早產兒視網膜病變(ROP)的發生發展受到多種細胞因子、細胞外基質成分以及生長因子網絡等的緊密調控。除了低出生體重、小胎齡和分娩后補充用氧以及維生素E水平不足、吲哚美辛治療動脈導管未閉、高碳酸血癥、輸血及血液制品、孕母服用阿司匹林等因素與其發生發展具有較大的相關性之外,近年研究發現,產前宮內感染和胎兒炎癥反應是早產以及新生兒肺和大腦功能障礙的重要致病因素;胎兒暴露于感染以及胎盤和(或)新生兒體液中高濃度的炎癥相關蛋白可增加發生早產、早產兒支氣管肺發育不良以及早產兒顱腦損傷和伴隨殘疾的風險;感染和炎癥對ROP以及其他視覺功能障礙均可能存在不良影響。
引用本文： 李蓉, 王雨生. 感染和炎癥與早產兒視網膜病變. 中華眼底病雜志, 2014, 30(1): 106-108. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.031 復制
早產兒視網膜病變(ROP)是一種主要發生于早產、低出生 體重兒發育視網膜的血管增生性疾病[1]。關于其病理機制，研究較為廣泛的是“兩相”模式。認為ROP的進展大致經歷以下兩個階段：初期為出生后在高氧環境下，視網膜血管發育受阻，部分現存的血管發生退化；隨后在出生后4～6周，相對缺氧誘導視網膜血管的病理性增生[2]。這些復雜過程受到多種細胞因子、細胞外基質成分以及生長因子網絡等的緊密調控[3]。但是，該模式未考慮出生前宮內環境和出生后新生兒全身狀況對ROP的影響。關于其病因，早期認為“只有低出生體重、小胎齡和分娩后補充用氧和疾病存在相關性”[4]。但隨著研究的深入，發現維生素E水平不足、吲哚美辛治療動脈導管未閉、高碳酸血癥、輸血及血液制品及孕母服用阿司匹林等因素可能對ROP也很重要[5]。雖然早產兒出生時不成熟以及暴露于補充用氧無疑在ROP的發病中起著重要作用[6]，但感染和炎癥刺激可能作為新的致病途徑促成ROP的發生也逐漸得到關注[7, 8]。研究證實，產前宮內感染和胎兒炎癥反應是早產以及新生兒肺和大腦功能障礙的重要致病因素。胎兒暴露于感染以及胎盤和(或)新生兒體液中高濃度的炎癥相關蛋白可增加發生早產、早產兒支氣管肺發育不良以及早產兒顱腦損傷和伴隨殘疾的風險[9-11]。近年來，研究感染和炎癥對早產兒的不良影響已逐步擴展到ROP以及其他視覺功能障礙方面[12]。本文旨在歸納分析感染和炎癥參與ROP的證據以及可能的機制，以期引起醫務工作者的關注，并為ROP的臨床防治提供新的思路。
1 感染與ROP
感染是早產兒最常見的并發癥[13, 14]，與神經發育和視覺損害等明顯相關[15]。研究結果表明，新生兒感染是ROP的危險因素[16-20]。在一項多變量分析中，經出生體重、胎齡、補充用氧的天數和5 min Apgar評分調整后，念珠菌敗血癥可獨立預測3期或3期以上ROP的發生，且對于需要激光治療的ROP患者而言，伴有念珠菌敗血癥者ROP發生率是不伴念珠菌敗血癥者的4倍多：22例伴有念珠菌敗血癥者中9例發生ROP，其ROP發生率為41%；111例不伴念珠菌敗血癥者中10例發生ROP，其ROP發生率為9%[16]。一項系統薈萃分析發現，全身真菌感染與低體重早產兒發生各期以及嚴重ROP有關[17]。除真菌感染外，其他常見的新生兒敗血癥也是ROP的重要危險因素[18]。在以色列新生兒網絡十年期間對15 839名低出生體重兒的觀察中，患有早期敗血癥者ROP發生率是未患早期敗血癥者的2倍[19]。大樣本的極低胎齡新生兒研究結果表明，晚期新生兒菌血癥是閾值前和閾值期ROP以及附加病變的獨立危險因素[20]。一項隨機對照研究結果表明，牛乳鐵蛋白，一種具有抗感染和免疫調節特性的天然糖蛋白，可以明顯減少低體重早產兒晚期出現的敗血癥以及閾值期ROP，使后者的發生率從對照組的11.3%降至乳鐵蛋白治療組的3.9%[21]。這一研究結果也從另一個側面證實了感染在ROP中的致病作用。
2 炎癥與ROP
動物實驗證實，炎癥在氧誘導視網膜病變(OIR)中發揮重要作用[22-24]。在小鼠OIR模型中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)基因敲除的小鼠似乎得到了相對的保護，其視網膜缺血狀態得以改善，病理性新生血管的生成有所減少，而TNF-α是最強的促炎癥細胞因子[22]。在另外一個小鼠OIR模型中，ω-3-多元不飽和脂肪酸增加損傷后血管的再生，從而減小了視網膜無血管區的面積，進而減少了新生血管的生成。進一步的研究結果表明，ω-3-多元不飽和脂肪酸及其具有生物活性的代謝分子的這種保護效應至少部分是通過抑制TNF-α所介導的，并且該炎癥因子位于與視網膜血管密切相關的一種小膠質細胞內。因此研究者建議，在飲食中補充ω-3-多元不飽和脂肪酸可能對ROP的防治有益[23]。另有研究結果表明，向OIR模型小鼠的玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(VEGF)抗體，在抑制視網膜新生血管形成的同時，可減少白細胞向視網膜轉移，提示此時炎細胞浸潤與視網膜新生血管的形成密切相關[24]。
此外，在人類的研究中也同樣發現了炎癥與ROP的相關性[25-28]。基于一個單變量數據分析的報道，絨毛膜羊膜炎與ROP存在關聯[25]。與對照組相比，伴有組織絨毛膜羊膜炎的低體重早產兒ROP發生率明顯增加，分別為42%和68%。最近一項研究也證實，包括絨毛膜羊膜炎和臍帶炎在內的胎盤炎癥狀態與ROP的相關性很強[26]。然而，最近的一項研究否認了組織絨毛膜羊膜炎和臍帶炎與ROP的發生、發展的關系，但認為母親患有臨床絨毛膜羊膜炎以及白細胞增多可增加ROP的風險[27]。另外的支持數據來自一個更大的觀察性研究。該研究分析了877名體重小于1000 g的嬰兒在出生后3周內的細胞因子水平與ROP的關系，研究結果顯示，ROP患兒全身8種細胞因子和趨化因子，包括白介素(IL)6(IL-6)、IL-17、轉化生長因子-β、腦源性神經營養因子、調節活化正常T細胞表達與分泌的趨化因子、IL-18、C反應蛋白和神經營養素因子4的水平明顯不同于對照組[28]。其中，與對照組相比，后期確診為1、2型ROP患兒的IL-18在出生后第1天明顯降低，而在生后第7、14和21天升高。由此研究者認為，圍產期的炎癥可能參與了ROP的病理過程。
3 感染和炎癥參與ROP的可能機制
近年來，越來越多的臨床和基礎研究證據表明，圍生期感染和炎癥在ROP的病理過程中發揮重要作用。感染增加了ROP的風險，而炎癥在其中發揮了重要作用[29]。炎癥可能是通過直接、間接的或兩種方式共同作用參與ROP的病理過程[30]。一方面，炎癥可能使發育中的視網膜對氧誘導的生長因子及新生血管生成更加敏感，從而增加患病風險。比如一項關于早期敗血癥患兒發生ROP與血漿細胞因子水平關系的前瞻性研究結果表明，出生后1 d的血漿高水平IL-6、IL-8和TNF-α與后期發生的ROP有關[29]；另一方面，視網膜的應激狀態可促進炎性細胞活化及炎性細胞因子產生，從而影響血管生成。比如在視網膜缺氧狀態下，血液、睫狀體、玻璃體、脈絡膜、視神經等處的巨噬細胞會很快遷移、聚集到受損視網膜處，并圍繞新生血管簇分布[31, 32]，進而活化的巨噬細胞分泌多種血管活性因子，如VEGF、TNF-α等[33]，影響血管生成的全部過程，如細胞外基質的改變、內皮細胞的移行和增生以及管腔形成等步驟[34]。總之，多種感染和炎癥因素是如何參與ROP疾病的發生發展還需要深入探究。
目前，ROP的確切病因尚未完全闡明。疾病“因果關系”的多因素模型傾向于兩重或者多重“打擊”學說[35]，同時出現不成熟加上炎癥“打擊”，比如胎盤絨毛膜羊膜炎以及新生兒全身炎癥，使早產兒發生ROP的風險更大[36]。有學者推測，新生兒敗血癥、氧暴露和小胎齡這三個“打擊”因素的關系錯綜復雜，它們可能相互影響，甚至增強各因素對ROP的單獨作用[37]。最近的證據佐證了這一觀點，新生兒出生后早期體重增加不良可預測ROP的發生[38]，而新生兒生長不良又與胎盤炎癥有關[39]。因此在探索ROP的病因中，明確究竟是后期新生兒生長發育不良還是前期宮內炎癥等因素起主要作用，對于預防疾病的發生顯得十分重要。
早產兒視網膜病變(ROP)是一種主要發生于早產、低出生 體重兒發育視網膜的血管增生性疾病[1]。關于其病理機制，研究較為廣泛的是“兩相”模式。認為ROP的進展大致經歷以下兩個階段：初期為出生后在高氧環境下，視網膜血管發育受阻，部分現存的血管發生退化；隨后在出生后4～6周，相對缺氧誘導視網膜血管的病理性增生[2]。這些復雜過程受到多種細胞因子、細胞外基質成分以及生長因子網絡等的緊密調控[3]。但是，該模式未考慮出生前宮內環境和出生后新生兒全身狀況對ROP的影響。關于其病因，早期認為“只有低出生體重、小胎齡和分娩后補充用氧和疾病存在相關性”[4]。但隨著研究的深入，發現維生素E水平不足、吲哚美辛治療動脈導管未閉、高碳酸血癥、輸血及血液制品及孕母服用阿司匹林等因素可能對ROP也很重要[5]。雖然早產兒出生時不成熟以及暴露于補充用氧無疑在ROP的發病中起著重要作用[6]，但感染和炎癥刺激可能作為新的致病途徑促成ROP的發生也逐漸得到關注[7, 8]。研究證實，產前宮內感染和胎兒炎癥反應是早產以及新生兒肺和大腦功能障礙的重要致病因素。胎兒暴露于感染以及胎盤和(或)新生兒體液中高濃度的炎癥相關蛋白可增加發生早產、早產兒支氣管肺發育不良以及早產兒顱腦損傷和伴隨殘疾的風險[9-11]。近年來，研究感染和炎癥對早產兒的不良影響已逐步擴展到ROP以及其他視覺功能障礙方面[12]。本文旨在歸納分析感染和炎癥參與ROP的證據以及可能的機制，以期引起醫務工作者的關注，并為ROP的臨床防治提供新的思路。
1 感染與ROP
感染是早產兒最常見的并發癥[13, 14]，與神經發育和視覺損害等明顯相關[15]。研究結果表明，新生兒感染是ROP的危險因素[16-20]。在一項多變量分析中，經出生體重、胎齡、補充用氧的天數和5 min Apgar評分調整后，念珠菌敗血癥可獨立預測3期或3期以上ROP的發生，且對于需要激光治療的ROP患者而言，伴有念珠菌敗血癥者ROP發生率是不伴念珠菌敗血癥者的4倍多：22例伴有念珠菌敗血癥者中9例發生ROP，其ROP發生率為41%；111例不伴念珠菌敗血癥者中10例發生ROP，其ROP發生率為9%[16]。一項系統薈萃分析發現，全身真菌感染與低體重早產兒發生各期以及嚴重ROP有關[17]。除真菌感染外，其他常見的新生兒敗血癥也是ROP的重要危險因素[18]。在以色列新生兒網絡十年期間對15 839名低出生體重兒的觀察中，患有早期敗血癥者ROP發生率是未患早期敗血癥者的2倍[19]。大樣本的極低胎齡新生兒研究結果表明，晚期新生兒菌血癥是閾值前和閾值期ROP以及附加病變的獨立危險因素[20]。一項隨機對照研究結果表明，牛乳鐵蛋白，一種具有抗感染和免疫調節特性的天然糖蛋白，可以明顯減少低體重早產兒晚期出現的敗血癥以及閾值期ROP，使后者的發生率從對照組的11.3%降至乳鐵蛋白治療組的3.9%[21]。這一研究結果也從另一個側面證實了感染在ROP中的致病作用。
2 炎癥與ROP
動物實驗證實，炎癥在氧誘導視網膜病變(OIR)中發揮重要作用[22-24]。在小鼠OIR模型中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)基因敲除的小鼠似乎得到了相對的保護，其視網膜缺血狀態得以改善，病理性新生血管的生成有所減少，而TNF-α是最強的促炎癥細胞因子[22]。在另外一個小鼠OIR模型中，ω-3-多元不飽和脂肪酸增加損傷后血管的再生，從而減小了視網膜無血管區的面積，進而減少了新生血管的生成。進一步的研究結果表明，ω-3-多元不飽和脂肪酸及其具有生物活性的代謝分子的這種保護效應至少部分是通過抑制TNF-α所介導的，并且該炎癥因子位于與視網膜血管密切相關的一種小膠質細胞內。因此研究者建議，在飲食中補充ω-3-多元不飽和脂肪酸可能對ROP的防治有益[23]。另有研究結果表明，向OIR模型小鼠的玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(VEGF)抗體，在抑制視網膜新生血管形成的同時，可減少白細胞向視網膜轉移，提示此時炎細胞浸潤與視網膜新生血管的形成密切相關[24]。
此外，在人類的研究中也同樣發現了炎癥與ROP的相關性[25-28]。基于一個單變量數據分析的報道，絨毛膜羊膜炎與ROP存在關聯[25]。與對照組相比，伴有組織絨毛膜羊膜炎的低體重早產兒ROP發生率明顯增加，分別為42%和68%。最近一項研究也證實，包括絨毛膜羊膜炎和臍帶炎在內的胎盤炎癥狀態與ROP的相關性很強[26]。然而，最近的一項研究否認了組織絨毛膜羊膜炎和臍帶炎與ROP的發生、發展的關系，但認為母親患有臨床絨毛膜羊膜炎以及白細胞增多可增加ROP的風險[27]。另外的支持數據來自一個更大的觀察性研究。該研究分析了877名體重小于1000 g的嬰兒在出生后3周內的細胞因子水平與ROP的關系，研究結果顯示，ROP患兒全身8種細胞因子和趨化因子，包括白介素(IL)6(IL-6)、IL-17、轉化生長因子-β、腦源性神經營養因子、調節活化正常T細胞表達與分泌的趨化因子、IL-18、C反應蛋白和神經營養素因子4的水平明顯不同于對照組[28]。其中，與對照組相比，后期確診為1、2型ROP患兒的IL-18在出生后第1天明顯降低，而在生后第7、14和21天升高。由此研究者認為，圍產期的炎癥可能參與了ROP的病理過程。
3 感染和炎癥參與ROP的可能機制
近年來，越來越多的臨床和基礎研究證據表明，圍生期感染和炎癥在ROP的病理過程中發揮重要作用。感染增加了ROP的風險，而炎癥在其中發揮了重要作用[29]。炎癥可能是通過直接、間接的或兩種方式共同作用參與ROP的病理過程[30]。一方面，炎癥可能使發育中的視網膜對氧誘導的生長因子及新生血管生成更加敏感，從而增加患病風險。比如一項關于早期敗血癥患兒發生ROP與血漿細胞因子水平關系的前瞻性研究結果表明，出生后1 d的血漿高水平IL-6、IL-8和TNF-α與后期發生的ROP有關[29]；另一方面，視網膜的應激狀態可促進炎性細胞活化及炎性細胞因子產生，從而影響血管生成。比如在視網膜缺氧狀態下，血液、睫狀體、玻璃體、脈絡膜、視神經等處的巨噬細胞會很快遷移、聚集到受損視網膜處，并圍繞新生血管簇分布[31, 32]，進而活化的巨噬細胞分泌多種血管活性因子，如VEGF、TNF-α等[33]，影響血管生成的全部過程，如細胞外基質的改變、內皮細胞的移行和增生以及管腔形成等步驟[34]。總之，多種感染和炎癥因素是如何參與ROP疾病的發生發展還需要深入探究。
目前，ROP的確切病因尚未完全闡明。疾病“因果關系”的多因素模型傾向于兩重或者多重“打擊”學說[35]，同時出現不成熟加上炎癥“打擊”，比如胎盤絨毛膜羊膜炎以及新生兒全身炎癥，使早產兒發生ROP的風險更大[36]。有學者推測，新生兒敗血癥、氧暴露和小胎齡這三個“打擊”因素的關系錯綜復雜，它們可能相互影響，甚至增強各因素對ROP的單獨作用[37]。最近的證據佐證了這一觀點，新生兒出生后早期體重增加不良可預測ROP的發生[38]，而新生兒生長不良又與胎盤炎癥有關[39]。因此在探索ROP的病因中，明確究竟是后期新生兒生長發育不良還是前期宮內炎癥等因素起主要作用，對于預防疾病的發生顯得十分重要。