2, 3]。貝伐單抗治療AMD的有效性和安全性為近年來眼科研究的一個熱點。Anothaisintawee等[4]和Schmucker等[5]對貝伐單抗和雷珠單抗的有效性進行了階段性的系統評價，但他們納入了非隨機對照試驗結果和以其他治療方法作為對照組的臨床實驗結果，系統評價的質量因此受到影響。我們對貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD患者的隨機對照試驗(RCT)結果進行了整理，對患者治療前后視力改善值和視網膜中心凹厚度減少值進行多時間段循證醫學系統評價。現將結果報道如下。
1 材料和方法
檢索文獻的納入標準：(1)國內外生物醫學期刊于2013年11月前公開發表的玻璃體腔注射貝伐單抗或雷珠單抗治療滲出型AMD的RCT，包括單中心和多中心的RCT。(2)觀察項目包括治療前后患者視力和黃斑區視網膜厚度2個指標，其中，視力檢查均采用糖尿病視網膜病變早期治療研究組視力表，治療前后患眼視力的變化均以患眼4 m處可看到的字母數的增減表示。(3)研究各組樣本數均≥10只眼。排除標準：(1)原始文獻未對上述觀察指標中任何一項進行評價。(2)原始文獻臨床研究未采用隨機對照設計、未采用盲法或治療前資料不全。(3)貝伐單抗或雷珠單抗聯合其他治療方法。(4)重復發表的文獻。
檢索數據庫包括中文數據庫和外文數據庫。檢索年限從各數據庫建庫至2013年11月。中文文獻檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫。外文文獻檢索荷蘭醫學文摘數據庫Embase、美國臨床醫學期刊全文數據庫Ovid和美國國立醫學圖書館醫學數據庫Pubmed。 文獻檢索采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括老年性黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、貝伐單抗、雷珠單抗等；英文檢索詞包括age-related macular degeneration、AMD、bevacizumab、ranibizumab等。
將初步檢索文獻導入EndNote X6進行查重，通過閱讀題目和摘要確定與研究的相關性。不能明確是否納入者，則通過閱讀全文來確定。文獻檢索、篩選以及數據提取工作由兩位研究者獨立完成，如果遇到分歧，則通過討論解決或者請第三人仲裁。提取納入文獻中各研究組納入病例數、患者平均年齡、性別比例、分組方案、隨機分組方案是否隱藏、隨訪時間、失訪病例數、失訪原因、治療前后患者視力和黃斑區視網膜厚度等。根據改良的Jadad評分量表，按照隨機分配的方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄4個方面評價納入文獻的方法學質量。其中，1~3分視為低質量資料，4~7分視為高質量資料。比較貝伐單抗和雷珠單抗治療前與治療后3、6、12個月滲出型AMD患者的視力和黃斑中心凹厚度。
應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2.6軟件進行統計學分析。計量資料采用加權均數差(WMD)及95%可信區間(CI)為統計分析量。合并之前對納入文獻進行異質性檢驗，若P≥0.1，I2<50%，提示納入的各項研究無異質性，采用固定效應模型(FEM)進行分析；反之，P<0.1，I2>50%，提示納入的各項研究存在異質性，需首先進行異質性來源分析，并進行敏感性分析及亞組分析，如異質性仍然存在，則采用隨機效應模型。參照文獻[6]的方法，發表偏倚采用倒漏斗圖分析。
2 結果
初步檢索出相關文獻37篇，均為英文文獻。通過閱讀標題、摘要排除無關或重復文獻26篇。進一步閱讀全文，排除不符合納入標準文獻6篇。最終納入5篇文獻[7-11](表 1)。這5篇文獻報道的研究均為前 瞻性RCT。3個研究采用了雙盲法和完善的隨機分配隱藏[7, 8, 11]，2個研究采用了單盲法[9, 10]。所有研究均有病例丟失及丟失原因說明。共納入滲出型AMD患者1954例。其中，貝伐單抗治療組967例，雷珠單抗治療組987例。研究隨訪時間為12~18個月。5個研究均為高質量資料。
表1
納入研究的基本特征
5個研究均對貝伐單抗和雷珠單抗治療前后患眼視力進行了評價。研究之間無明顯異質性(I2<50%)，故采用FEM進行合并。Meta分析結果顯示，貝伐單抗和雷珠單抗治療均有助于滲出型AMD患者視力的恢復，但對貝伐單抗和雷珠單抗注射3、6、12個月后與治療前視力的改善值進行比較，其差異均無統計學意義(3個月：WMD=0.32，95% CI為-0.84~1.49，P=0.59；6個月：WMD=0.47，95% CI為-0.67~1.62，P=0.42；12個月：WMD=0.84，95% CI為-0.23~1.90，P=0.12)。
5個研究均對貝伐單抗和雷珠單抗治療前后患眼黃斑中心凹厚度進行了評價。研究之間無明顯異質性(I2<50%)，故采用FEM進行合并。Meta分析結果顯示，貝伐單抗和雷珠單抗治療均有助于滲出型AMD患者黃斑結構恢復，但對貝伐單抗和雷珠單抗注射3、6、12個月后與治療前黃斑中心凹厚度的降低值進行比較，其差異均無統計學意義(3個月：WMD=6.21，95% CI為-6.23~18.65，P=0.33；6個月：WMD=4.06，95% CI為-6.16~14.27，P=0.44；12個月：WMD=-5.39，95% CI為-14.41~3.63，P=0.24)。
以貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD后視力提高值和黃斑中心凹厚度降低值分別做倒漏斗圖，倒漏斗圖均顯示趨勢對稱(圖 1，2)。
圖1
滲出型AMD患者經雷珠單抗與貝伐單抗治療3、6、12個月后視力提高值漏斗圖
圖2
滲出型AMD患者經雷珠單抗與貝伐單抗治療3、6、12個月后黃斑中心凹厚度降低值漏斗圖
3 討論
為了客觀評價貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD的有效性，我們選擇了國內外公認的生物醫學文獻數據庫進行檢索，并應用改良的Jadad評分量表對納入文獻的方法學質量進行評價。其中，中文文獻檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫，外文文獻檢索Embase、Ovid和Pubmed。這些數據庫包含了幾乎所有公開發表的貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD的文獻。從各數據庫建庫至2013年11月，經過檢索和嚴格的篩選，最終納入符合標準的文獻共5篇，其Jadad評分為4~6分。5個研究均為高質量資料。利用這些資料進行meta分析，所得結果客觀性高，可信度好。
分析結果顯示，貝伐單抗治療組與雷珠單抗治療組滲出型AMD患者治療前與治療后3、6、12個月的視力提高值和黃斑中心凹厚度降低值比較，差異均無統計學意義。該統計結果表明，貝伐單抗與雷珠單抗對滲出型AMD的療效比較，差異無統計學意義。提示玻璃體腔內注射貝伐單抗與雷珠單抗治療滲出型AMD的療效相似。這與Anothaisintawee等[4]和Schmucker等[5]對貝伐單抗和雷珠單抗療效meta分析結果相一致。以貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD后視力提高值和黃斑中心凹厚度降低值分別做倒漏斗圖，倒漏斗圖均顯示趨勢對稱，提示納入文獻的發表性偏倚不大。考慮到玻璃體腔注射貝伐單抗治療滲出型AMD具有明顯的價格優勢[12]，因此，我們認為，貝伐單抗用于治療滲出型AMD具有更好的應用前景。
但由于本次meta分析納入文獻僅5篇，不足10篇，而且這些文獻均為英語文獻，使本研究存在一定的選擇偏倚，在一定程度上降低了結論的可靠性。因此，期待更多高質量的大樣本RCT資料對本研究的結論做出最終驗證。
抗血管內皮生長因子(VEGF)A藥物雷珠單抗(ranibizumab，商品名：Lucentis)注射劑已被批準應用于老年性黃斑變性(AMD)的治療[1]。但雷珠單抗的治療費用較高，超出許多AMD患者的支付能力。同為VEGF人源化抗體的貝伐單抗(bevacizumab，商品名：Avastin)因與雷珠單抗藥物作用機制相似，而治療費用較低，因此也被用于滲出型AMD的治療[2, 3]。貝伐單抗治療AMD的有效性和安全性為近年來眼科研究的一個熱點。Anothaisintawee等[4]和Schmucker等[5]對貝伐單抗和雷珠單抗的有效性進行了階段性的系統評價，但他們納入了非隨機對照試驗結果和以其他治療方法作為對照組的臨床實驗結果，系統評價的質量因此受到影響。我們對貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD患者的隨機對照試驗(RCT)結果進行了整理，對患者治療前后視力改善值和視網膜中心凹厚度減少值進行多時間段循證醫學系統評價。現將結果報道如下。
1 材料和方法
檢索文獻的納入標準：(1)國內外生物醫學期刊于2013年11月前公開發表的玻璃體腔注射貝伐單抗或雷珠單抗治療滲出型AMD的RCT，包括單中心和多中心的RCT。(2)觀察項目包括治療前后患者視力和黃斑區視網膜厚度2個指標，其中，視力檢查均采用糖尿病視網膜病變早期治療研究組視力表，治療前后患眼視力的變化均以患眼4 m處可看到的字母數的增減表示。(3)研究各組樣本數均≥10只眼。排除標準：(1)原始文獻未對上述觀察指標中任何一項進行評價。(2)原始文獻臨床研究未采用隨機對照設計、未采用盲法或治療前資料不全。(3)貝伐單抗或雷珠單抗聯合其他治療方法。(4)重復發表的文獻。
檢索數據庫包括中文數據庫和外文數據庫。檢索年限從各數據庫建庫至2013年11月。中文文獻檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫。外文文獻檢索荷蘭醫學文摘數據庫Embase、美國臨床醫學期刊全文數據庫Ovid和美國國立醫學圖書館醫學數據庫Pubmed。 文獻檢索采用主題詞和自由詞結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括老年性黃斑變性、年齡相關性黃斑變性、貝伐單抗、雷珠單抗等；英文檢索詞包括age-related macular degeneration、AMD、bevacizumab、ranibizumab等。
將初步檢索文獻導入EndNote X6進行查重，通過閱讀題目和摘要確定與研究的相關性。不能明確是否納入者，則通過閱讀全文來確定。文獻檢索、篩選以及數據提取工作由兩位研究者獨立完成，如果遇到分歧，則通過討論解決或者請第三人仲裁。提取納入文獻中各研究組納入病例數、患者平均年齡、性別比例、分組方案、隨機分組方案是否隱藏、隨訪時間、失訪病例數、失訪原因、治療前后患者視力和黃斑區視網膜厚度等。根據改良的Jadad評分量表，按照隨機分配的方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄4個方面評價納入文獻的方法學質量。其中，1~3分視為低質量資料，4~7分視為高質量資料。比較貝伐單抗和雷珠單抗治療前與治療后3、6、12個月滲出型AMD患者的視力和黃斑中心凹厚度。
應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2.6軟件進行統計學分析。計量資料采用加權均數差(WMD)及95%可信區間(CI)為統計分析量。合并之前對納入文獻進行異質性檢驗，若P≥0.1，I2<50%，提示納入的各項研究無異質性，采用固定效應模型(FEM)進行分析；反之，P<0.1，I2>50%，提示納入的各項研究存在異質性，需首先進行異質性來源分析，并進行敏感性分析及亞組分析，如異質性仍然存在，則采用隨機效應模型。參照文獻[6]的方法，發表偏倚采用倒漏斗圖分析。
2 結果
初步檢索出相關文獻37篇，均為英文文獻。通過閱讀標題、摘要排除無關或重復文獻26篇。進一步閱讀全文，排除不符合納入標準文獻6篇。最終納入5篇文獻[7-11](表 1)。這5篇文獻報道的研究均為前 瞻性RCT。3個研究采用了雙盲法和完善的隨機分配隱藏[7, 8, 11]，2個研究采用了單盲法[9, 10]。所有研究均有病例丟失及丟失原因說明。共納入滲出型AMD患者1954例。其中，貝伐單抗治療組967例，雷珠單抗治療組987例。研究隨訪時間為12~18個月。5個研究均為高質量資料。
表1
納入研究的基本特征
5個研究均對貝伐單抗和雷珠單抗治療前后患眼視力進行了評價。研究之間無明顯異質性(I2<50%)，故采用FEM進行合并。Meta分析結果顯示，貝伐單抗和雷珠單抗治療均有助于滲出型AMD患者視力的恢復，但對貝伐單抗和雷珠單抗注射3、6、12個月后與治療前視力的改善值進行比較，其差異均無統計學意義(3個月：WMD=0.32，95% CI為-0.84~1.49，P=0.59；6個月：WMD=0.47，95% CI為-0.67~1.62，P=0.42；12個月：WMD=0.84，95% CI為-0.23~1.90，P=0.12)。
5個研究均對貝伐單抗和雷珠單抗治療前后患眼黃斑中心凹厚度進行了評價。研究之間無明顯異質性(I2<50%)，故采用FEM進行合并。Meta分析結果顯示，貝伐單抗和雷珠單抗治療均有助于滲出型AMD患者黃斑結構恢復，但對貝伐單抗和雷珠單抗注射3、6、12個月后與治療前黃斑中心凹厚度的降低值進行比較，其差異均無統計學意義(3個月：WMD=6.21，95% CI為-6.23~18.65，P=0.33；6個月：WMD=4.06，95% CI為-6.16~14.27，P=0.44；12個月：WMD=-5.39，95% CI為-14.41~3.63，P=0.24)。
以貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD后視力提高值和黃斑中心凹厚度降低值分別做倒漏斗圖，倒漏斗圖均顯示趨勢對稱(圖 1，2)。
圖1
滲出型AMD患者經雷珠單抗與貝伐單抗治療3、6、12個月后視力提高值漏斗圖
圖2
滲出型AMD患者經雷珠單抗與貝伐單抗治療3、6、12個月后黃斑中心凹厚度降低值漏斗圖
3 討論
為了客觀評價貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD的有效性，我們選擇了國內外公認的生物醫學文獻數據庫進行檢索，并應用改良的Jadad評分量表對納入文獻的方法學質量進行評價。其中，中文文獻檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫，外文文獻檢索Embase、Ovid和Pubmed。這些數據庫包含了幾乎所有公開發表的貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD的文獻。從各數據庫建庫至2013年11月，經過檢索和嚴格的篩選，最終納入符合標準的文獻共5篇，其Jadad評分為4~6分。5個研究均為高質量資料。利用這些資料進行meta分析，所得結果客觀性高，可信度好。
分析結果顯示，貝伐單抗治療組與雷珠單抗治療組滲出型AMD患者治療前與治療后3、6、12個月的視力提高值和黃斑中心凹厚度降低值比較，差異均無統計學意義。該統計結果表明，貝伐單抗與雷珠單抗對滲出型AMD的療效比較，差異無統計學意義。提示玻璃體腔內注射貝伐單抗與雷珠單抗治療滲出型AMD的療效相似。這與Anothaisintawee等[4]和Schmucker等[5]對貝伐單抗和雷珠單抗療效meta分析結果相一致。以貝伐單抗和雷珠單抗治療滲出型AMD后視力提高值和黃斑中心凹厚度降低值分別做倒漏斗圖，倒漏斗圖均顯示趨勢對稱，提示納入文獻的發表性偏倚不大。考慮到玻璃體腔注射貝伐單抗治療滲出型AMD具有明顯的價格優勢[12]，因此，我們認為，貝伐單抗用于治療滲出型AMD具有更好的應用前景。
但由于本次meta分析納入文獻僅5篇，不足10篇，而且這些文獻均為英語文獻，使本研究存在一定的選擇偏倚，在一定程度上降低了結論的可靠性。因此，期待更多高質量的大樣本RCT資料對本研究的結論做出最終驗證。
