患者男，66歲。因左眼異物感、流淚8個月于2013年5月12日來我院就診。患者有糖尿病史20余年，長期規律應用胰島素，血糖正常。高血壓病史3余年。2008年診斷為“雙眼糖尿病視網膜病變(DR)”，行右眼全視網膜激光光凝(PRP)治療。2012年5月行左眼白內障超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術。2012年9月因“左眼視力下降2年”來我院就診。眼部檢查：左眼視力0.05，不能矯正。眼壓34 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。角膜透明，前房中等深度，房水清。瞳孔圓，對光反射消失，虹膜新生血管。后極部視網膜前可見大量增生膜，5：00～9：00時鐘位視網膜灰白色增生膜牽拉呈青灰色隆起，累及黃斑區。角膜內皮細胞計數2096個/mm²。行左眼“角膜接觸鏡輔助下的23G玻璃體切割、激光光凝、硅油填充”手術。手術后第3天眼壓T₊₁，角膜透明。給予左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液及眼膏、鹽酸卡替洛爾滴眼液、0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液點眼。手術后第7天前房炎癥反應減輕，新生血管消退，眼壓Tn。角膜上皮粗糙，加用小牛血去蛋白提取物凝膠。2012年10月因左眼玻璃體切割手術后異物感、流淚2周入院。眼部檢查：左眼視力0.02，不能矯正。眼壓T₊₁。角膜出現3 mm×4 mm大小的上皮缺損，基質霧濁水腫，后彈力層皺褶(圖 1)。前房深，房水閃輝(+)。瞳孔圓，直徑約3 mm，對光反射遲鈍，未見虹膜新生血管，人工晶狀體正位。硅油未移位，視盤邊界清楚，顏色正常。視網膜平復，激光光凝斑清晰可見。先后給予角膜接觸鏡佩戴及羊膜移植治療，輔以小牛血去蛋白提取物凝膠、曲伏前列腺素滴眼液、布林佐胺滴眼液點眼治療。2013年2月復查時，角膜上皮基本修復，但上皮下有彌漫性小水泡，基質輕度水腫，遂加用5%濃鹽水及50%葡萄糖注射液點左眼治療。2013年5月患者因左眼異物感、流淚再次前來就診。眼部檢查：左眼視力0.02，不能矯正。眼壓T₊₁。左眼角膜上皮基本完整，上皮下仍有小水泡，基質點狀浸潤(圖 2)。光相干斷層掃描(OCT)檢查結果顯示，角膜上皮層完整，其下弱反射信號，淺基質層強反射信號，角膜厚度690 μm(圖 3)。診斷：左眼玻璃體切割手術后角膜上皮愈合不良。于5月13日行跨上皮離子導入角膜膠原交聯術。治療步驟：鹽酸奧布卡因表面麻醉3次，患者額部安置正極電極貼，將連接負電極的離子導入罩杯通過負壓吸引于角膜表面，將0.1%核黃素促滲劑溶液漫過罩杯中電網，接通電源，電流強度為1 mA，離子導入5 min；370 nm長波紫外線，能量密度為10 mW/cm²，照射9 min；左氧氟沙星凝膠包左眼，12 h后給予小牛血去蛋白提取物凝膠、曲伏前列腺素滴眼液、布林佐胺滴眼液點左眼。5月28日復查，角膜上皮下水泡消失。2013年12月復查。基質厚度正常，浸潤明顯減輕(圖 4)。角膜上皮完整，信號密度正常，角膜厚度555 μm(圖 5)。周邊區角膜內皮細胞計數為1201個/mm²。

圖1 2012年10月患者左眼外眼像。角膜3 mm×4 mm上皮缺損，基質霧濁水腫，后彈力層皺褶??圖 2??2013年5月患者左眼外眼像。角膜上皮完整，基質點狀浸潤??圖 3??2013年5月患者左眼OCT像。角膜上皮完整，上皮下弱反射信號，淺基質層強反射信號，內皮面點狀強反射信號??圖 4??2013年12月患者左眼外眼像。角膜上皮完整，上皮下水泡基本消失??圖 5??2013年12月患者左眼OCT像。角膜上皮完整，淺基質層輕度強反射信號

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討論??高糖癥改變了上皮細胞的移動、粘合^[1]，糖尿病患者角膜上皮更新速率加快，代謝產物積聚，從而導致基底膜變性^{[2, 3]}。基底上皮細胞密度的降低與糖尿病患者角膜神經纖維的異常相關^[4]。角膜上皮生理異常及角膜神經功能缺陷為上皮再生遲緩及遷延不愈之共同原因^[5]。研究發現，糖尿病患者的角膜錨狀纖維網穿透深度明顯淺于正常人群^[6]，是玻璃體切割手術和白內障手術后角膜上皮易剝脫及愈合延遲的病理學基礎。因此對糖尿病患者行眼部手術操作時都應重視角膜情況，包括輕微的上皮操作，避免上皮創傷；手術中應用透明質酸鈉保護上皮；減少加用碳酸氫鹽、葡萄糖及谷胱甘肽的平衡鹽溶液的灌注；減少手術時間等^[4]。

角膜膠原交聯術是利用紫外線照射核黃素產生氧自由基，作用于角膜膠原原纖維間，使共價鍵增多，從而增加角膜生物力學強度^[7]。已成功應用于圓錐角膜、邊緣性角膜變性、屈光手術后角膜擴張、感染性角膜病及大皰性角膜病變等的治療^{[8, 9]}。該患者左眼行玻璃體切割手術后1周出現角膜上皮粗糙、缺失，遷延8個月愈合不良。行跨上皮離子導入角膜膠原交聯術后半個月，上皮下水泡即消失。隨訪7個月，患者異物感消失，角膜恢復透明。角膜內皮細胞計數為1201個/mm²，可排除因內皮細胞失代償致角膜上皮下及基質水腫可能，考慮糖尿病導致角膜上皮、基底膜及神經病理性改變為上皮遷延不愈的主要原因。

跨上皮離子導入角膜膠原交聯術保留角膜上皮不同于傳統的去上皮法，在保證總照射能量不變的情況下將時間縮短至9 min；利用促滲劑加離子導入法，可將傳統的核黃素浸泡時間30 min縮短至5 min。保留上皮的同時防止去上皮后感染的風險，加之治療時間大大縮短，也減少了患者痛苦。這種治療后通過共聚焦顯微鏡觀察到淺基質層基質細胞激活，推測其為交聯發生的主要部位^[10]。

患者男，66歲。因左眼異物感、流淚8個月于2013年5月12日來我院就診。患者有糖尿病史20余年，長期規律應用胰島素，血糖正常。高血壓病史3余年。2008年診斷為“雙眼糖尿病視網膜病變(DR)”，行右眼全視網膜激光光凝(PRP)治療。2012年5月行左眼白內障超聲乳化聯合人工晶狀體植入手術。2012年9月因“左眼視力下降2年”來我院就診。眼部檢查：左眼視力0.05，不能矯正。眼壓34 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。角膜透明，前房中等深度，房水清。瞳孔圓，對光反射消失，虹膜新生血管。后極部視網膜前可見大量增生膜，5：00～9：00時鐘位視網膜灰白色增生膜牽拉呈青灰色隆起，累及黃斑區。角膜內皮細胞計數2096個/mm²。行左眼“角膜接觸鏡輔助下的23G玻璃體切割、激光光凝、硅油填充”手術。手術后第3天眼壓T₊₁，角膜透明。給予左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液及眼膏、鹽酸卡替洛爾滴眼液、0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液點眼。手術后第7天前房炎癥反應減輕，新生血管消退，眼壓Tn。角膜上皮粗糙，加用小牛血去蛋白提取物凝膠。2012年10月因左眼玻璃體切割手術后異物感、流淚2周入院。眼部檢查：左眼視力0.02，不能矯正。眼壓T₊₁。角膜出現3 mm×4 mm大小的上皮缺損，基質霧濁水腫，后彈力層皺褶(圖 1)。前房深，房水閃輝(+)。瞳孔圓，直徑約3 mm，對光反射遲鈍，未見虹膜新生血管，人工晶狀體正位。硅油未移位，視盤邊界清楚，顏色正常。視網膜平復，激光光凝斑清晰可見。先后給予角膜接觸鏡佩戴及羊膜移植治療，輔以小牛血去蛋白提取物凝膠、曲伏前列腺素滴眼液、布林佐胺滴眼液點眼治療。2013年2月復查時，角膜上皮基本修復，但上皮下有彌漫性小水泡，基質輕度水腫，遂加用5%濃鹽水及50%葡萄糖注射液點左眼治療。2013年5月患者因左眼異物感、流淚再次前來就診。眼部檢查：左眼視力0.02，不能矯正。眼壓T₊₁。左眼角膜上皮基本完整，上皮下仍有小水泡，基質點狀浸潤(圖 2)。光相干斷層掃描(OCT)檢查結果顯示，角膜上皮層完整，其下弱反射信號，淺基質層強反射信號，角膜厚度690 μm(圖 3)。診斷：左眼玻璃體切割手術后角膜上皮愈合不良。于5月13日行跨上皮離子導入角膜膠原交聯術。治療步驟：鹽酸奧布卡因表面麻醉3次，患者額部安置正極電極貼，將連接負電極的離子導入罩杯通過負壓吸引于角膜表面，將0.1%核黃素促滲劑溶液漫過罩杯中電網，接通電源，電流強度為1 mA，離子導入5 min；370 nm長波紫外線，能量密度為10 mW/cm²，照射9 min；左氧氟沙星凝膠包左眼，12 h后給予小牛血去蛋白提取物凝膠、曲伏前列腺素滴眼液、布林佐胺滴眼液點左眼。5月28日復查，角膜上皮下水泡消失。2013年12月復查。基質厚度正常，浸潤明顯減輕(圖 4)。角膜上皮完整，信號密度正常，角膜厚度555 μm(圖 5)。周邊區角膜內皮細胞計數為1201個/mm²。

圖1 2012年10月患者左眼外眼像。角膜3 mm×4 mm上皮缺損，基質霧濁水腫，后彈力層皺褶??圖 2??2013年5月患者左眼外眼像。角膜上皮完整，基質點狀浸潤??圖 3??2013年5月患者左眼OCT像。角膜上皮完整，上皮下弱反射信號，淺基質層強反射信號，內皮面點狀強反射信號??圖 4??2013年12月患者左眼外眼像。角膜上皮完整，上皮下水泡基本消失??圖 5??2013年12月患者左眼OCT像。角膜上皮完整，淺基質層輕度強反射信號

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討論??高糖癥改變了上皮細胞的移動、粘合^[1]，糖尿病患者角膜上皮更新速率加快，代謝產物積聚，從而導致基底膜變性^{[2, 3]}。基底上皮細胞密度的降低與糖尿病患者角膜神經纖維的異常相關^[4]。角膜上皮生理異常及角膜神經功能缺陷為上皮再生遲緩及遷延不愈之共同原因^[5]。研究發現，糖尿病患者的角膜錨狀纖維網穿透深度明顯淺于正常人群^[6]，是玻璃體切割手術和白內障手術后角膜上皮易剝脫及愈合延遲的病理學基礎。因此對糖尿病患者行眼部手術操作時都應重視角膜情況，包括輕微的上皮操作，避免上皮創傷；手術中應用透明質酸鈉保護上皮；減少加用碳酸氫鹽、葡萄糖及谷胱甘肽的平衡鹽溶液的灌注；減少手術時間等^[4]。

角膜膠原交聯術是利用紫外線照射核黃素產生氧自由基，作用于角膜膠原原纖維間，使共價鍵增多，從而增加角膜生物力學強度^[7]。已成功應用于圓錐角膜、邊緣性角膜變性、屈光手術后角膜擴張、感染性角膜病及大皰性角膜病變等的治療^{[8, 9]}。該患者左眼行玻璃體切割手術后1周出現角膜上皮粗糙、缺失，遷延8個月愈合不良。行跨上皮離子導入角膜膠原交聯術后半個月，上皮下水泡即消失。隨訪7個月，患者異物感消失，角膜恢復透明。角膜內皮細胞計數為1201個/mm²，可排除因內皮細胞失代償致角膜上皮下及基質水腫可能，考慮糖尿病導致角膜上皮、基底膜及神經病理性改變為上皮遷延不愈的主要原因。

跨上皮離子導入角膜膠原交聯術保留角膜上皮不同于傳統的去上皮法，在保證總照射能量不變的情況下將時間縮短至9 min；利用促滲劑加離子導入法，可將傳統的核黃素浸泡時間30 min縮短至5 min。保留上皮的同時防止去上皮后感染的風險，加之治療時間大大縮短，也減少了患者痛苦。這種治療后通過共聚焦顯微鏡觀察到淺基質層基質細胞激活，推測其為交聯發生的主要部位^[10]。