引用本文： 孫祖華, 林冰, 李英姿, 張逸夔, 黃穎, 周容, 李明翰, 劉曉玲. 息肉樣脈絡膜血管病變臨床個性化治療效果評價. 中華眼底病雜志, 2014, 30(3): 235-240. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.03.003 復制
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)的主要治療方法有視網膜激光光凝、光動力療法(PDT)、經瞳孔溫熱療法(TTT)、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物及玻璃體切割手術等。視網膜激光光凝可用于治療黃斑中心凹外的息肉樣病灶，但有直接損傷黃斑或激光光斑擴大累及黃斑的危險[1]。PDT 治療是近年來公認的治療黃斑區尤其是中心凹下PCV 的一種安全、可靠的首選方法,但其費用較高且病變容易復發是其不足。TTT可用于治療黃斑中心凹旁及視力較差的中心凹下PCV，但在矯正視力及改善黃斑中心凹視網膜厚度方面，治療效果較PDT差[2]。抗VEGF藥物的主要作用是抑制脈絡膜新生血管(CNV)形成及減少滲漏，但也存在費用較高且易復發的問題。對黃斑下存在濃厚積血，積血時間≤30 d的出血型患眼，可行玻璃體切割及視網膜切開手術，但不能去除病灶。也有主張上述方法聯合治療。但對于PCV規范化治療方案仍未達成共識。我們對一組臨床確診的PCV患者分別采用單純PDT、PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗(商名品：諾適得)、PDT聯合后Tenons囊下注射曲安奈德(TA)等方法進行了治療，比較3種治療方案的療效差異。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2011年1月1日至2012年10月1日在溫州醫科大學附屬眼視光醫院檢查確診的PCV患者79例86只眼納入研究。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。視力檢查采用標準對數視力表。眼底彩色照相采用日本Canon公司CK-45NM眼底照相機，拍攝后極部50°范圍視網膜，包括視盤、黃斑以及息肉樣病灶區域。OCT檢查采用德國海德堡公司Spectralis-OCT儀。應用黃斑快速掃描模式，掃描范圍6 mm×6 mm；采用Eye Tracking技術對FFA和(或)ICGA檢查所見病灶進行標記掃描，隨訪時精確定位同一點進行重復掃描，觀察治療前后PCV病灶以及中心凹視網膜厚度變化。中心凹視網膜厚度定義為以中心點為中心，半徑500 μm范圍內從內界膜到視網膜色素上皮(RPE)垂直方向的平均厚度。FFA和(或)ICGA檢查采用德國海德堡公司HRA-Ⅱ造影儀。觀察造影早期息肉樣病灶及異常擴張的脈絡膜毛細血管網的數量、位置及病變范圍，以及造影晚期熒光滲漏情況。
患者臨床表現及眼底檢查結果符合PCV臨床診斷標準[3-5],眼底橘紅色結節樣病灶及ICGA檢查顯示息肉樣熒光滲漏，常伴有異常分支狀脈絡膜毛細血管網及色素上皮脫離(PED)。未行ICGA檢查者，依據文獻[6]標準確立診斷：眼底檢查出現視網膜下橘紅色結節樣病灶、出血滲出的中心部位在血管弓或視盤旁、后極部并累及部分中周部的大片視網膜下出血或復發性漿液血液性PED等表現。排除滲出型老年性黃斑變性、病理性近視、眼底血管樣條紋及其他CNV性疾病；明顯的白內障、重度玻璃體積血、孔源性視網膜脫離、增生型糖尿病視網膜病變、黃斑裂孔及距離黃斑中心0.5個視盤直徑(DD)之內存在的視網膜下纖維增生或中心凹萎縮等影響研究結果可靠性的其他疾病者；既往曾接受過PDT、視網膜激光光凝或抗VEGF藥物治療者。患者中，男性60例65只眼，女性19例21只眼；年齡42～86歲，平均年齡(64.48±13.15)歲；BCVA 數指/眼前～0.8，平均BCVA 0.19±0.20。
根據患眼所接受治療情況不同分為單純PDT治療組(A組)、PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療組(B組)、PDT聯合后Tenons囊下注射TA治療組(C組)。 分別為45、31、10只眼。A組45只眼，平均BCVA 0.21±0.23。眼底檢查可見黃斑區及視網膜下出血；FFA檢查可見息肉樣病灶；OCT檢查可見黃斑區中心凹RPE隆起，其下呈無反射區伴有神經上皮脫離(圖 1)，平均中心凹視網膜厚度(430.63 ±231.60) μm。直接給予PDT治療。B組31只眼，平均BCVA 0.15±0.17；平均中心凹視網膜厚度(574.70±247.60) μm。其中，FFA和ICGA檢查未見滲漏病灶且視網膜隆起較高、視網膜下積液或出血較多1只眼，首先給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，注射后2周視網膜下積液或出血減少，可見息肉樣病灶時行PDT治療；FFA和(或)ICGA檢查可見滲漏病灶且伴有視網膜隆起及視網膜下積液或出血，出血面積超過3 DD(圖 2)14只眼，直接給予PDT治療后聯合雷珠單抗玻璃體腔注射治療；出血面積小于3 DD者16只眼，先給予PDT治療，治療后2周復查，見視網膜下積液仍較多，給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療。C組10只眼，平均BCVA 0.23±0.18；平均中心凹視網膜厚度(368.00±141.50) μm。FFA和(或)ICGA檢查可見滲漏病灶且伴有視網膜隆起及視網膜下積液或出血，出血面積超過3 DD(圖 3)，但患者經濟能力較差，給予PDT治療后聯合Tenon囊下注射TA治療。42例患者中，一只眼行單純PDT治療，另一只眼行PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療2例。
圖1
A組患者右眼彩色眼底像及FFA、OCT像。1A.彩色眼底像，黃斑 區及下方約10 DD大小的視網膜下出血；1B.FFA像，中心凹鼻側緣、顳側緣共3個點狀息肉樣病灶，周圍伴有大片血液性PED；1C.OCT像，黃斑區中心凹附近2個RPE隆起，其下呈無反射區伴有神經上皮脫離 ? ?圖 2 B組患者右眼ICGA像。中心凹上方一點狀息肉樣病灶，黃斑區及顳側各可見一邊界清楚的血液性PED ? ?圖 3 C組患者左眼FFA、ICGA像。3A.FFA像；3B.ICGA像。中心凹鼻側緣一點狀息肉樣病灶，周圍伴有血液性PED
所有治療患者均獲知情并簽署治療同意書。PDT治療時，按6 mg/m2的劑量靜脈緩慢泵入維替泊芬 (瑞士諾華制藥有限公司)，注射時間10 min，注射后15 min使用波長690 nm，能量50 J/cm2，功率600 mW/cm2 的半導體激光照射83 s，光斑直徑大小以覆蓋ICGA檢查顯示的異常分支的脈絡膜血管網和息肉樣病灶為度。治療后避光48 h。玻璃體腔、后Tenons囊注射均在手術室按常規操作進行。玻璃體腔注射雷珠單抗時，以1 ml注射器抽取雷珠單抗原液 (美國Genentech公司)0.05 ml (含雷珠單抗0.5 mg)，有晶狀體眼在顳下方角鞏膜緣后4.0 mm處穿刺注射，無晶狀體眼或人工晶狀體眼在角鞏膜緣后3.5 mm處穿刺注射；后Tenons囊下注射TA時，在顳下方近穹窿部用角膜剪剪開球結膜及Tenons囊，切口長度約1 mm，暴露鞏膜，用Tenon囊專用弧形針頭自外直肌及下直肌之間沿鞏膜面進入赤道后部，注入TA(昆明積大制藥有限公司)0.4 ml(含TA 40.0 mg)。治療完成后，結膜囊滴左氧氟沙星滴眼液預防感染。
治療后1個月復查，以后根據臨床需要定期復查。A組45只眼中，治療后失訪5只眼；其余治療眼隨訪 時間1～12個月，平均隨訪時間3.27個月。B組31只 眼中，治療后失訪3只眼；其余治療眼隨訪時間1～36個月，平均隨訪時間6.68個月。C組10只眼中，治療后失訪1只眼；其余治療眼隨訪時間1～12個月，平均隨訪時間5.67個月。每一次復查均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、OCT檢查。復查時病情加重或復發的判斷標準為：視力下降≥3行；后極部出血面積較治療前擴大或出現新的出 血灶；OCT檢查顯示平均中心凹視網膜厚度較治療前增加100 μm。當病情加重或復發時行FFA和(或)ICGA檢查。其中，A組45只眼中13只眼、B組31只眼中10只眼、C組10只眼中5只眼接受再次FFA和(或)ICGA檢查。依據檢查結果決定再次行PDT或玻璃體腔注射藥物治療。觀察患眼治療后1、2、3、6、12個月BCVA、中心凹視網膜厚度以及病灶消退、減少、加重的變化情況。對比分析治療前與治療后1個月BCVA、中心凹視網膜厚度變化。統計行PDT、玻璃體腔注射藥物及后Tenon囊注射藥物的次數。根據FFA和(或)ICGA檢查結果，未見息肉樣病灶或脈絡膜毛細血管網異常強熒光者為病灶消退；息肉樣病灶或脈絡膜毛細血管網強熒光數量較治療前減少、面積較治療前縮小為病灶減少；息肉樣病灶或脈絡膜毛細血管網數量較治療前增多、面積較治療前擴大為病灶加重。C組治療后6、12個月有效數據均為3只眼，統計分析時未納入。
采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析處理。計量資料的數據采用均數±標準差(
2 結果
A組45只眼均只接受1次PDT治療，治療后息肉樣病灶明顯好轉。B組31只眼中，接受1次PDT聯合1、2、3、4次玻璃體腔注射雷珠單抗治療者分別為20、6、1、1只眼，分別占B組患眼的64.5%、19.4%、3.2%、3.2%；2次PDT聯合1次玻璃體腔注射雷珠單抗治療1只眼，占B組患眼的3.2%。2次PDT聯合7次玻璃體腔注射雷珠單抗治療1只眼，占B組患眼的3.2%；4次PDT聯合3次玻璃體腔注射雷珠單抗治療1只眼，占B組患眼的3.2%。此2只眼為1例雙眼患者，隨訪時間36個月。C組10只眼中，接受1次PDT聯合玻璃體腔注射TA治療9只眼，占C組患眼的90.0%；1次PDT聯合玻璃體腔注射TA治療后1年病灶復發1只眼，占C組患眼的10.0%。治療后病灶復發的1只眼，再次接受1次PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療。
治療后1、2、3、6、12個月，A組患眼治療后BCVA逐漸提高，6、12個月時略有下降，但仍明顯高于治療前。B組患眼治療后1個月BCVA明顯提高，此后略有下降，6、12個月時趨于穩定。C組患眼治療后BCVA逐漸提高，12個月時略有下降，但仍明顯高于治療前(表 1)。A、B、C組患眼治療后1個月平均BCVA與治療前比較，差異均有統計學意義(t=2.061、3.262、3.258，P<0.05)。3組間治療后1個月平均BCVA比較，差異無統計學意義(t=1.345、0.683、0.168，P>0.05)。
表1
各組治療后不同時間平均BCVA
治療后1、2、3、6、12個月，A組患眼平均中心凹視網膜厚度呈依次遞減趨勢(表 2)；治療后1個月，平均中心凹視網膜厚度與治療前比較，差異有統計學意義(t=2.239，P=0.038)。B組患眼平均中心凹視網膜厚度呈先降低后增高趨勢(表 2)；治療后1個月平均中心凹視網膜厚度與治療前比較，差異有統計學意義(t=4.334，P=0.000)。治療后1、2、3個月，C組患眼平均中心凹呈逐漸降低趨勢(表 2)；治療后1個月，平均中心凹視網膜厚度與治療前比較，差異無統計學意義(t=2.286，P=0.15)。
表2
各組治療后不同時間平均中心凹視網膜厚度(μm)
治療后1個月平均中心凹視網膜厚度比較，A組與B組差異有統計學意義(t=2.395,P=0.02)。A組與C組、B組與C組差異均無統計學意義(t=0.522、0.528，P>0.05)。
FFA和(或)ICGA檢查結果顯示，A組13只眼中，息肉樣病灶、PED消退3只眼；息肉樣病灶、PED減少4只眼；息肉樣病灶仍然存在(圖 4)3只眼；息肉樣病灶伴PED加重3只眼。B組10只眼中，息肉樣病灶消退(圖 5)3只眼；息肉樣病灶減少3只眼；治療后3、6、9、12個月息肉樣病灶復發各1只眼。C組5只眼中，息肉樣病灶逐漸消退、滲漏逐漸減輕(圖 6)4只眼；治療后12個月，息肉樣病灶復發1只眼。
圖4
A組患者右眼FFA像。出血性PED弱熒光范圍擴大，中心凹顳側及鼻下方仍有息肉樣病灶存在 ? ?圖 5 B組患者右眼ICGA像。黃斑區一縱行條索狀病灶染色，未見明顯息肉樣病灶，PED范圍縮小，僅位于顳側中周部及周邊部 ? ?圖 6 C組患者左眼FFA、ICGA像。6A.FFA像；6B.ICGA像。息肉樣病灶已消退，中心凹顳側2個小的血液性PED，黃斑區呈現不規則弱熒光及斑點狀的染色病灶
3 討論
ICGA指導下的PDT治療是近年來治療黃斑區尤其是中心凹下PCV的一種安全、可靠的、首選的方法。多數研究結果顯示，PDT對于PCV治療有效，能夠穩定甚至改善視力，延緩或阻止病情的發展[7]。Spaide等[8]應用PDT對16只眼黃斑中心凹下的PCV進行治療，平均隨訪時間12.0個月，其中56.3%的患眼視力較治療前提高，31.3%的患眼視力穩定。Lee等[9]報道用PDT治療41只眼，平均PDT治療1.9次，平均隨訪時間23.7個月。結果顯示，伴有中心凹旁病灶的10只眼中7只眼視力較治療前提高或保持不變；伴有中心凹下病灶的31只眼中17只眼視力較治療前提高或保持不變。本研究部分患者因吲哚青綠暫時缺藥，未能行ICGA檢查，PCV診斷與治療效果是根據其臨床特征判斷[6]。A組患眼PDT治療后1個月平均BCVA較治療前明顯提高，中心凹視網膜厚度較治療前明顯降低，差異有統計學意義。本組患者在隨訪期間部分患眼息肉樣病灶持續或復發，但均只接受過1次治療，與Lee等[9]觀察結果不符。其原因可能為本研究是根據患者的臨床特征進行的個性化治療，接受單純PDT治療的患者治療前病情相對較輕；本研究非標準的藥物臨床試驗，未按照嚴格標準進行隨訪，導致部分患者在治療后失訪；部分患者即使在隨訪過程中病灶持續或復發，但因經濟負擔問題而未再次行PDT治療。
抗VEGF藥物的主要作用是抑制新生血管形成及減少滲漏。目前臨床常用的主要包括雷珠單抗和貝伐單抗。玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以阻止新生血管的生長、減少滲出、減輕水腫，從而穩定或提高視力。Hikichi等[10]對81只眼行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，1年后患眼盡管仍有變異血管存在，但是視力普遍較治療前提高。Maruko等[11]認為 PDT治療降低了視網膜和脈絡膜的厚度，而玻璃體腔注射雷珠單抗則不會，因此認為該療法優于PDT。
目前國內外對于PCV常使用PDT 聯合玻璃體腔注射雷珠單抗或貝伐單抗治療。較多研究發現，聯合治療能使息肉樣病灶消退，有效減少黃斑水腫及滲出，改善患者視力，減少復發率和并發癥[11-13]。Leal等[14]采用玻璃體腔注射貝伐單抗聯合PDT治療4只眼，平均隨訪時間17周，患眼的平均BCVA由治療前20/63提高至治療后20/32，較單純玻璃體腔注射貝伐單抗治療提高更為明顯。本研究B組31只眼中，64.5%的患眼只接受1次聯合治療，且治療后隨著時間延長，多數患眼視力逐漸提高趨于穩定，僅有個別患眼存在復發現象，接受多次PDT和(或)玻璃體腔注射雷珠單抗治療。治療后1個月，A組平均BCVA與B組平均BCVA比較，差異無統計學意義。由于雷珠單抗價格昂貴，其國內應用受到一定影響；而TA價格低廉，對于部分經濟能力較差的患者，我們采用PDT聯合TA治療。TA是一種長效的糖皮質激素，能夠減輕眼組織中細胞的免疫反應，降低炎癥血管的滲透性，穩定血房水屏障，限制纖維蛋白滲出，阻止成纖維細胞的化生，抑制上皮細胞的增生和新生血管的形成[15]。 由于玻璃體腔注射TA較易引起治療后高眼壓及白內障等并發癥，因此我們采取后Tenons囊下注射的方法，結果顯示，PDT聯合后Tenons囊下注射TA治療也能有效控制病情，改善患者視力，降低中心凹視網膜厚度，減少復發率。
Lai等[16]研究發現，單純PDT治療和PDT聯合玻璃體腔注射TA治療PCV的效果差異較小。沈朝蘭等[17]調查顯示，單純PDT治療與PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療比較，兩者具有相似的療效，兩種方法治療后的BCVA、息肉樣病灶消除率、RPE脫離緩解或者消退率、息肉樣病灶復發率、視力下降大于3行或者失明率比較，差異均無統計學意義；但聯合治療減少視網膜下出血的發生率優于單純治療，差異有統計學意義。本研究結果與之相似，單純PDT治療、PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療及PDT聯合后Tenons囊下注射TA治療，3組間治療后1個月BCVA變化差異無統計學意義；治療后1個月的平均中心凹視網膜厚度變化，A組與B組比較，差異有統計學意義，而A組與C組、B組與C組比較，差異均無統計學意義。這可能與本研究C組有效病例數較少有關。
本研究屬于真實世界(real world)的臨床研究,是根據治療原則，結合患者實際情況而選擇治療方式，結果顯示約50%的PCV患者在接受單純PDT治療后即可以獲得較好的治療效果，另外約50%的患者需聯合治療。近年來，隨著對PCV認識的加深，PCV患者越來越多亟需一種國際化的標準治療方案；但患者個體，無論從臨床特征還是社會特征都有著不同的特點。因此，我們需要針對不同患者的情況，采取個性化的治療方案，以對患者損傷最輕、花費最少、預期治療效果最好為目標選擇不同的治療措施的組合。總之，對于PCV的治療，PDT為首選，雖然國際上對于PCV患者建議采用PDT聯合抗VEGF藥物治療，但本研究結果顯示PDT治療效果不亞于聯合治療，故建議對于PCV，可先行PDT治療，1～2周后復查OCT，根據OCT檢查顯示視網膜下積液及PED的吸收情況，決定是否聯合治療。聯合何種藥物及治療的次數、隨訪的間隔時間和頻率可根據患者的治療反應及個體的綜合情況而定，這樣既可以減少患者隨訪的次數，也可以減輕患者經濟負擔。
息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)的主要治療方法有視網膜激光光凝、光動力療法(PDT)、經瞳孔溫熱療法(TTT)、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物及玻璃體切割手術等。視網膜激光光凝可用于治療黃斑中心凹外的息肉樣病灶，但有直接損傷黃斑或激光光斑擴大累及黃斑的危險[1]。PDT 治療是近年來公認的治療黃斑區尤其是中心凹下PCV 的一種安全、可靠的首選方法,但其費用較高且病變容易復發是其不足。TTT可用于治療黃斑中心凹旁及視力較差的中心凹下PCV，但在矯正視力及改善黃斑中心凹視網膜厚度方面，治療效果較PDT差[2]。抗VEGF藥物的主要作用是抑制脈絡膜新生血管(CNV)形成及減少滲漏，但也存在費用較高且易復發的問題。對黃斑下存在濃厚積血，積血時間≤30 d的出血型患眼，可行玻璃體切割及視網膜切開手術，但不能去除病灶。也有主張上述方法聯合治療。但對于PCV規范化治療方案仍未達成共識。我們對一組臨床確診的PCV患者分別采用單純PDT、PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗(商名品：諾適得)、PDT聯合后Tenons囊下注射曲安奈德(TA)等方法進行了治療，比較3種治療方案的療效差異。現將結果報道如下。
1 對象和方法
2011年1月1日至2012年10月1日在溫州醫科大學附屬眼視光醫院檢查確診的PCV患者79例86只眼納入研究。所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青綠血管造影(ICGA)檢查。視力檢查采用標準對數視力表。眼底彩色照相采用日本Canon公司CK-45NM眼底照相機，拍攝后極部50°范圍視網膜，包括視盤、黃斑以及息肉樣病灶區域。OCT檢查采用德國海德堡公司Spectralis-OCT儀。應用黃斑快速掃描模式，掃描范圍6 mm×6 mm；采用Eye Tracking技術對FFA和(或)ICGA檢查所見病灶進行標記掃描，隨訪時精確定位同一點進行重復掃描，觀察治療前后PCV病灶以及中心凹視網膜厚度變化。中心凹視網膜厚度定義為以中心點為中心，半徑500 μm范圍內從內界膜到視網膜色素上皮(RPE)垂直方向的平均厚度。FFA和(或)ICGA檢查采用德國海德堡公司HRA-Ⅱ造影儀。觀察造影早期息肉樣病灶及異常擴張的脈絡膜毛細血管網的數量、位置及病變范圍，以及造影晚期熒光滲漏情況。
患者臨床表現及眼底檢查結果符合PCV臨床診斷標準[3-5],眼底橘紅色結節樣病灶及ICGA檢查顯示息肉樣熒光滲漏，常伴有異常分支狀脈絡膜毛細血管網及色素上皮脫離(PED)。未行ICGA檢查者，依據文獻[6]標準確立診斷：眼底檢查出現視網膜下橘紅色結節樣病灶、出血滲出的中心部位在血管弓或視盤旁、后極部并累及部分中周部的大片視網膜下出血或復發性漿液血液性PED等表現。排除滲出型老年性黃斑變性、病理性近視、眼底血管樣條紋及其他CNV性疾病；明顯的白內障、重度玻璃體積血、孔源性視網膜脫離、增生型糖尿病視網膜病變、黃斑裂孔及距離黃斑中心0.5個視盤直徑(DD)之內存在的視網膜下纖維增生或中心凹萎縮等影響研究結果可靠性的其他疾病者；既往曾接受過PDT、視網膜激光光凝或抗VEGF藥物治療者。患者中，男性60例65只眼，女性19例21只眼；年齡42～86歲，平均年齡(64.48±13.15)歲；BCVA 數指/眼前～0.8，平均BCVA 0.19±0.20。
根據患眼所接受治療情況不同分為單純PDT治療組(A組)、PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療組(B組)、PDT聯合后Tenons囊下注射TA治療組(C組)。 分別為45、31、10只眼。A組45只眼，平均BCVA 0.21±0.23。眼底檢查可見黃斑區及視網膜下出血；FFA檢查可見息肉樣病灶；OCT檢查可見黃斑區中心凹RPE隆起，其下呈無反射區伴有神經上皮脫離(圖 1)，平均中心凹視網膜厚度(430.63 ±231.60) μm。直接給予PDT治療。B組31只眼，平均BCVA 0.15±0.17；平均中心凹視網膜厚度(574.70±247.60) μm。其中，FFA和ICGA檢查未見滲漏病灶且視網膜隆起較高、視網膜下積液或出血較多1只眼，首先給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，注射后2周視網膜下積液或出血減少，可見息肉樣病灶時行PDT治療；FFA和(或)ICGA檢查可見滲漏病灶且伴有視網膜隆起及視網膜下積液或出血，出血面積超過3 DD(圖 2)14只眼，直接給予PDT治療后聯合雷珠單抗玻璃體腔注射治療；出血面積小于3 DD者16只眼，先給予PDT治療，治療后2周復查，見視網膜下積液仍較多，給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療。C組10只眼，平均BCVA 0.23±0.18；平均中心凹視網膜厚度(368.00±141.50) μm。FFA和(或)ICGA檢查可見滲漏病灶且伴有視網膜隆起及視網膜下積液或出血，出血面積超過3 DD(圖 3)，但患者經濟能力較差，給予PDT治療后聯合Tenon囊下注射TA治療。42例患者中，一只眼行單純PDT治療，另一只眼行PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療2例。
圖1
A組患者右眼彩色眼底像及FFA、OCT像。1A.彩色眼底像，黃斑 區及下方約10 DD大小的視網膜下出血；1B.FFA像，中心凹鼻側緣、顳側緣共3個點狀息肉樣病灶，周圍伴有大片血液性PED；1C.OCT像，黃斑區中心凹附近2個RPE隆起，其下呈無反射區伴有神經上皮脫離 ? ?圖 2 B組患者右眼ICGA像。中心凹上方一點狀息肉樣病灶，黃斑區及顳側各可見一邊界清楚的血液性PED ? ?圖 3 C組患者左眼FFA、ICGA像。3A.FFA像；3B.ICGA像。中心凹鼻側緣一點狀息肉樣病灶，周圍伴有血液性PED
所有治療患者均獲知情并簽署治療同意書。PDT治療時，按6 mg/m2的劑量靜脈緩慢泵入維替泊芬 (瑞士諾華制藥有限公司)，注射時間10 min，注射后15 min使用波長690 nm，能量50 J/cm2，功率600 mW/cm2 的半導體激光照射83 s，光斑直徑大小以覆蓋ICGA檢查顯示的異常分支的脈絡膜血管網和息肉樣病灶為度。治療后避光48 h。玻璃體腔、后Tenons囊注射均在手術室按常規操作進行。玻璃體腔注射雷珠單抗時，以1 ml注射器抽取雷珠單抗原液 (美國Genentech公司)0.05 ml (含雷珠單抗0.5 mg)，有晶狀體眼在顳下方角鞏膜緣后4.0 mm處穿刺注射，無晶狀體眼或人工晶狀體眼在角鞏膜緣后3.5 mm處穿刺注射；后Tenons囊下注射TA時，在顳下方近穹窿部用角膜剪剪開球結膜及Tenons囊，切口長度約1 mm，暴露鞏膜，用Tenon囊專用弧形針頭自外直肌及下直肌之間沿鞏膜面進入赤道后部，注入TA(昆明積大制藥有限公司)0.4 ml(含TA 40.0 mg)。治療完成后，結膜囊滴左氧氟沙星滴眼液預防感染。
治療后1個月復查，以后根據臨床需要定期復查。A組45只眼中，治療后失訪5只眼；其余治療眼隨訪 時間1～12個月，平均隨訪時間3.27個月。B組31只 眼中，治療后失訪3只眼；其余治療眼隨訪時間1～36個月，平均隨訪時間6.68個月。C組10只眼中，治療后失訪1只眼；其余治療眼隨訪時間1～12個月，平均隨訪時間5.67個月。每一次復查均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、OCT檢查。復查時病情加重或復發的判斷標準為：視力下降≥3行；后極部出血面積較治療前擴大或出現新的出 血灶；OCT檢查顯示平均中心凹視網膜厚度較治療前增加100 μm。當病情加重或復發時行FFA和(或)ICGA檢查。其中，A組45只眼中13只眼、B組31只眼中10只眼、C組10只眼中5只眼接受再次FFA和(或)ICGA檢查。依據檢查結果決定再次行PDT或玻璃體腔注射藥物治療。觀察患眼治療后1、2、3、6、12個月BCVA、中心凹視網膜厚度以及病灶消退、減少、加重的變化情況。對比分析治療前與治療后1個月BCVA、中心凹視網膜厚度變化。統計行PDT、玻璃體腔注射藥物及后Tenon囊注射藥物的次數。根據FFA和(或)ICGA檢查結果，未見息肉樣病灶或脈絡膜毛細血管網異常強熒光者為病灶消退；息肉樣病灶或脈絡膜毛細血管網強熒光數量較治療前減少、面積較治療前縮小為病灶減少；息肉樣病灶或脈絡膜毛細血管網數量較治療前增多、面積較治療前擴大為病灶加重。C組治療后6、12個月有效數據均為3只眼，統計分析時未納入。
采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析處理。計量資料的數據采用均數±標準差(
2 結果
A組45只眼均只接受1次PDT治療，治療后息肉樣病灶明顯好轉。B組31只眼中，接受1次PDT聯合1、2、3、4次玻璃體腔注射雷珠單抗治療者分別為20、6、1、1只眼，分別占B組患眼的64.5%、19.4%、3.2%、3.2%；2次PDT聯合1次玻璃體腔注射雷珠單抗治療1只眼，占B組患眼的3.2%。2次PDT聯合7次玻璃體腔注射雷珠單抗治療1只眼，占B組患眼的3.2%；4次PDT聯合3次玻璃體腔注射雷珠單抗治療1只眼，占B組患眼的3.2%。此2只眼為1例雙眼患者，隨訪時間36個月。C組10只眼中，接受1次PDT聯合玻璃體腔注射TA治療9只眼，占C組患眼的90.0%；1次PDT聯合玻璃體腔注射TA治療后1年病灶復發1只眼，占C組患眼的10.0%。治療后病灶復發的1只眼，再次接受1次PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療。
治療后1、2、3、6、12個月，A組患眼治療后BCVA逐漸提高，6、12個月時略有下降，但仍明顯高于治療前。B組患眼治療后1個月BCVA明顯提高，此后略有下降，6、12個月時趨于穩定。C組患眼治療后BCVA逐漸提高，12個月時略有下降，但仍明顯高于治療前(表 1)。A、B、C組患眼治療后1個月平均BCVA與治療前比較，差異均有統計學意義(t=2.061、3.262、3.258，P<0.05)。3組間治療后1個月平均BCVA比較，差異無統計學意義(t=1.345、0.683、0.168，P>0.05)。
表1
各組治療后不同時間平均BCVA
治療后1、2、3、6、12個月，A組患眼平均中心凹視網膜厚度呈依次遞減趨勢(表 2)；治療后1個月，平均中心凹視網膜厚度與治療前比較，差異有統計學意義(t=2.239，P=0.038)。B組患眼平均中心凹視網膜厚度呈先降低后增高趨勢(表 2)；治療后1個月平均中心凹視網膜厚度與治療前比較，差異有統計學意義(t=4.334，P=0.000)。治療后1、2、3個月，C組患眼平均中心凹呈逐漸降低趨勢(表 2)；治療后1個月，平均中心凹視網膜厚度與治療前比較，差異無統計學意義(t=2.286，P=0.15)。
表2
各組治療后不同時間平均中心凹視網膜厚度(μm)
治療后1個月平均中心凹視網膜厚度比較，A組與B組差異有統計學意義(t=2.395,P=0.02)。A組與C組、B組與C組差異均無統計學意義(t=0.522、0.528，P>0.05)。
FFA和(或)ICGA檢查結果顯示，A組13只眼中，息肉樣病灶、PED消退3只眼；息肉樣病灶、PED減少4只眼；息肉樣病灶仍然存在(圖 4)3只眼；息肉樣病灶伴PED加重3只眼。B組10只眼中，息肉樣病灶消退(圖 5)3只眼；息肉樣病灶減少3只眼；治療后3、6、9、12個月息肉樣病灶復發各1只眼。C組5只眼中，息肉樣病灶逐漸消退、滲漏逐漸減輕(圖 6)4只眼；治療后12個月，息肉樣病灶復發1只眼。
圖4
A組患者右眼FFA像。出血性PED弱熒光范圍擴大，中心凹顳側及鼻下方仍有息肉樣病灶存在 ? ?圖 5 B組患者右眼ICGA像。黃斑區一縱行條索狀病灶染色，未見明顯息肉樣病灶，PED范圍縮小，僅位于顳側中周部及周邊部 ? ?圖 6 C組患者左眼FFA、ICGA像。6A.FFA像；6B.ICGA像。息肉樣病灶已消退，中心凹顳側2個小的血液性PED，黃斑區呈現不規則弱熒光及斑點狀的染色病灶
3 討論
ICGA指導下的PDT治療是近年來治療黃斑區尤其是中心凹下PCV的一種安全、可靠的、首選的方法。多數研究結果顯示，PDT對于PCV治療有效，能夠穩定甚至改善視力，延緩或阻止病情的發展[7]。Spaide等[8]應用PDT對16只眼黃斑中心凹下的PCV進行治療，平均隨訪時間12.0個月，其中56.3%的患眼視力較治療前提高，31.3%的患眼視力穩定。Lee等[9]報道用PDT治療41只眼，平均PDT治療1.9次，平均隨訪時間23.7個月。結果顯示，伴有中心凹旁病灶的10只眼中7只眼視力較治療前提高或保持不變；伴有中心凹下病灶的31只眼中17只眼視力較治療前提高或保持不變。本研究部分患者因吲哚青綠暫時缺藥，未能行ICGA檢查，PCV診斷與治療效果是根據其臨床特征判斷[6]。A組患眼PDT治療后1個月平均BCVA較治療前明顯提高，中心凹視網膜厚度較治療前明顯降低，差異有統計學意義。本組患者在隨訪期間部分患眼息肉樣病灶持續或復發，但均只接受過1次治療，與Lee等[9]觀察結果不符。其原因可能為本研究是根據患者的臨床特征進行的個性化治療，接受單純PDT治療的患者治療前病情相對較輕；本研究非標準的藥物臨床試驗，未按照嚴格標準進行隨訪，導致部分患者在治療后失訪；部分患者即使在隨訪過程中病灶持續或復發，但因經濟負擔問題而未再次行PDT治療。
抗VEGF藥物的主要作用是抑制新生血管形成及減少滲漏。目前臨床常用的主要包括雷珠單抗和貝伐單抗。玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以阻止新生血管的生長、減少滲出、減輕水腫，從而穩定或提高視力。Hikichi等[10]對81只眼行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，1年后患眼盡管仍有變異血管存在，但是視力普遍較治療前提高。Maruko等[11]認為 PDT治療降低了視網膜和脈絡膜的厚度，而玻璃體腔注射雷珠單抗則不會，因此認為該療法優于PDT。
目前國內外對于PCV常使用PDT 聯合玻璃體腔注射雷珠單抗或貝伐單抗治療。較多研究發現，聯合治療能使息肉樣病灶消退，有效減少黃斑水腫及滲出，改善患者視力，減少復發率和并發癥[11-13]。Leal等[14]采用玻璃體腔注射貝伐單抗聯合PDT治療4只眼，平均隨訪時間17周，患眼的平均BCVA由治療前20/63提高至治療后20/32，較單純玻璃體腔注射貝伐單抗治療提高更為明顯。本研究B組31只眼中，64.5%的患眼只接受1次聯合治療，且治療后隨著時間延長，多數患眼視力逐漸提高趨于穩定，僅有個別患眼存在復發現象，接受多次PDT和(或)玻璃體腔注射雷珠單抗治療。治療后1個月，A組平均BCVA與B組平均BCVA比較，差異無統計學意義。由于雷珠單抗價格昂貴，其國內應用受到一定影響；而TA價格低廉，對于部分經濟能力較差的患者，我們采用PDT聯合TA治療。TA是一種長效的糖皮質激素，能夠減輕眼組織中細胞的免疫反應，降低炎癥血管的滲透性，穩定血房水屏障，限制纖維蛋白滲出，阻止成纖維細胞的化生，抑制上皮細胞的增生和新生血管的形成[15]。 由于玻璃體腔注射TA較易引起治療后高眼壓及白內障等并發癥，因此我們采取后Tenons囊下注射的方法，結果顯示，PDT聯合后Tenons囊下注射TA治療也能有效控制病情，改善患者視力，降低中心凹視網膜厚度，減少復發率。
Lai等[16]研究發現，單純PDT治療和PDT聯合玻璃體腔注射TA治療PCV的效果差異較小。沈朝蘭等[17]調查顯示，單純PDT治療與PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療比較，兩者具有相似的療效，兩種方法治療后的BCVA、息肉樣病灶消除率、RPE脫離緩解或者消退率、息肉樣病灶復發率、視力下降大于3行或者失明率比較，差異均無統計學意義；但聯合治療減少視網膜下出血的發生率優于單純治療，差異有統計學意義。本研究結果與之相似，單純PDT治療、PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療及PDT聯合后Tenons囊下注射TA治療，3組間治療后1個月BCVA變化差異無統計學意義；治療后1個月的平均中心凹視網膜厚度變化，A組與B組比較，差異有統計學意義，而A組與C組、B組與C組比較，差異均無統計學意義。這可能與本研究C組有效病例數較少有關。
本研究屬于真實世界(real world)的臨床研究,是根據治療原則，結合患者實際情況而選擇治療方式，結果顯示約50%的PCV患者在接受單純PDT治療后即可以獲得較好的治療效果，另外約50%的患者需聯合治療。近年來，隨著對PCV認識的加深，PCV患者越來越多亟需一種國際化的標準治療方案；但患者個體，無論從臨床特征還是社會特征都有著不同的特點。因此，我們需要針對不同患者的情況，采取個性化的治療方案，以對患者損傷最輕、花費最少、預期治療效果最好為目標選擇不同的治療措施的組合。總之，對于PCV的治療，PDT為首選，雖然國際上對于PCV患者建議采用PDT聯合抗VEGF藥物治療，但本研究結果顯示PDT治療效果不亞于聯合治療，故建議對于PCV，可先行PDT治療，1～2周后復查OCT，根據OCT檢查顯示視網膜下積液及PED的吸收情況，決定是否聯合治療。聯合何種藥物及治療的次數、隨訪的間隔時間和頻率可根據患者的治療反應及個體的綜合情況而定，這樣既可以減少患者隨訪的次數，也可以減輕患者經濟負擔。
