引用本文： 王琴慧, 喻曉兵, 戴虹, 龍力. 光動力療法聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療息肉樣脈絡膜血管病變療效觀察. 中華眼底病雜志, 2014, 30(3): 245-248. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.005 復制
光動力療法(PDT)是目前治療息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)的主要手段 [1-3]。PDT治療PCV能使大部分息肉樣病灶消退，穩定患者視力，但也可引起視網膜下出血、視網膜色素上皮(RPE)撕裂等并發癥[4, 5]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物雷珠單抗治療PCV可以減少病灶滲漏，提高或穩定患者視力，但不能使息肉樣病灶消退[6, 7]。PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PCV，既可使息肉樣病灶消退，也可使滲漏消失，提高患者視力[8-10]。但國內有關PCV聯合治療的研究還不多。為此，我們應用PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗對一組PCV患者進行了治療，以期深入了解其確切療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性系列病例研究。2010年1月1日至2012年 9月30日在衛生部北京醫院眼科確診并接受PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療的PCV患者24例24只眼納入本研究。其中，男性13例13只眼，女性11例11只眼。年齡47~82歲，平均年齡72.6歲。病程為1個月~2年，平均病程11.6個月。所有患者均行視力、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查。視力檢查采用糖尿病視網膜病變早期治療研究組(ETDRS)視力表進行。患者視力為5～50個字母，平均視力為(33.41±19.43)個字母。眼底檢查可見橘紅色結節樣損害病灶，伴有或不伴有后極部和中周部不同程度的視網膜下出血，以及漿液性或出血性視網膜色素上皮脫離(PED)(圖 1)。 FFA檢查發現，所有患眼均可見漿液性或出血性PED，早期簇狀斑點樣強熒光，晚期熒光滲漏或染色(圖 2)。ICGA檢查發現，所有患眼均可見1個或多個特征性的息肉樣強熒光，晚期熒光滲漏或染色，或呈沖刷現象，伴有或不伴有分支血管網(圖 3)。OCT檢查發現，RPE呈強反射的圓頂狀或鋸齒狀隆起，其下為中強度反射的結節樣改變(圖 4)。所有患眼均有視網膜水腫，治療前平均黃斑視網膜厚度(CRT)為(343.63±88.60) μm。納入標準：(1)年齡≥45歲。(2)眼底檢查可見視網膜下橘紅色病灶。(3)ICGA檢查可見脈絡膜末梢血管息肉樣擴張，可伴有異常脈絡膜血管網[11] 。(3)ETDRS視力為5～50個字母。(4)隨訪時間≥12個月。排除滲出型老年性黃斑變性(AMD)者；高度近視、眼底血管樣條紋及外傷等繼發性脈絡膜新生血管者；曾接受過PDT或其他抗VEGF藥物治療者。
取得所有患者及家屬的知情同意后，行PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗(商品名：諾適得，瑞士諾華制藥有限公司)治療。參照文獻[12, 13]的方法行首次PDT治療。使用波長689 nm、功率600 mW／cm2、能量50 J／cm2的二極管激光，對ICGA檢查顯示的息肉樣病灶照射83 s。光斑直徑比病灶大1000 μm，治療后避光48 h。PDT治療后72 h行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。在手術室按常規眼科手術要求，表面麻醉后常規消毒鋪巾，5%聚維酮碘溶液點眼，沖洗結膜囊，30號注射針頭在距角膜緣3.5～4.0 mm處的睫狀體扁平部進針，向玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗 0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢后涂抗生素眼膏，遮蓋治療眼。采用抗生素眼液點眼3 d。
治療后隨訪時間≥12個月，平均隨訪時間13.1個月。觀察患者并發癥及全身不良反應的發生情況。治療后每一個月隨診，采用治療前的相同設備和方法行相關檢查。治療后3個月，對ICGA檢查顯示息肉樣病灶復發、擴大或有新發病灶者，再次行PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療；對ICGA檢查顯示息肉樣病灶殘留但不滲漏，僅分支血管網滲漏，則再次行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。記錄每只眼的平均治療次數。以末次隨訪為療效判定時間點，觀察患者治療后視力、黃斑區出血及滲出、CRT的變化情況。以視力提高≥15個字母為視力提高，波動于15個字母以內為視力穩定，下降≥15個字母為視力下降。
采用SPSS 13.0統計學軟件行統計學分析。數據以均數±標準差(
2 結果
所有患眼均未出現眼前節反應、白內障加重、眼內炎、玻璃體積血以及PDT治療可能出現的視網膜出血加重、視力嚴重下降等并發癥和全身不良反應。2例患者發生球結膜下出血，1周后自行吸收。
首次聯合治療后，重復行玻璃體腔注射雷珠單抗治療1次者3只眼，2次者12只眼，3次者4只眼，4次者2只眼，6次者2只眼，7次者1只眼。每只眼平均重復玻璃體腔注射雷珠單抗治療次數為(2.8±1.6)次。首次聯合治療后3個月，重復行聯合治療1次者2只眼，2次者11只眼，3次者2只眼。每只眼平均重復聯合治療次數為(0.4±0.5)次。
末次隨訪時，患眼平均視力為(44.21±17.24)個字母，較治療前提高10.8個字母。治療前后平均視力比較，差異有統計學意義(t=-4.47，P<0.01)。24只眼中，視力提高11只眼，占45.8%，其視物變形基本消失；視力穩定13只眼，占54.2%，其眼前黑影減小、視物變形改善。
眼底檢查發現，黃斑區出血、滲出完全吸收(圖 5)7只眼，占29.2%；黃斑區出血、滲出明顯減輕17只眼，占70.8%。FFA、ICGA檢查發現，熒光滲漏停止(圖 6，7)17只眼，占70.8%；仍有輕微熒光滲漏7只眼，占29.2%。OCT檢查發現，視網膜下積液消退(圖 8)19只眼，占79.2%；視網膜下積液減輕5只 眼，占20.8%。患眼平均CRT為(171.33±38.06) μm，較治療前平均下降172.30 μm。治療前后平均CRT比較，差異有統計學意義(t=11.96，P<0.01)。
3 討論
PDT能有效封閉大部分息肉樣病灶，但可致VEGF表達上調，引起視網膜下出血、RPE撕裂、視網膜萎縮等并發癥[4, 5]。遠期療效觀察發現，息肉樣病灶多可以消退，但分支血管網持續存在，經過較長時間后息肉樣病灶往往會在分支血管網的末端復發，即使息肉樣病灶不復發，也有部分患者視力持續下降[5, 14-18]。表明單獨PDT治療PCV的長期療效不佳。Matsuoka等[19]發現，PCV患眼中RPE細胞以及血管內皮細胞均高表達VEGF，抗VEGF藥物治療可促進滲液吸收，提高視力，治療后并發出血的可能性小。提示抗VEGF藥物治療PCV較PDT更為安全。但對息肉樣病灶的封閉作用較弱，積液常重新出現。PDT可以消退息肉樣病灶，雷珠單抗可以減少滲漏，二者聯合治療PCV可改善或穩定患者視力，減少PDT治療次數，降低并發癥發生率，達到良好的治療效果[9, 20, 21] 。本研究結果顯示，經PDT與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合治療后，PCV患者的視力平均提高了10.8個字母，CRT平均降低了172.30 μm，79.2%的患眼視網膜下積液完全消退，與Adrian等[22]和Saito等[23]報道結果類似。表明PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療PCV具有良好的療效。
PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PCV的實施方案尚未達成共識，治療的先后順序和間隔時 間各不相同。我們采用PDT治療后72 h聯合玻璃體腔注射雷珠單抗，是因為既往研究發現，PDT治療滲出型AMD后48～72 h時患者視網膜水腫最為明顯[24]，考慮此時注射雷珠單抗可能起到最大消除水腫作用。同時為保證PDT治療后嚴格避光48 h，故選擇72 h的治療間隔時間。關于聯合治療的先后順序，我們考慮PDT治療時需要患者眼部放置接觸性前置鏡，為避免先注射后再行PDT時患者眼部接觸性操作，所以我們選擇先行PDT后行玻璃體腔注射治療，以期減少眼內注射的潛在風險[24]。
聯合治療時玻璃體腔注射雷珠單抗的次數不盡相同。國外研究大多采用PDT聯合連續3次、每一個月1次的雷珠單抗注射[22]。但雷珠單抗價格較高，為減輕患者經濟負擔，減少注射次數，降低多次注射帶來的潛在風險，達到治療最佳性價比，我們初始治療時僅聯合1次玻璃體腔注射雷珠單抗。結果發現，3個月內患者PCV病灶縮小，視網膜下積液減少或消退。說明初始治療僅1次玻璃體腔注射雷珠單抗同樣取得了治療的效果。但1次注射和連續3次注射的初始治療，在后期病灶復發和整個療程中的治療次數是否會有差別，還需經過對照觀察才能得出結論。
本研究確立的重復治療指征是ICGA檢查發現息肉樣病灶復發、擴大或有新病灶，且OCT檢查可見視網膜下積液。此時選擇再次PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療，否則只行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，這與以往滲出型AMD的重復治療指征不完全一致[25]。因為多次PDT治療可能造成RPE損傷、視網膜下出血、視網膜萎縮或瘢痕形成等并發癥，導致視功能嚴重受損。再次PDT治療一定要慎重，嚴格把握再治療的指征，盡量減少PDT重復治療次數，保證治療安全性。
本研究結果表明，PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療PCV安全有效，可提高患者視力，減輕視網膜水腫，停止或減少PCV病灶滲漏。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，其最佳治療方案還需要大樣本、多中心、隨機對照研究來觀察遠期療效。
光動力療法(PDT)是目前治療息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)的主要手段 [1-3]。PDT治療PCV能使大部分息肉樣病灶消退，穩定患者視力，但也可引起視網膜下出血、視網膜色素上皮(RPE)撕裂等并發癥[4, 5]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物雷珠單抗治療PCV可以減少病灶滲漏，提高或穩定患者視力，但不能使息肉樣病灶消退[6, 7]。PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PCV，既可使息肉樣病灶消退，也可使滲漏消失，提高患者視力[8-10]。但國內有關PCV聯合治療的研究還不多。為此，我們應用PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗對一組PCV患者進行了治療，以期深入了解其確切療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性系列病例研究。2010年1月1日至2012年 9月30日在衛生部北京醫院眼科確診并接受PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療的PCV患者24例24只眼納入本研究。其中，男性13例13只眼，女性11例11只眼。年齡47~82歲，平均年齡72.6歲。病程為1個月~2年，平均病程11.6個月。所有患者均行視力、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)、光相干斷層掃描(OCT)檢查。視力檢查采用糖尿病視網膜病變早期治療研究組(ETDRS)視力表進行。患者視力為5～50個字母，平均視力為(33.41±19.43)個字母。眼底檢查可見橘紅色結節樣損害病灶，伴有或不伴有后極部和中周部不同程度的視網膜下出血，以及漿液性或出血性視網膜色素上皮脫離(PED)(圖 1)。 FFA檢查發現，所有患眼均可見漿液性或出血性PED，早期簇狀斑點樣強熒光，晚期熒光滲漏或染色(圖 2)。ICGA檢查發現，所有患眼均可見1個或多個特征性的息肉樣強熒光，晚期熒光滲漏或染色，或呈沖刷現象，伴有或不伴有分支血管網(圖 3)。OCT檢查發現，RPE呈強反射的圓頂狀或鋸齒狀隆起，其下為中強度反射的結節樣改變(圖 4)。所有患眼均有視網膜水腫，治療前平均黃斑視網膜厚度(CRT)為(343.63±88.60) μm。納入標準：(1)年齡≥45歲。(2)眼底檢查可見視網膜下橘紅色病灶。(3)ICGA檢查可見脈絡膜末梢血管息肉樣擴張，可伴有異常脈絡膜血管網[11] 。(3)ETDRS視力為5～50個字母。(4)隨訪時間≥12個月。排除滲出型老年性黃斑變性(AMD)者；高度近視、眼底血管樣條紋及外傷等繼發性脈絡膜新生血管者；曾接受過PDT或其他抗VEGF藥物治療者。
取得所有患者及家屬的知情同意后，行PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗(商品名：諾適得，瑞士諾華制藥有限公司)治療。參照文獻[12, 13]的方法行首次PDT治療。使用波長689 nm、功率600 mW／cm2、能量50 J／cm2的二極管激光，對ICGA檢查顯示的息肉樣病灶照射83 s。光斑直徑比病灶大1000 μm，治療后避光48 h。PDT治療后72 h行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。在手術室按常規眼科手術要求，表面麻醉后常規消毒鋪巾，5%聚維酮碘溶液點眼，沖洗結膜囊，30號注射針頭在距角膜緣3.5～4.0 mm處的睫狀體扁平部進針，向玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗 0.05 ml(含雷珠單抗0.5 mg)。注射完畢后涂抗生素眼膏，遮蓋治療眼。采用抗生素眼液點眼3 d。
治療后隨訪時間≥12個月，平均隨訪時間13.1個月。觀察患者并發癥及全身不良反應的發生情況。治療后每一個月隨診，采用治療前的相同設備和方法行相關檢查。治療后3個月，對ICGA檢查顯示息肉樣病灶復發、擴大或有新發病灶者，再次行PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療；對ICGA檢查顯示息肉樣病灶殘留但不滲漏，僅分支血管網滲漏，則再次行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。記錄每只眼的平均治療次數。以末次隨訪為療效判定時間點，觀察患者治療后視力、黃斑區出血及滲出、CRT的變化情況。以視力提高≥15個字母為視力提高，波動于15個字母以內為視力穩定，下降≥15個字母為視力下降。
采用SPSS 13.0統計學軟件行統計學分析。數據以均數±標準差(
2 結果
所有患眼均未出現眼前節反應、白內障加重、眼內炎、玻璃體積血以及PDT治療可能出現的視網膜出血加重、視力嚴重下降等并發癥和全身不良反應。2例患者發生球結膜下出血，1周后自行吸收。
首次聯合治療后，重復行玻璃體腔注射雷珠單抗治療1次者3只眼，2次者12只眼，3次者4只眼，4次者2只眼，6次者2只眼，7次者1只眼。每只眼平均重復玻璃體腔注射雷珠單抗治療次數為(2.8±1.6)次。首次聯合治療后3個月，重復行聯合治療1次者2只眼，2次者11只眼，3次者2只眼。每只眼平均重復聯合治療次數為(0.4±0.5)次。
末次隨訪時，患眼平均視力為(44.21±17.24)個字母，較治療前提高10.8個字母。治療前后平均視力比較，差異有統計學意義(t=-4.47，P<0.01)。24只眼中，視力提高11只眼，占45.8%，其視物變形基本消失；視力穩定13只眼，占54.2%，其眼前黑影減小、視物變形改善。
眼底檢查發現，黃斑區出血、滲出完全吸收(圖 5)7只眼，占29.2%；黃斑區出血、滲出明顯減輕17只眼，占70.8%。FFA、ICGA檢查發現，熒光滲漏停止(圖 6，7)17只眼，占70.8%；仍有輕微熒光滲漏7只眼，占29.2%。OCT檢查發現，視網膜下積液消退(圖 8)19只眼，占79.2%；視網膜下積液減輕5只 眼，占20.8%。患眼平均CRT為(171.33±38.06) μm，較治療前平均下降172.30 μm。治療前后平均CRT比較，差異有統計學意義(t=11.96，P<0.01)。
3 討論
PDT能有效封閉大部分息肉樣病灶，但可致VEGF表達上調，引起視網膜下出血、RPE撕裂、視網膜萎縮等并發癥[4, 5]。遠期療效觀察發現，息肉樣病灶多可以消退，但分支血管網持續存在，經過較長時間后息肉樣病灶往往會在分支血管網的末端復發，即使息肉樣病灶不復發，也有部分患者視力持續下降[5, 14-18]。表明單獨PDT治療PCV的長期療效不佳。Matsuoka等[19]發現，PCV患眼中RPE細胞以及血管內皮細胞均高表達VEGF，抗VEGF藥物治療可促進滲液吸收，提高視力，治療后并發出血的可能性小。提示抗VEGF藥物治療PCV較PDT更為安全。但對息肉樣病灶的封閉作用較弱，積液常重新出現。PDT可以消退息肉樣病灶，雷珠單抗可以減少滲漏，二者聯合治療PCV可改善或穩定患者視力，減少PDT治療次數，降低并發癥發生率，達到良好的治療效果[9, 20, 21] 。本研究結果顯示，經PDT與玻璃體腔注射雷珠單抗聯合治療后，PCV患者的視力平均提高了10.8個字母，CRT平均降低了172.30 μm，79.2%的患眼視網膜下積液完全消退，與Adrian等[22]和Saito等[23]報道結果類似。表明PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療PCV具有良好的療效。
PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療PCV的實施方案尚未達成共識，治療的先后順序和間隔時 間各不相同。我們采用PDT治療后72 h聯合玻璃體腔注射雷珠單抗，是因為既往研究發現，PDT治療滲出型AMD后48～72 h時患者視網膜水腫最為明顯[24]，考慮此時注射雷珠單抗可能起到最大消除水腫作用。同時為保證PDT治療后嚴格避光48 h，故選擇72 h的治療間隔時間。關于聯合治療的先后順序，我們考慮PDT治療時需要患者眼部放置接觸性前置鏡，為避免先注射后再行PDT時患者眼部接觸性操作，所以我們選擇先行PDT后行玻璃體腔注射治療，以期減少眼內注射的潛在風險[24]。
聯合治療時玻璃體腔注射雷珠單抗的次數不盡相同。國外研究大多采用PDT聯合連續3次、每一個月1次的雷珠單抗注射[22]。但雷珠單抗價格較高，為減輕患者經濟負擔，減少注射次數，降低多次注射帶來的潛在風險，達到治療最佳性價比，我們初始治療時僅聯合1次玻璃體腔注射雷珠單抗。結果發現，3個月內患者PCV病灶縮小，視網膜下積液減少或消退。說明初始治療僅1次玻璃體腔注射雷珠單抗同樣取得了治療的效果。但1次注射和連續3次注射的初始治療，在后期病灶復發和整個療程中的治療次數是否會有差別，還需經過對照觀察才能得出結論。
本研究確立的重復治療指征是ICGA檢查發現息肉樣病灶復發、擴大或有新病灶，且OCT檢查可見視網膜下積液。此時選擇再次PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療，否則只行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，這與以往滲出型AMD的重復治療指征不完全一致[25]。因為多次PDT治療可能造成RPE損傷、視網膜下出血、視網膜萎縮或瘢痕形成等并發癥，導致視功能嚴重受損。再次PDT治療一定要慎重，嚴格把握再治療的指征，盡量減少PDT重復治療次數，保證治療安全性。
本研究結果表明，PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療PCV安全有效，可提高患者視力，減輕視網膜水腫，停止或減少PCV病灶滲漏。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，其最佳治療方案還需要大樣本、多中心、隨機對照研究來觀察遠期療效。
