引用本文： 劉會娟, 宋艷萍, 陳中山, 丁琴. 玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合光動力療法治療息肉樣脈絡膜血管病變的視力預后比較. 中華眼底病雜志, 2014, 30(3): 249-252. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.006 復制
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)能減少病灶滲漏及脈絡膜毛細血管的高灌注，但對病灶的消退作用不太明顯[1]。光動力療法(PDT)能有效封閉PCV血管，使病灶消退，但長期隨訪觀察發現其病灶復發率及視網膜下出血發生率較高，需多次重復治療[2]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合PDT治療PCV能減少重復治療次數，降低視網膜下出血等并發癥發生率[3, 4]。但有關聯合治療在病灶消退、視力改善等方面的效果是否優于單純PDT或玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，目前尚不能完全確定。為此，我們對比分析了玻璃體腔注射雷珠單抗(商品名：Lucentis)與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV的視力預后。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為獲得廣州軍區武漢總醫院倫理委員會批準的回顧性臨床研究。在廣州軍區武漢總醫院眼科臨床確診為PCV的36例患者36只眼納入本研究。獲得所有患者治療及臨床研究的知情同意。其中，男性21例21只眼，女性15例15只眼；年齡48~82歲，平均年齡(66.08±9.34)歲。均為單眼發病。所有患者行最小分辨角對數(logMAR)最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查。患者平均logMAR BCVA為0.70±0.18。檢查結果均符合PCV的診斷標準[5]。納入標準：(1)眼底彩色照相檢查可見隆起的橘黃色或紅色病灶。(2)ICGA檢查可見典型的息肉樣病灶；異常分支的脈絡膜血管網及血管網末梢有多個息肉樣擴張灶，或有散在的息肉樣脈絡膜血管擴張灶，但無明顯可辨的分支狀脈絡膜血管相連。排除存在PCV以外的其他病理性改變，包括糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、病理性近視、眼底血管樣條紋以及其他脈絡膜血管病變性疾病。
36例患者分為玻璃體腔注射雷珠單抗(單純注射)組及與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT(聯合治療)組，每組18例患者18只眼。單純注射組中，男性10例10只眼，女性8例8只眼；年齡48~82歲，平均 年齡(66.30±10.50)歲；平均logMAR BCVA為0.67±0.22。聯合治療組中，男性11例11只眼，女性7例7只眼；年齡50~79歲，平均年齡(65.80±8.31)歲；平均logMAR BCVA為0.74±0.15。兩組間性別(χ2=0.114)、年齡(t=0.158)及logMAR BCVA(t=1.104)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。
單純注射組患者玻璃體腔注射10 mg/ml雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射后第2天行視力、眼壓及裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續3 d。參照文獻[3]的方法，對logMAR BCVA下降大于0.2、新黃斑區出血、持續性或復發性視網膜下積液及黃斑水腫或OCT檢查顯示視網膜色素上皮(RPE)脫離者行再次注射治療。參照文獻[6, 7]的方法，于注射后1個月對患者行按需給藥的再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療。聯合治療組患者參照文獻[8]的方法行PDT治療。PDT治療后第3天行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，注射方法同單純注射組。聯合治療3個月后根據檢查結果確定是否需要重復注射治療，重復注射治療標準同單純注射組。
患者隨訪時間不少于12個月。隨訪期間采用治療前的相同檢查設備與方法行logMAR BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡及OCT檢查。視力有明顯下降，OCT檢查視網膜厚度無變化或增加，以及其他情況認為需要行眼底造影檢查者，同時行FFA及ICGA檢查。對比分析兩組患者治療后1、3、6、12個月logMAR BCVA的變化情況。以末次隨訪時logMAR BCVA提高≥0.3為視力提高，降低≥0.3為視力下降，波動范圍在0.2以內為視力穩定[9] 。觀察患者治療及隨訪過程中并發癥的發生情況。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析。logMAR BCVA用均數±標準差(
2 結果
所有患者在治療及隨訪過程中無視網膜脫離、持續高眼壓、視網膜裂孔、眼內炎、全身不良反應等并發癥發生。
患者平均注射雷珠單抗次數為(2.44±0.94)次。單純注射組、聯合治療組平均注射雷珠單抗次數分別為(3.00±0.84)、(1.89±0.68)次。單純注射組、聯合治療組平均注射雷珠單抗次數比較，差異有統計學意義(t=4.370，P=0.000)。
治療后所有患者BCVA均較治療前提高。治療后1、3個月，患者logMAR BCVA提高較快；治療后6、12個月，患者logMAR BCVA提高幅度較小(圖 1)。
圖1
單純注射組及聯合治療組患者治療前后logMAR BCVA比較
治療后1、3、6、12個月，單純注射組患者logMAR BCVA分別為0.51±0.24、0.45±0.23、0.43±0.23、0.41±0.24，聯合治療組患者logMAR BCVA分別為0.56±0.18、0.39±0.17、0.29±0.15、0.24±0.15。兩組患者治療后1、3個月logMAR BCVA比較，差異無統計學意義(t=0.668、0.940，P>0.05)；治療后6、12個月logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(t=2.188、2.547，P<0.05)。
治療后3、6、12個月，單純注射組患者logMAR BCVA均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=2.811、3.128、3.351，P<0.05)。單純注射組患者logMAR BCVA治療后各時間點比較，治療后1個月與治療后3、6、12個月之間差異均無統計學意義(t=0.764、1.081、1.305，P>0.05)；治療后3個月與治療后6、12個月之間差異均無統計學意義(t=0.317、0.541，P>0.05)；治療后6、12個月之間差異無統計學意義(t=0.223，P>0.05)。
治療后1、3、6、12個月，聯合治療組患者logMAR BCVA均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=3.389、6.577、8.545、9.408，P<0.05)。治療后各時間點比較，治療后3、6、12個月患者logMAR BCVA較治療后1個月明顯提高，差異有統計學意義(t=3.189、5.157、6.020，P<0.05)；治療后12個月患者logMAR BCVA較治療后3個月明顯提高，差異有統計學意義(t=2.831，P<0.05)；治療后6個月患者logMAR BCVA較治療后3、12個月無明顯變化，差異均無統計學意義(t=1.940、0.863，P>0.05)。
末次隨訪時，單純注射組、聯合治療組logMAR BCVA均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=3.351、9.408，P=0.012、0.000)。單純注射組患眼中，視力提高3只眼，占16.7%；視力穩定13只眼，占72.2%；視力下降2只眼，占11.1%。聯合治療組患眼中，視力提高4只眼，占22.2%；視力穩定13只眼，占72.2%；視力下降1只眼，占5.6%(圖 2)。
圖2
單純注射組及聯合治療組患者末次隨訪時視力提高、穩定及下降眼數所占百分比比較
3 討論
反復視網膜下出血及息肉樣病灶滲漏是引起PCV患者視力喪失的主要原因[9]。反復眼底出血及滲漏可引起RPE層的萎縮和視網膜纖維化瘢痕增生，解決PCV的眼底出血及息肉樣病灶滲漏可能是穩定視力的主要方法。但PCV的發病機制目前仍不完全明確，對其治療方案也未達成共識。我們分別采用玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT對PCV患者進行了治療，以期探討這兩種方式的療效差異。
本研究結果顯示，玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV均可以提高患者視力。治療后1、3個月，患者視力提高較快；治療后6、12個月，患者視力提高幅度較小。Lai等[10]發現，單純玻璃體腔注射者治療后12個月BCVA較治療前明顯提高；聯合治療者治療后3個月BCVA較治療前明顯提高，但治療后12個月BCVA較治療后3個月并無明顯變化。本研究結果顯示，治療后12個月，聯合治療組患者logMAR BCVA優于單純注射組，與Sato等[11]研究結果一致。但也有研究表明，治療后6個月時，玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV的視力預后差異并不明顯[4]。Rouvas等[12]報道，治療后12個月，單純治療組與聯合治療組患者BCVA之間也無明顯差異。我們分析造成這些差異的原因可能與不同種族PCV的獨特性有關。
我們還發現，聯合治療組與單純注射組比較，其平均注射雷珠單抗次數明顯減少，且治療后6、12個月logMAR BCVA明顯提高。說明聯合治療將玻璃體腔注射雷珠單抗和PDT的優勢完全結合起來，減少玻璃體腔注射次數，封閉了息肉樣病灶，消退水腫，從而使患者視力提高。這可能是聯合治療視力預后優于單純玻璃體腔注射雷珠單抗的原因。
本研究針對國人PCV患者進行了對照研究，結果表明玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV均可明顯提高患者視力，治療后3個月內兩種治療方式的視力預后無明顯差別，治療后6~12個月聯合治療者視力預后優于玻璃體腔注射雷珠單抗治療。這為臨床選擇PCV的治療方案提供了一定的參考。但由于本研究樣本量較小、隨訪時間較短，并且僅納入了BCVA這一個指標來判定療效，沒有對視網膜厚度、病灶大小及影像檢查等方面進行對比分析，玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療的遠期療效仍需大樣本、多中心、長期隨訪的臨床試驗研究來探討。
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)能減少病灶滲漏及脈絡膜毛細血管的高灌注，但對病灶的消退作用不太明顯[1]。光動力療法(PDT)能有效封閉PCV血管，使病灶消退，但長期隨訪觀察發現其病灶復發率及視網膜下出血發生率較高，需多次重復治療[2]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合PDT治療PCV能減少重復治療次數，降低視網膜下出血等并發癥發生率[3, 4]。但有關聯合治療在病灶消退、視力改善等方面的效果是否優于單純PDT或玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，目前尚不能完全確定。為此，我們對比分析了玻璃體腔注射雷珠單抗(商品名：Lucentis)與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV的視力預后。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為獲得廣州軍區武漢總醫院倫理委員會批準的回顧性臨床研究。在廣州軍區武漢總醫院眼科臨床確診為PCV的36例患者36只眼納入本研究。獲得所有患者治療及臨床研究的知情同意。其中，男性21例21只眼，女性15例15只眼；年齡48~82歲，平均年齡(66.08±9.34)歲。均為單眼發病。所有患者行最小分辨角對數(logMAR)最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查。患者平均logMAR BCVA為0.70±0.18。檢查結果均符合PCV的診斷標準[5]。納入標準：(1)眼底彩色照相檢查可見隆起的橘黃色或紅色病灶。(2)ICGA檢查可見典型的息肉樣病灶；異常分支的脈絡膜血管網及血管網末梢有多個息肉樣擴張灶，或有散在的息肉樣脈絡膜血管擴張灶，但無明顯可辨的分支狀脈絡膜血管相連。排除存在PCV以外的其他病理性改變，包括糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、病理性近視、眼底血管樣條紋以及其他脈絡膜血管病變性疾病。
36例患者分為玻璃體腔注射雷珠單抗(單純注射)組及與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT(聯合治療)組，每組18例患者18只眼。單純注射組中，男性10例10只眼，女性8例8只眼；年齡48~82歲，平均 年齡(66.30±10.50)歲；平均logMAR BCVA為0.67±0.22。聯合治療組中，男性11例11只眼，女性7例7只眼；年齡50~79歲，平均年齡(65.80±8.31)歲；平均logMAR BCVA為0.74±0.15。兩組間性別(χ2=0.114)、年齡(t=0.158)及logMAR BCVA(t=1.104)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。
單純注射組患者玻璃體腔注射10 mg/ml雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司)0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射后第2天行視力、眼壓及裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續3 d。參照文獻[3]的方法，對logMAR BCVA下降大于0.2、新黃斑區出血、持續性或復發性視網膜下積液及黃斑水腫或OCT檢查顯示視網膜色素上皮(RPE)脫離者行再次注射治療。參照文獻[6, 7]的方法，于注射后1個月對患者行按需給藥的再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療。聯合治療組患者參照文獻[8]的方法行PDT治療。PDT治療后第3天行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，注射方法同單純注射組。聯合治療3個月后根據檢查結果確定是否需要重復注射治療，重復注射治療標準同單純注射組。
患者隨訪時間不少于12個月。隨訪期間采用治療前的相同檢查設備與方法行logMAR BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、全視網膜鏡及OCT檢查。視力有明顯下降，OCT檢查視網膜厚度無變化或增加，以及其他情況認為需要行眼底造影檢查者，同時行FFA及ICGA檢查。對比分析兩組患者治療后1、3、6、12個月logMAR BCVA的變化情況。以末次隨訪時logMAR BCVA提高≥0.3為視力提高，降低≥0.3為視力下降，波動范圍在0.2以內為視力穩定[9] 。觀察患者治療及隨訪過程中并發癥的發生情況。
采用SPSS 16.0統計軟件行統計學分析。logMAR BCVA用均數±標準差(
2 結果
所有患者在治療及隨訪過程中無視網膜脫離、持續高眼壓、視網膜裂孔、眼內炎、全身不良反應等并發癥發生。
患者平均注射雷珠單抗次數為(2.44±0.94)次。單純注射組、聯合治療組平均注射雷珠單抗次數分別為(3.00±0.84)、(1.89±0.68)次。單純注射組、聯合治療組平均注射雷珠單抗次數比較，差異有統計學意義(t=4.370，P=0.000)。
治療后所有患者BCVA均較治療前提高。治療后1、3個月，患者logMAR BCVA提高較快；治療后6、12個月，患者logMAR BCVA提高幅度較小(圖 1)。
圖1
單純注射組及聯合治療組患者治療前后logMAR BCVA比較
治療后1、3、6、12個月，單純注射組患者logMAR BCVA分別為0.51±0.24、0.45±0.23、0.43±0.23、0.41±0.24，聯合治療組患者logMAR BCVA分別為0.56±0.18、0.39±0.17、0.29±0.15、0.24±0.15。兩組患者治療后1、3個月logMAR BCVA比較，差異無統計學意義(t=0.668、0.940，P>0.05)；治療后6、12個月logMAR BCVA比較，差異有統計學意義(t=2.188、2.547，P<0.05)。
治療后3、6、12個月，單純注射組患者logMAR BCVA均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=2.811、3.128、3.351，P<0.05)。單純注射組患者logMAR BCVA治療后各時間點比較，治療后1個月與治療后3、6、12個月之間差異均無統計學意義(t=0.764、1.081、1.305，P>0.05)；治療后3個月與治療后6、12個月之間差異均無統計學意義(t=0.317、0.541，P>0.05)；治療后6、12個月之間差異無統計學意義(t=0.223，P>0.05)。
治療后1、3、6、12個月，聯合治療組患者logMAR BCVA均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=3.389、6.577、8.545、9.408，P<0.05)。治療后各時間點比較，治療后3、6、12個月患者logMAR BCVA較治療后1個月明顯提高，差異有統計學意義(t=3.189、5.157、6.020，P<0.05)；治療后12個月患者logMAR BCVA較治療后3個月明顯提高，差異有統計學意義(t=2.831，P<0.05)；治療后6個月患者logMAR BCVA較治療后3、12個月無明顯變化，差異均無統計學意義(t=1.940、0.863，P>0.05)。
末次隨訪時，單純注射組、聯合治療組logMAR BCVA均較治療前明顯提高，差異有統計學意義(t=3.351、9.408，P=0.012、0.000)。單純注射組患眼中，視力提高3只眼，占16.7%；視力穩定13只眼，占72.2%；視力下降2只眼，占11.1%。聯合治療組患眼中，視力提高4只眼，占22.2%；視力穩定13只眼，占72.2%；視力下降1只眼，占5.6%(圖 2)。
圖2
單純注射組及聯合治療組患者末次隨訪時視力提高、穩定及下降眼數所占百分比比較
3 討論
反復視網膜下出血及息肉樣病灶滲漏是引起PCV患者視力喪失的主要原因[9]。反復眼底出血及滲漏可引起RPE層的萎縮和視網膜纖維化瘢痕增生，解決PCV的眼底出血及息肉樣病灶滲漏可能是穩定視力的主要方法。但PCV的發病機制目前仍不完全明確，對其治療方案也未達成共識。我們分別采用玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT對PCV患者進行了治療，以期探討這兩種方式的療效差異。
本研究結果顯示，玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV均可以提高患者視力。治療后1、3個月，患者視力提高較快；治療后6、12個月，患者視力提高幅度較小。Lai等[10]發現，單純玻璃體腔注射者治療后12個月BCVA較治療前明顯提高；聯合治療者治療后3個月BCVA較治療前明顯提高，但治療后12個月BCVA較治療后3個月并無明顯變化。本研究結果顯示，治療后12個月，聯合治療組患者logMAR BCVA優于單純注射組，與Sato等[11]研究結果一致。但也有研究表明，治療后6個月時，玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV的視力預后差異并不明顯[4]。Rouvas等[12]報道，治療后12個月，單純治療組與聯合治療組患者BCVA之間也無明顯差異。我們分析造成這些差異的原因可能與不同種族PCV的獨特性有關。
我們還發現，聯合治療組與單純注射組比較，其平均注射雷珠單抗次數明顯減少，且治療后6、12個月logMAR BCVA明顯提高。說明聯合治療將玻璃體腔注射雷珠單抗和PDT的優勢完全結合起來，減少玻璃體腔注射次數，封閉了息肉樣病灶，消退水腫，從而使患者視力提高。這可能是聯合治療視力預后優于單純玻璃體腔注射雷珠單抗的原因。
本研究針對國人PCV患者進行了對照研究，結果表明玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療PCV均可明顯提高患者視力，治療后3個月內兩種治療方式的視力預后無明顯差別，治療后6~12個月聯合治療者視力預后優于玻璃體腔注射雷珠單抗治療。這為臨床選擇PCV的治療方案提供了一定的參考。但由于本研究樣本量較小、隨訪時間較短，并且僅納入了BCVA這一個指標來判定療效，沒有對視網膜厚度、病灶大小及影像檢查等方面進行對比分析，玻璃體腔注射雷珠單抗與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合PDT治療的遠期療效仍需大樣本、多中心、長期隨訪的臨床試驗研究來探討。
