眼組織中存在著獨立于全身的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS),在視網膜新生血管生成、炎癥反應和氧化應激等方面發揮著重要作用。目前國內對RAAS在糖尿病視網膜病變中的研究文獻較多,但對RAAS在早產兒視網膜病變(ROP)方面的研究卻鮮見報道。國外多項研究表明,RAAS在ROP病理過程中也發揮著重要作用,主要體現在促進眼內炎癥因子、氧自由基、血管生長因子和新生血管的生成方面。而抑制RAAS中某些成員的活性,顯示出一定的抗炎、抗氧化應激、抑制新生血管形成的效應,提示RAAS中的多個成員有望成為防治ROP等增生性眼病的新靶點。進一步探討RAAS與ROP的關系,將有助于加深對ROP發生發展機制的了解。
引用本文： 李靜, 楊贊章, 李志金. 腎素-血管緊張素-醛固酮系統與早產兒視網膜病變. 中華眼底病雜志, 2014, 30(1): 100-103. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.029 復制
早產兒視網膜病變(ROP)的確切發病機制尚未完全明了，可能涉及多種因素間的相互作用[1]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)是經典的全身血壓調節體系。研究發現，在眼組織內存在著獨立的RAAS，并且發現RAAS參與了ROP等增生性眼病的病理生理過程[2]。雖然在經典的RAAS理論中存在著“腎素-血管緊張素原-血管緊張素轉化酶-血管緊張素-醛固酮”線性級聯反應關系，血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)被認為是最主要的效應分子。但近年來研究發現腎素原、腎素、醛固酮并不完全依賴Ang Ⅱ發揮作用。腎素原、腎素、醛固酮還可與特定的受體結合，發揮有別于Ang Ⅱ的生物活性。因此，RAAS中存在著多個有希望的治療靶點。研究RAAS與ROP的關系對改進ROP的防治工作有著重要的意義。目前國內尚缺乏RAAS在ROP中的機制研究，現將國外RAAS與ROP相關研究的現狀及進展綜述如下。
1 RAAS
RAAS是由腎素、血管緊張素及其受體、醛固酮及其受體組成的重要體液系統。腎素可將血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ(Ang Ⅰ)，Ang Ⅰ在血管緊張素轉化酶(ACE)作用下轉化為Ang Ⅱ。Ang Ⅱ有兩種主要的受體，Ang Ⅱ受體1型(AT1受體)和Ang Ⅱ受體2型(AT2受體)；Ang Ⅱ作用于AT1受體，產生收縮血管、促進腎上腺皮質釋放醛固酮等作用，而且具有生長激素樣作用，促進炎癥、氧化應激及血管增生等病理過程。而Ang Ⅱ作用于AT2受體則引起 血管舒張，能部分拮抗AT1受體的作用[3]。醛固酮是機體最重要、作用最強的鹽皮質激素，醛固酮與鹽皮質激素受體在調節水鈉代謝方面及血管病理過程中起著重要作用。
眾多研究表明，眼中存在著獨立的組織型RAAS，它不依賴于全身循環的RAAS而存在。目前人們已在眼組織中檢測到RAAS的各個成員，即腎素原、腎素、腎素(原)受體、血管緊張素原、Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、AT1受體、AT2受體、醛固酮、醛固酮合成酶和鹽皮質激素受體[4-8]。這些發現說明眼組織具有獨立合成RAAS各成員的能力。Danser 等[9]檢測了豬眼組織及玻璃體中Ang Ⅰ、Ⅱ的濃度，發現眼中AngⅠ、Ⅱ的濃度比血漿中高5～100倍。因AngⅠ、Ⅱ難以透過完整的血視網膜屏障，因此眼組織中高水平的AngⅠ、Ⅱ不可能來源于血液循環[9]，該研究進一步說明眼中存在獨立于全身循環的RAAS。
2 RAAS與ROP
2.1 AngⅡ及其受體與ROP的關系
在RAAS成員中，以AngⅡ的生物活性最強，其生理及病理作用主要由其受體AT1受體介導。AngⅡ和(或)AT1受體信號激活是誘導細胞生長增生的關鍵信號通路，它可激活表皮生長因子受體，促進血管平滑肌細胞增生、纖維化和細胞外基質的生成，刺激醛固酮的釋放，上調血管生成因子生成如血管內皮生長因子(VEGF)、VEGF受體2和血管生成素-2，促進血管管腔的形成[2, 10-12]。另外，AngⅡ可激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶4(Nox4)，增強神經元線粒體的氧化應激反應，促進多種促炎基因的轉錄[12-14]。定量原位雜交實驗結果顯示，ROP動物模型的內層視網膜和增生的血管中VEGF和VEGF-2受體的表達量增加。ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑均可減少ROP模型視網膜中VEGF和VEGF-2受體mRNA的表達[12, 15, 16]，并抑制視網膜病理性新生血管的生成[17]。但有研究顯示，ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑不僅可減少病理性新生血管的生成，同時也抑制了眼中正常血管的形成[18]。H?rd等[18]報道了1例孕婦在妊娠期第32周服用ACE抑制劑，結果嚴重抑制了胎兒視網膜血管系統的發生，導致出生的雙胞胎女嬰都伴有嚴重的ROP。
氧誘導視網膜病變(OIR) 模型常被用來模擬ROP。研究發現OIR動物模型玻璃體內出現廣泛大量的新生血管形成及血管網外層幼稚新生血管的增生，同時周邊視網膜星形膠質細胞逐漸喪失，Müller細胞在缺乏血管的視網膜區域顯著活化、增生。AT1受體阻斷劑不僅可減少視網膜病理新生血管的形成，還可減少視網膜星形膠質細胞的喪失，促進無血管區域的視網膜血管重建，抑制Müller細胞活化[19, 20]。由此，Fletcher等[21]認為AngⅡ參與ROP病理過程的主要作用靶點可能是視網膜膠質細胞而非血管系統。
免疫熒光染色法顯示，成年人視網膜中的AT1受體表達量比AT2受體豐富[4]。然而在新生動物的視網膜中AT2受體要比AT1受體豐富，尤其在ROP新生大鼠模型中，AT2受體更為豐富[22]。AT2受體主要定位于視網膜血管周圍、Müller 細胞及其突觸、神經節細胞核和內核層神經元中[4]。目前關于AT2受體在視網膜中的生理作用研究較少，一般認為，AT2受體激活后可產生抑制細胞增生和舒張血管的作用，在一定程度上對抗AngⅡ和(或)AT1受體激活引起的細胞增生和縮血管效應，因此可以推測AT2受體阻斷劑可促進血管增生。然而有實驗結果顯示，AT2受體阻斷劑PD123319可抑制ROP動物模型視網膜血管、神經節細胞和內核層細胞中VEGF、VEGF受體2和血管生成素2表達的增加，減少視網膜新生血管生成，提示AT2受體阻斷劑具有一定的視網膜保護作用[22]。但另有研究表明，AT2受體阻斷劑PD123319并不能抑制ROP小鼠模型中視網膜新生血管的形成[17]。這些實驗結果不一致的原因可能與實驗動物的種屬差別及使用微量泵持續靜脈給藥更能有效阻斷AT2受體有關。
2.2 腎素、腎素原及其受體與ROP的關系
腎素原是腎素的前體，呈低活性，在內肽酶的作用下，腎素原被降解為腎素。以往人們認為，腎素原主要通過經典的腎素- AngⅠ- AngⅡ-AT1受體軸發揮作用，腎素原及腎素本身的活性很低。后來人們發現，腎素、腎素原可與腎素(原)受體(PRR)特異性結合，發揮不依賴于AngⅡ的生物活性，而AT1受體阻斷劑和ACE抑制劑無法抑制這一途徑[23]。目前在人眼組織手術標本及嚙齒類動物視網膜中都發現了腎素原的表達[7, 12, 24]。在ROP動物模型的血漿和玻璃體中，腎素原的濃度均較正常動物升高[7]。Uraoka等[25]發現腎素原與PRR結合可激活ERK1/2信號途徑，促進血管內皮細胞增生、分化、遷移并形成血管壁，從而促進視網膜新生血管的生成。ERK1/2抑制劑可明顯減少視網膜新生血管的形成，而AT1受體阻斷劑或ACE抑制劑則無法阻抑該效應。這些研究提示，腎素原和(或) PRR可通過非血管緊張素途徑發揮其促增生、促生長的生物學效應。為了探討腎素原在ROP新生血管形成中的作用，Yokota等[26]評估了PRR阻斷劑柄區肽對ROP模型視網膜新生血管形成的影響。結果發現柄區肽[1.0 mg/(kg·d)]可抑制ROP模型中血管生成素2、胎盤生長因子、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1的過量表達，減少ROP動物模型視網膜中新生血管的數量，提示腎素原參與了視網膜新生血管的形成。阿利吉侖是第二代腎素抑制劑，它可降低腎素活性，減少AngⅡ和醛固酮的生成，而不影響緩激肽和前列腺素的代謝[27]。Wilkinson-Berka等[16]比較了阿利吉侖和ACE抑制類藥物賴諾普利治療OIR的效果。結果顯示兩者均可減少病理性新生血管形成、減輕視網膜炎癥反應，并可抑制視網膜VEGF表達，使之趨向生理水平，上述效應具有顯著的劑量依賴性。另外，阿利吉侖還可減少OIR視網膜中細胞間黏附分子-1的升高，而賴諾普利則無此作用。綜合比較，阿利吉侖治療OIR的效果與賴諾普利相當或優于賴諾普利。
Yokota等[28]探討了早產兒血漿腎素原水平與ROP患病的相關性。結果表明，早產兒在出生后第26～40周，ROP患兒血清腎素原水平顯著高于不患有ROP的早產兒血清腎素原水平,而在出生后第41～45周，兩組血清腎素原水平差異無統計學意義。由此他們認為，在早產兒出生后26～40周檢測早產兒血清中腎素原水平可以預測是否會發展為ROP。Seiberth等[29]的研究結果與此不同，他們研究了304名早產兒在出生后3～14周的血清腎素原水平，發現伴有和不伴有ROP的早產兒的血清腎素原水平差異并沒有統計學意義。這兩項研究結果提示，在早產兒出生后一定時期內，測定血清腎素原可以預測ROP發生的風險，過早或過晚都不能較好地起到預警作用。
2.3 醛固酮和(或)鹽皮質激素受體與ROP的關系
研究發現，眼組織中存在著鹽皮質激素受體系統，該系統激活后可刺激新生血管生成和炎癥反應，在視網膜新生血管病理過程中誘導視網膜血管內皮細胞增生并促進血管化[30-32]。AngⅡ可刺激醛固酮的生成，因此可以推測ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑可減弱醛固酮的作用。然而長期來看，ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑并不能降低醛固酮水平[33]，提示醛固酮可能是RAAS過度活化時治療的新靶點。目前人們對醛固酮在視網膜病理過程中的作用了解還很有限。Wilkinson-Berka等[31]制作了病理特征與人類ROP相似的OIR動物模型，結果發現醛固酮激活鹽皮質激素受體后產生與VEGF相似的效應：刺激視網膜血管內皮細胞的增生，促進新生血管形成，并可增加視網膜中白細胞淤滯及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達，而鹽皮質激素受體拮抗劑螺內酯可抑制上述效應。醛固酮誘導OIR模型的血管生成和促炎癥效應在一定程度上可歸因于氧化應激反應。一方面醛固酮下調視網膜內皮細胞中葡糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的表達[G6PD是還原性NAD(P)H的主要來源]，另一方面，醛固酮上調Nox4的表達[31]。氧化應激參與了視網膜炎癥、內皮細胞功能失調、細胞增生、遷移、纖維化、新生血管形成以及血管重構等病理過程[2]。因此，抑制醛固酮、AngⅡ活性可減少視網膜氧自由基的生成，從而抑制病理性新生血管的生長[34]。
FAD286是一種選擇性醛固酮合成酶抑制劑，它可減少醛固酮合成酶mRNA的表達，降低視網膜醛固酮水平[8]。研究發現，FAD286可減少OIR模型視網膜新生血管和小膠質細胞的密度，降低VEGF及炎性因子的水平，其效果與纈沙坦相似[35]。小膠質細胞是視網膜中具有免疫活性的細胞，通過調控VEGF和促炎因子的釋放在視網膜新生血管形成中起著重要作用。Deliyanti等[8]首次證實醛固酮合酶存在于視網膜小膠質細胞中而非毛細血管中，視網膜小膠質細胞對醛固酮較為敏感，醛固酮合成酶抑制劑FAD286可抑制小膠質細胞分泌腫瘤壞死因子-α、MCP-1等炎癥因子。有趣的是，小膠質細胞也表達AT1受體，AT1受體阻斷劑纈沙坦和FAD286均可有效地降低OIR模型中小膠質細胞的數量。兩者合用可雙重阻斷新生血管的形成，其效果比單用其中任何一種藥物更好。這些發現提示，醛固酮抑制劑可能是治療視網膜新生血管形成的有效藥物。
3 展望
目前多種RAAS阻滯劑已被證明可有效地減少ROP視網膜新生血管形成，延緩ROP病理損害進展。但部分研究結果尚不一致，如對AT2受體阻斷劑在ROP中的治療作用還存在爭議，尚有待深入研究。螺內酯以及阿利吉侖初步被證明對ROP的治療有效，具有良好的應用前景，但仍需大規模臨床研究來提供循證醫學證據。相信隨著研究的不斷深入，對RAAS與ROP關系更加全面的了解，RAAS有望成為新的ROP治療靶點。
早產兒視網膜病變(ROP)的確切發病機制尚未完全明了，可能涉及多種因素間的相互作用[1]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)是經典的全身血壓調節體系。研究發現，在眼組織內存在著獨立的RAAS，并且發現RAAS參與了ROP等增生性眼病的病理生理過程[2]。雖然在經典的RAAS理論中存在著“腎素-血管緊張素原-血管緊張素轉化酶-血管緊張素-醛固酮”線性級聯反應關系，血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)被認為是最主要的效應分子。但近年來研究發現腎素原、腎素、醛固酮并不完全依賴Ang Ⅱ發揮作用。腎素原、腎素、醛固酮還可與特定的受體結合，發揮有別于Ang Ⅱ的生物活性。因此，RAAS中存在著多個有希望的治療靶點。研究RAAS與ROP的關系對改進ROP的防治工作有著重要的意義。目前國內尚缺乏RAAS在ROP中的機制研究，現將國外RAAS與ROP相關研究的現狀及進展綜述如下。
1 RAAS
RAAS是由腎素、血管緊張素及其受體、醛固酮及其受體組成的重要體液系統。腎素可將血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ(Ang Ⅰ)，Ang Ⅰ在血管緊張素轉化酶(ACE)作用下轉化為Ang Ⅱ。Ang Ⅱ有兩種主要的受體，Ang Ⅱ受體1型(AT1受體)和Ang Ⅱ受體2型(AT2受體)；Ang Ⅱ作用于AT1受體，產生收縮血管、促進腎上腺皮質釋放醛固酮等作用，而且具有生長激素樣作用，促進炎癥、氧化應激及血管增生等病理過程。而Ang Ⅱ作用于AT2受體則引起 血管舒張，能部分拮抗AT1受體的作用[3]。醛固酮是機體最重要、作用最強的鹽皮質激素，醛固酮與鹽皮質激素受體在調節水鈉代謝方面及血管病理過程中起著重要作用。
眾多研究表明，眼中存在著獨立的組織型RAAS，它不依賴于全身循環的RAAS而存在。目前人們已在眼組織中檢測到RAAS的各個成員，即腎素原、腎素、腎素(原)受體、血管緊張素原、Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、AT1受體、AT2受體、醛固酮、醛固酮合成酶和鹽皮質激素受體[4-8]。這些發現說明眼組織具有獨立合成RAAS各成員的能力。Danser 等[9]檢測了豬眼組織及玻璃體中Ang Ⅰ、Ⅱ的濃度，發現眼中AngⅠ、Ⅱ的濃度比血漿中高5～100倍。因AngⅠ、Ⅱ難以透過完整的血視網膜屏障，因此眼組織中高水平的AngⅠ、Ⅱ不可能來源于血液循環[9]，該研究進一步說明眼中存在獨立于全身循環的RAAS。
2 RAAS與ROP
2.1 AngⅡ及其受體與ROP的關系
在RAAS成員中，以AngⅡ的生物活性最強，其生理及病理作用主要由其受體AT1受體介導。AngⅡ和(或)AT1受體信號激活是誘導細胞生長增生的關鍵信號通路，它可激活表皮生長因子受體，促進血管平滑肌細胞增生、纖維化和細胞外基質的生成，刺激醛固酮的釋放，上調血管生成因子生成如血管內皮生長因子(VEGF)、VEGF受體2和血管生成素-2，促進血管管腔的形成[2, 10-12]。另外，AngⅡ可激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶4(Nox4)，增強神經元線粒體的氧化應激反應，促進多種促炎基因的轉錄[12-14]。定量原位雜交實驗結果顯示，ROP動物模型的內層視網膜和增生的血管中VEGF和VEGF-2受體的表達量增加。ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑均可減少ROP模型視網膜中VEGF和VEGF-2受體mRNA的表達[12, 15, 16]，并抑制視網膜病理性新生血管的生成[17]。但有研究顯示，ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑不僅可減少病理性新生血管的生成，同時也抑制了眼中正常血管的形成[18]。H?rd等[18]報道了1例孕婦在妊娠期第32周服用ACE抑制劑，結果嚴重抑制了胎兒視網膜血管系統的發生，導致出生的雙胞胎女嬰都伴有嚴重的ROP。
氧誘導視網膜病變(OIR) 模型常被用來模擬ROP。研究發現OIR動物模型玻璃體內出現廣泛大量的新生血管形成及血管網外層幼稚新生血管的增生，同時周邊視網膜星形膠質細胞逐漸喪失，Müller細胞在缺乏血管的視網膜區域顯著活化、增生。AT1受體阻斷劑不僅可減少視網膜病理新生血管的形成，還可減少視網膜星形膠質細胞的喪失，促進無血管區域的視網膜血管重建，抑制Müller細胞活化[19, 20]。由此，Fletcher等[21]認為AngⅡ參與ROP病理過程的主要作用靶點可能是視網膜膠質細胞而非血管系統。
免疫熒光染色法顯示，成年人視網膜中的AT1受體表達量比AT2受體豐富[4]。然而在新生動物的視網膜中AT2受體要比AT1受體豐富，尤其在ROP新生大鼠模型中，AT2受體更為豐富[22]。AT2受體主要定位于視網膜血管周圍、Müller 細胞及其突觸、神經節細胞核和內核層神經元中[4]。目前關于AT2受體在視網膜中的生理作用研究較少，一般認為，AT2受體激活后可產生抑制細胞增生和舒張血管的作用，在一定程度上對抗AngⅡ和(或)AT1受體激活引起的細胞增生和縮血管效應，因此可以推測AT2受體阻斷劑可促進血管增生。然而有實驗結果顯示，AT2受體阻斷劑PD123319可抑制ROP動物模型視網膜血管、神經節細胞和內核層細胞中VEGF、VEGF受體2和血管生成素2表達的增加，減少視網膜新生血管生成，提示AT2受體阻斷劑具有一定的視網膜保護作用[22]。但另有研究表明，AT2受體阻斷劑PD123319并不能抑制ROP小鼠模型中視網膜新生血管的形成[17]。這些實驗結果不一致的原因可能與實驗動物的種屬差別及使用微量泵持續靜脈給藥更能有效阻斷AT2受體有關。
2.2 腎素、腎素原及其受體與ROP的關系
腎素原是腎素的前體，呈低活性，在內肽酶的作用下，腎素原被降解為腎素。以往人們認為，腎素原主要通過經典的腎素- AngⅠ- AngⅡ-AT1受體軸發揮作用，腎素原及腎素本身的活性很低。后來人們發現，腎素、腎素原可與腎素(原)受體(PRR)特異性結合，發揮不依賴于AngⅡ的生物活性，而AT1受體阻斷劑和ACE抑制劑無法抑制這一途徑[23]。目前在人眼組織手術標本及嚙齒類動物視網膜中都發現了腎素原的表達[7, 12, 24]。在ROP動物模型的血漿和玻璃體中，腎素原的濃度均較正常動物升高[7]。Uraoka等[25]發現腎素原與PRR結合可激活ERK1/2信號途徑，促進血管內皮細胞增生、分化、遷移并形成血管壁，從而促進視網膜新生血管的生成。ERK1/2抑制劑可明顯減少視網膜新生血管的形成，而AT1受體阻斷劑或ACE抑制劑則無法阻抑該效應。這些研究提示，腎素原和(或) PRR可通過非血管緊張素途徑發揮其促增生、促生長的生物學效應。為了探討腎素原在ROP新生血管形成中的作用，Yokota等[26]評估了PRR阻斷劑柄區肽對ROP模型視網膜新生血管形成的影響。結果發現柄區肽[1.0 mg/(kg·d)]可抑制ROP模型中血管生成素2、胎盤生長因子、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1的過量表達，減少ROP動物模型視網膜中新生血管的數量，提示腎素原參與了視網膜新生血管的形成。阿利吉侖是第二代腎素抑制劑，它可降低腎素活性，減少AngⅡ和醛固酮的生成，而不影響緩激肽和前列腺素的代謝[27]。Wilkinson-Berka等[16]比較了阿利吉侖和ACE抑制類藥物賴諾普利治療OIR的效果。結果顯示兩者均可減少病理性新生血管形成、減輕視網膜炎癥反應，并可抑制視網膜VEGF表達，使之趨向生理水平，上述效應具有顯著的劑量依賴性。另外，阿利吉侖還可減少OIR視網膜中細胞間黏附分子-1的升高，而賴諾普利則無此作用。綜合比較，阿利吉侖治療OIR的效果與賴諾普利相當或優于賴諾普利。
Yokota等[28]探討了早產兒血漿腎素原水平與ROP患病的相關性。結果表明，早產兒在出生后第26～40周，ROP患兒血清腎素原水平顯著高于不患有ROP的早產兒血清腎素原水平,而在出生后第41～45周，兩組血清腎素原水平差異無統計學意義。由此他們認為，在早產兒出生后26～40周檢測早產兒血清中腎素原水平可以預測是否會發展為ROP。Seiberth等[29]的研究結果與此不同，他們研究了304名早產兒在出生后3～14周的血清腎素原水平，發現伴有和不伴有ROP的早產兒的血清腎素原水平差異并沒有統計學意義。這兩項研究結果提示，在早產兒出生后一定時期內，測定血清腎素原可以預測ROP發生的風險，過早或過晚都不能較好地起到預警作用。
2.3 醛固酮和(或)鹽皮質激素受體與ROP的關系
研究發現，眼組織中存在著鹽皮質激素受體系統，該系統激活后可刺激新生血管生成和炎癥反應，在視網膜新生血管病理過程中誘導視網膜血管內皮細胞增生并促進血管化[30-32]。AngⅡ可刺激醛固酮的生成，因此可以推測ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑可減弱醛固酮的作用。然而長期來看，ACE抑制劑和AT1受體阻斷劑并不能降低醛固酮水平[33]，提示醛固酮可能是RAAS過度活化時治療的新靶點。目前人們對醛固酮在視網膜病理過程中的作用了解還很有限。Wilkinson-Berka等[31]制作了病理特征與人類ROP相似的OIR動物模型，結果發現醛固酮激活鹽皮質激素受體后產生與VEGF相似的效應：刺激視網膜血管內皮細胞的增生，促進新生血管形成，并可增加視網膜中白細胞淤滯及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達，而鹽皮質激素受體拮抗劑螺內酯可抑制上述效應。醛固酮誘導OIR模型的血管生成和促炎癥效應在一定程度上可歸因于氧化應激反應。一方面醛固酮下調視網膜內皮細胞中葡糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的表達[G6PD是還原性NAD(P)H的主要來源]，另一方面，醛固酮上調Nox4的表達[31]。氧化應激參與了視網膜炎癥、內皮細胞功能失調、細胞增生、遷移、纖維化、新生血管形成以及血管重構等病理過程[2]。因此，抑制醛固酮、AngⅡ活性可減少視網膜氧自由基的生成，從而抑制病理性新生血管的生長[34]。
FAD286是一種選擇性醛固酮合成酶抑制劑，它可減少醛固酮合成酶mRNA的表達，降低視網膜醛固酮水平[8]。研究發現，FAD286可減少OIR模型視網膜新生血管和小膠質細胞的密度，降低VEGF及炎性因子的水平，其效果與纈沙坦相似[35]。小膠質細胞是視網膜中具有免疫活性的細胞，通過調控VEGF和促炎因子的釋放在視網膜新生血管形成中起著重要作用。Deliyanti等[8]首次證實醛固酮合酶存在于視網膜小膠質細胞中而非毛細血管中，視網膜小膠質細胞對醛固酮較為敏感，醛固酮合成酶抑制劑FAD286可抑制小膠質細胞分泌腫瘤壞死因子-α、MCP-1等炎癥因子。有趣的是，小膠質細胞也表達AT1受體，AT1受體阻斷劑纈沙坦和FAD286均可有效地降低OIR模型中小膠質細胞的數量。兩者合用可雙重阻斷新生血管的形成，其效果比單用其中任何一種藥物更好。這些發現提示，醛固酮抑制劑可能是治療視網膜新生血管形成的有效藥物。
3 展望
目前多種RAAS阻滯劑已被證明可有效地減少ROP視網膜新生血管形成，延緩ROP病理損害進展。但部分研究結果尚不一致，如對AT2受體阻斷劑在ROP中的治療作用還存在爭議，尚有待深入研究。螺內酯以及阿利吉侖初步被證明對ROP的治療有效，具有良好的應用前景，但仍需大規模臨床研究來提供循證醫學證據。相信隨著研究的不斷深入，對RAAS與ROP關系更加全面的了解，RAAS有望成為新的ROP治療靶點。