小兒視網膜疾病是小兒眼科的重要組成部分。常表現為白瞳癥或黃瞳癥,以早產兒視網膜病變、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、永存原始玻璃體增生癥/永存胚胎血管、Coats病和視網膜母細胞瘤為代表。也可表現為眼球震顫、不追物或視功能進行性下降,以Leber先天性黑矇、Stargardt病、Best病、視錐視桿細胞營養不良等為代表。可大體分為后天獲得性、遺傳性和先天性發育異常三大類。隨著基因檢測技術和干細胞研究的進步,新藥物、新設備和新技術的出現,小兒視網膜疾病的診斷治療理念正在不斷演變。我國小兒視網膜疾病的臨床和科研水平正在逐步提高。
引用本文： 趙培泉, 張琦, 許宇. 提高小兒視網膜疾病的認知水平,推動我國小兒視網膜疾病研究的深入開展. 中華眼底病雜志, 2014, 30(1): 1-5. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.001 復制
自2004年4月27日衛生部頒布《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》[1]以來，規范化、制度化的早產兒視網膜病變(ROP)篩查工作逐步得以推廣和實施，ROP這一小兒視網膜疾病正逐漸被國內眼科醫生所熟悉。在行ROP篩查的過程中，發現除了ROP這一后天獲得性疾病外，在小兒中尚有諸多先天性發育異常、感染性和遺傳性視網膜疾病，這些病種基本勾勒出了小兒視網膜疾病組成范圍的大致輪廓。
視網膜疾病按年齡劃分可分為成人視網膜(adult retina)疾病和小兒視網膜(paediatric retina)疾病。成人視網膜疾病一般眼科醫生并不陌生，而小兒視網膜 疾病往往首診于小兒眼科者居多，一般眼科醫生并不太熟悉。我們認為，常見小兒視網膜疾病根據其眼底表現大致可以分為兩大類：一類表現為視網膜皺襞和(或)視網膜脫離；另一類表現為無視網膜皺襞和視網膜脫離。前者包括ROP、家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)、永存原始玻璃體增生癥/永存胚胎血管(PHPV/PFV)、Coats病、Norrie病、色素失禁綜合征、先天性視網膜劈裂、眼弓蛔蟲病、小兒眼外傷和視網膜母細胞瘤(RB)等；后者主要包括視網膜色素變性(RP)、Leber先天性黑矇(LCA)、Stargardt病、Best病、視錐視桿細胞營養不良、Goldmann-Farvre綜合征、先天性靜止性夜盲、脈絡膜缺損、代謝性視網膜疾病以及各種視神經發育異常。第一類疾病往往可以通過藥物、激光光凝和手術等方法進行治療；第二類疾病目前絕大多數尚無有效治療方法，部分病種已試行基因治療。認識和了解小兒視網膜疾病的內涵、特點以及熱點、難點，將有助于進一步推動我國小兒視網膜疾病研究的開展和深入，提高小兒視網膜疾病的認知和治療水平。
1 小兒視網膜疾病的內涵和特點
美國眼科學會眼科臨床指南中定義小兒眼科的患者群體是新生兒和年齡18歲以下的人群。小兒的眼部情況較為復雜，出生時眼前節只達成人的75.0%~80.0%，眼后節僅為成人的50.0%；出生后眼球的發育一直到12 歲左右才基本完全。其中，出生后的頭6個月內眼球增大了50.0%。出生時視網膜周邊結構與功能發育基本完成，但黃斑區不成熟，且無精細功能，到4歲時才發育完全。主要表現在黃斑色素改變，反光出現和視錐細胞的分化[2]。因此，小兒視網膜疾病是一個非常特殊而又復雜的領域，不能簡單照搬成人視網膜疾病的處理方法。本期以小兒視網膜疾病為重點組織的專題號，希望引起眼科醫生對小兒視網膜疾病的重視，并積極推動這一領域的發展。
小兒視網膜疾病是一個交叉的亞專業，它既隸屬于小兒眼科，同時也隸屬于視網膜疾病專業，其涵蓋范圍包括玻璃體視網膜胚胎發育相關性疾病、遺傳性玻璃體視網膜疾病、代謝性視網膜疾病、ROP、視網膜脈絡膜營養不良性疾病、 小兒葡萄膜炎、累及眼后節的小兒眼外傷、RB等所有在小兒期發病的玻璃體視網膜疾病[3-5]。小兒視網膜疾病的特點概括為：(1) 幾乎涵蓋成人視網膜疾病的范疇，但有特殊性。由于和遺傳、代謝、發育等密切相關，其臨床表現更加復雜和多樣化，常常伴隨眼部其他異常，或者全身其他系統疾病在眼部出現特征性表現，也可合并全身其他系統異常。(2) 小兒視網膜疾病的病情演變過程在新生兒期、嬰兒期、幼兒期以及學齡前期不盡相同，很多疾病在新生兒期發展迅速，常常導致不可逆的視功能喪失。但如能早期發現及時干預，一些疾病可以部分逆轉，存在挽救視功能的機會。以ROP為例，如果能在時間窗內進行有效的視網膜激光光凝治療或冷凍治療，將有效改善ROP患兒的視功能預后。(3) 小兒視網膜疾病的診療方法具有特殊性。目前臨床上適合小兒視網膜的檢查設備包括間接檢眼鏡、廣角數碼視網膜成像系統(RetCam)[6]、 Espion小兒電生理設備[7]以及手持式光相干斷層掃描(OCT)[8]、歐堡全景200Tx激光掃描檢眼鏡[9]、自發熒光(AF)[10, 11]等。小兒視網膜影像數據的采集非常困難，大部分小兒視網膜的影像資料尚沒有國際標準釋義[12, 13]。
小兒視網膜疾病手術常規需要全身麻醉下進行，需要適合小兒眼球解剖特點的專用手術器械、結合年齡以及病情特點的特殊手術入路等，手術的轉歸和長期預后不僅僅取決于手術本身還與手術后護理、斜弱視矯治等密切相關。“不要把刀輕易開向小兒的眼睛，也不要輕易錯過最佳手術時機”是筆者從事10多年小兒視網膜疾病診治的領悟。例如，不要在疾病的血管活動期手術，一旦前房消失，角膜尚未混濁或部分混濁時，應盡快行晶狀體切除以挽救角膜混濁等等。
2 小兒視網膜疾病的熱點和難點
2.1 先天性視網膜皺襞之爭
任何疾病都有癥狀和體征，視網膜皺襞是多種小兒視網膜疾病的臨床體征，它不是一個疾病的診斷。既往對除ROP以外的小兒視網膜疾病認識不足，把不明原因的視網膜皺襞統統診斷為先天性視網膜皺襞。以往的小兒眼科學專著中通常把先天性視網膜皺襞作為一節來撰寫。現今的小兒視網膜專著中已不再提及。一位美國醫生曾告訴筆者：“先天性視網膜皺襞就可診斷為FEVR，除非你證明它不是”，足見FEVR的典型體征就是視網膜皺襞，在筆者的門診中FEVR的例數有時會超過ROP例數，可見FEVR在臨床上并不少見。時至今日，國內仍有不少眼科醫生在下“先天性視網膜皺襞”的診斷，表明小兒視網膜疾病的繼續教育有待加強。
2.2 基因研究和基因治療
致盲性的小兒視網膜疾病大部分和遺傳變異密切相關，其中部分由基因變異直接致病，部分由基因變異增加了發病風險。自1986年發現第一個視網膜致病基因以來，大約有近200個致病基因和易感基因被確定[14]。如FEVR的基因研究發現了4個相關致病基因：FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12，但這4個基因突變只能解釋近半數的患者[15]。其中NDP基因突變還和Norrie病、Coats病、ROP等有關，這組疾病被稱為“NDP基因相關性視網膜病變”[16]，還有相當部分患者其致病基因不明確。對于已知致病基因而言，只有部分致病基因的突變特點、基因型和表現型的對應關系比較明確。多基因遺傳病表現為遺傳易感，同時受環境等多種因素影響，在高度近視易感基因研究中被再次證實。由于相關因素眾多，研究分析復雜，多基因眼病的研究大部分處于起步階段。近10年來，隨著分子遺傳學的發展及基因治療技術的進步，單基因遺傳眼病的研究取得重大突破。在小兒視網膜疾病領域，LCA的研究尤為典型[17]。它是一種發病早、導致嚴重視力喪失的遺傳性視網膜疾病，出生時或出生后1年內雙眼錐桿細胞功能完全喪失，臨床上無有效治療方法。已發現多種與LCA相關的致病基因，主要包括RPE65、GUCY2D、CRX、RPGRIP1、CRB1和AIPL1等。以腺相關病毒載體介導的LCA基因治療研究已從臨床前研究階段逐漸進入臨床試驗階段。2008年美國和英國3個研究中心進行的Ⅰ期臨床試驗，成功挽救了12例LCA患者的部分視功能，這是基因治療在人類遺傳性致盲性視網膜疾病方面的里程碑[16]。到目前為止已經有超過30例LCA患者接受了基因治療，并且顯示出良好的治療效果。目前除了RPE65基因的治療外，針對LRAT、AIPL1、GUCY2D等基因的治療也進入臨床前期研究。此外，目前基因治療Stargardt病和色盲等疾病的臨床前期研究結果均顯示較好的安全性和有效性[18, 19]。這些基因治療的可喜結果，為遺傳性視網膜疾病的基因治療帶來希望[20]。但是基因治療也存在很多難題和挑戰，如許多遺傳性眼病致病基因研究沒有突破，致病基因和發病機制不明確、基因型和表現型的相關性不確定、基因治療的經濟問題和倫理問題比較突出、在前期的動物實驗中需要解決治療時機的選擇、基因載體的安全性和轉染效率低等相關技術問題等等。
2.3 抗血管內皮生長因子(VEGF)在小兒視網膜疾病中的應用
抗VEGF藥物是一種治療滲出型老年性黃斑變性(AMD)為主要適應證的藥物，它是近年來眼科治療領域中最值得關注的熱點和突破[21]。尤其是2004年美國食品與藥物管理局(FDA)批準Pegaptanib(商品名Macugen)用于治療AMD以來，使原來非常棘手的眼病得到緩解和控制[22]。研究發現，VEGF在一些小兒視網膜疾病的發病過程中同樣起著重要作用。特別是在ROP形成過程中，不同氧濃度的變化通過調節VEGF而對ROP的形成起到作用。VEGF表達的上調出現于新生血管形成之前，抑制VEGF的表達可以減少新生血管的形成。玻璃體腔注射各種抗VEGF藥物都可以有效抑制ROP眼內新生血管的形成[23-26]，并使已生成的新生血管退化，同時減輕視網膜血管紆曲擴張等附加病變情況。抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療和常規視網膜激光光凝治療相比較，抗VEGF藥物可以避免激光光凝造成的周邊視網膜破壞，使視網膜血管正常發育。目前的臨床報道結果均顯示，抗VEGF藥物對于1區3期伴有附加病變的治療有明顯的優勢，但對于2區3期伴有附加病變的治療兩者無明顯差異。但是對于4期ROP病變需要結合病情慎重使用，抗VEGF藥物既可以在一段時間內使新生血管退化，也可同時加重纖維化的過程，導致牽拉性視網膜脫離的發生。同樣，對于Coats病的研究發現，其眼內液中VEGF濃度和疾病呈正相關，抗VEGF藥物可抑制異常血管的增生和視網膜下滲出，是Coats 病治療的有效輔助方法[27-29]。研究發現，VEGF對于小兒全身生長發育具有重要意義。一項多中心臨床研究發現，藥物治療組比激光光凝治療組患兒死亡率高(6.6%相對于2.6% )。因此臨床上對于小兒視網膜疾病的抗VEGF藥物的應用必須慎重，不能濫用[30]。國際上尚缺乏抗VEGF藥物在小兒視網膜疾病應用的臨床藥物試驗，對于抗VEGF藥物在小兒視網膜疾病的應用，既要遵循循證醫學和臨床實踐的準則和共識，又要結合小兒的生理病理情況謹慎使用。
2.4 小兒視網膜疾病治療進展
從上個世紀八十年代起，發達國家就針對ROP的治療開展了一系列的多中心臨床研究，其中包括ROP冷凍治療(CRYO-ROP)[31]、閾值前期ROP的補充吸氧治療(STOP-ROP)[32]以及早期治療ROP(ETROP)[33]等。這些治療研究中，對于目前ROP治療具有里程碑意義的就是ETROP研究。共有美國的26個眼科診療中心參與此項研究，目的是明確ROP患眼在閾值前接受治療是否能夠獲益。該研究采用一種風險模型(RM-ROP2)來預測閾值前期ROP進展至視網膜脫離的可能性。共有401例高危ROP患兒入選。與傳統治療組(即在閾值期接受治療)相比，接受治療9個月后，早期治療組的不良視網膜結構發生率從15.6%下降至9.0%(P<0.001)，不良視力預后也從19.5%下降至14.5%(P<0.005)，而眼部并發癥的發生率在兩組間無明顯差異。該研究明確了閾值前Ⅰ型ROP早期接受激光光凝治療可獲得更佳的遠期視功能恢復。至此，開啟了激光光凝早期治療ROP的新篇章。我們目前針對ROP的治療時機和治療方法的選擇均以該研究結果作為臨床指南。
微創玻璃體手術(MIVS)的開展也明顯提高了晚期ROP手術的成功率[34]。對激光光凝治療后的4a期病變采用保留晶狀體的玻璃體手術方法(LSV)可使手術成功率超過90.0%[35]。MIVS聯合非接觸廣角觀察系統使手術更加舒適和快捷[36, 37]，抗VEGF藥物輔助的玻璃體手術進一步減少了手術的并發癥[38-40]。除ROP外，對于先天性視網膜劈裂、FEVR、胚胎囊膜血管綜合癥、Coats病、眼弓蛔蟲病、牽牛花綜合征等一些小兒視網膜疾病可以通過玻璃體手術的方法恢復部分視功能[41-44]。微纖溶酶(Microplasmin ，商品名Ocriplasmin)可作為玻璃體手術的一種輔助技術。目前在美國處于3期臨床試驗，相較于自體血清溶酶，其解除局灶的玻璃體黃斑牽引率由10.0%提高到27.0%，在小兒視網膜手術中可能有廣闊的應用前景[45]。可誘導多能干細胞(iPSC)是由體細胞或成體細胞重編程轉化而來,越來越多的相關研究隨之開展[46, 47]。它是通過人工方法將適當的外源性轉錄因子導入體細胞或成體干細胞,使之轉化為具有無限增生潛能和定向分化能力、類似于胚胎干細胞的一類干細胞。目前iPSCs 已經成功分化成視網膜細胞以及與人類光感受器細胞功能相似的細胞。在有些遺傳性退行性視網膜疾病中，如Best 病、Stargardt病等,從患者自身提取的iPSCs 將可望通過替換治療的手段,糾正基因缺陷并且阻止視網膜細胞的進一步退化，為此類疾病提供一種全新的治療方法[46, 47]。
小兒視網膜疾病錯綜復雜，病情嚴重程度千差萬別。大部分手術醫生根據個人經驗和同行共識來選擇手術方式，手術的成功率、并發癥和長期隨訪結果各不相同。國內相對規范的小兒視網膜疾病手術目前僅限于個別醫院和極少數醫生開展[48]，與中國的人口基數不成比例，急需培養一批小兒視網膜疾病醫生，結合目前中國的國情，最恰當的方式是由成熟經驗的成人視網膜醫生轉化或兼顧，且接受過國內外規范單位的培訓最佳。
3 小兒視網膜疾病的展望
鑒于ROP篩查模式的成功推廣，新生兒眼病普遍篩查(普篩)的理念已成為眼科醫生和新生兒科醫生的共識。在小兒生長發育的幾個關鍵節點上普篩是早期發現小兒眼病特別是小兒視網膜疾病的最好方法，這項工作國內部分地區已經走在了世界前列。中國婦幼保健協會兒童眼保健委員會正在全力推進這項工作，普篩的主戰場應該在婦幼保健醫院和兒童醫院，眼病的治療應該轉給眼科專科醫院和綜合醫院的眼科。中國小兒視網膜醫生匱乏是不爭的事實，應加大小兒視網膜醫生的培養力度，遠程會診是彌補目前國內小兒視網膜醫生不足的最佳方法。我國小兒視網膜疾病病例基數大，今后要做好臨床數據的系統收集、整理、歸納和保存，得出中國人不同種類小兒視網膜疾病的臨床特征。同時做好遺傳樣本的采集和儲存，進一步尋找新的致病基因和開展表觀遺傳學研究。基因檢測有助于小兒視網膜疾病的診斷和鑒別診斷。大規模的基因掃描及檢測技術的不斷更新，將我們帶入了基因時代。目前除了FEVR、LCA外，無脈絡膜癥、Best病、Stargardt病和X連鎖視網膜劈裂都可以通過基因檢測來幫助確診。國內部分單位已經建立了小兒視網膜疾病的基因診斷平臺，要不斷推廣和擴大，為最終接軌國際基因治療和干細胞治療時代做好先期準備工作。
自2004年4月27日衛生部頒布《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》[1]以來，規范化、制度化的早產兒視網膜病變(ROP)篩查工作逐步得以推廣和實施，ROP這一小兒視網膜疾病正逐漸被國內眼科醫生所熟悉。在行ROP篩查的過程中，發現除了ROP這一后天獲得性疾病外，在小兒中尚有諸多先天性發育異常、感染性和遺傳性視網膜疾病，這些病種基本勾勒出了小兒視網膜疾病組成范圍的大致輪廓。
視網膜疾病按年齡劃分可分為成人視網膜(adult retina)疾病和小兒視網膜(paediatric retina)疾病。成人視網膜疾病一般眼科醫生并不陌生，而小兒視網膜 疾病往往首診于小兒眼科者居多，一般眼科醫生并不太熟悉。我們認為，常見小兒視網膜疾病根據其眼底表現大致可以分為兩大類：一類表現為視網膜皺襞和(或)視網膜脫離；另一類表現為無視網膜皺襞和視網膜脫離。前者包括ROP、家族性滲出性玻璃體視網膜病變(FEVR)、永存原始玻璃體增生癥/永存胚胎血管(PHPV/PFV)、Coats病、Norrie病、色素失禁綜合征、先天性視網膜劈裂、眼弓蛔蟲病、小兒眼外傷和視網膜母細胞瘤(RB)等；后者主要包括視網膜色素變性(RP)、Leber先天性黑矇(LCA)、Stargardt病、Best病、視錐視桿細胞營養不良、Goldmann-Farvre綜合征、先天性靜止性夜盲、脈絡膜缺損、代謝性視網膜疾病以及各種視神經發育異常。第一類疾病往往可以通過藥物、激光光凝和手術等方法進行治療；第二類疾病目前絕大多數尚無有效治療方法，部分病種已試行基因治療。認識和了解小兒視網膜疾病的內涵、特點以及熱點、難點，將有助于進一步推動我國小兒視網膜疾病研究的開展和深入，提高小兒視網膜疾病的認知和治療水平。
1 小兒視網膜疾病的內涵和特點
美國眼科學會眼科臨床指南中定義小兒眼科的患者群體是新生兒和年齡18歲以下的人群。小兒的眼部情況較為復雜，出生時眼前節只達成人的75.0%~80.0%，眼后節僅為成人的50.0%；出生后眼球的發育一直到12 歲左右才基本完全。其中，出生后的頭6個月內眼球增大了50.0%。出生時視網膜周邊結構與功能發育基本完成，但黃斑區不成熟，且無精細功能，到4歲時才發育完全。主要表現在黃斑色素改變，反光出現和視錐細胞的分化[2]。因此，小兒視網膜疾病是一個非常特殊而又復雜的領域，不能簡單照搬成人視網膜疾病的處理方法。本期以小兒視網膜疾病為重點組織的專題號，希望引起眼科醫生對小兒視網膜疾病的重視，并積極推動這一領域的發展。
小兒視網膜疾病是一個交叉的亞專業，它既隸屬于小兒眼科，同時也隸屬于視網膜疾病專業，其涵蓋范圍包括玻璃體視網膜胚胎發育相關性疾病、遺傳性玻璃體視網膜疾病、代謝性視網膜疾病、ROP、視網膜脈絡膜營養不良性疾病、 小兒葡萄膜炎、累及眼后節的小兒眼外傷、RB等所有在小兒期發病的玻璃體視網膜疾病[3-5]。小兒視網膜疾病的特點概括為：(1) 幾乎涵蓋成人視網膜疾病的范疇，但有特殊性。由于和遺傳、代謝、發育等密切相關，其臨床表現更加復雜和多樣化，常常伴隨眼部其他異常，或者全身其他系統疾病在眼部出現特征性表現，也可合并全身其他系統異常。(2) 小兒視網膜疾病的病情演變過程在新生兒期、嬰兒期、幼兒期以及學齡前期不盡相同，很多疾病在新生兒期發展迅速，常常導致不可逆的視功能喪失。但如能早期發現及時干預，一些疾病可以部分逆轉，存在挽救視功能的機會。以ROP為例，如果能在時間窗內進行有效的視網膜激光光凝治療或冷凍治療，將有效改善ROP患兒的視功能預后。(3) 小兒視網膜疾病的診療方法具有特殊性。目前臨床上適合小兒視網膜的檢查設備包括間接檢眼鏡、廣角數碼視網膜成像系統(RetCam)[6]、 Espion小兒電生理設備[7]以及手持式光相干斷層掃描(OCT)[8]、歐堡全景200Tx激光掃描檢眼鏡[9]、自發熒光(AF)[10, 11]等。小兒視網膜影像數據的采集非常困難，大部分小兒視網膜的影像資料尚沒有國際標準釋義[12, 13]。
小兒視網膜疾病手術常規需要全身麻醉下進行，需要適合小兒眼球解剖特點的專用手術器械、結合年齡以及病情特點的特殊手術入路等，手術的轉歸和長期預后不僅僅取決于手術本身還與手術后護理、斜弱視矯治等密切相關。“不要把刀輕易開向小兒的眼睛，也不要輕易錯過最佳手術時機”是筆者從事10多年小兒視網膜疾病診治的領悟。例如，不要在疾病的血管活動期手術，一旦前房消失，角膜尚未混濁或部分混濁時，應盡快行晶狀體切除以挽救角膜混濁等等。
2 小兒視網膜疾病的熱點和難點
2.1 先天性視網膜皺襞之爭
任何疾病都有癥狀和體征，視網膜皺襞是多種小兒視網膜疾病的臨床體征，它不是一個疾病的診斷。既往對除ROP以外的小兒視網膜疾病認識不足，把不明原因的視網膜皺襞統統診斷為先天性視網膜皺襞。以往的小兒眼科學專著中通常把先天性視網膜皺襞作為一節來撰寫。現今的小兒視網膜專著中已不再提及。一位美國醫生曾告訴筆者：“先天性視網膜皺襞就可診斷為FEVR，除非你證明它不是”，足見FEVR的典型體征就是視網膜皺襞，在筆者的門診中FEVR的例數有時會超過ROP例數，可見FEVR在臨床上并不少見。時至今日，國內仍有不少眼科醫生在下“先天性視網膜皺襞”的診斷，表明小兒視網膜疾病的繼續教育有待加強。
2.2 基因研究和基因治療
致盲性的小兒視網膜疾病大部分和遺傳變異密切相關，其中部分由基因變異直接致病，部分由基因變異增加了發病風險。自1986年發現第一個視網膜致病基因以來，大約有近200個致病基因和易感基因被確定[14]。如FEVR的基因研究發現了4個相關致病基因：FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12，但這4個基因突變只能解釋近半數的患者[15]。其中NDP基因突變還和Norrie病、Coats病、ROP等有關，這組疾病被稱為“NDP基因相關性視網膜病變”[16]，還有相當部分患者其致病基因不明確。對于已知致病基因而言，只有部分致病基因的突變特點、基因型和表現型的對應關系比較明確。多基因遺傳病表現為遺傳易感，同時受環境等多種因素影響，在高度近視易感基因研究中被再次證實。由于相關因素眾多，研究分析復雜，多基因眼病的研究大部分處于起步階段。近10年來，隨著分子遺傳學的發展及基因治療技術的進步，單基因遺傳眼病的研究取得重大突破。在小兒視網膜疾病領域，LCA的研究尤為典型[17]。它是一種發病早、導致嚴重視力喪失的遺傳性視網膜疾病，出生時或出生后1年內雙眼錐桿細胞功能完全喪失，臨床上無有效治療方法。已發現多種與LCA相關的致病基因，主要包括RPE65、GUCY2D、CRX、RPGRIP1、CRB1和AIPL1等。以腺相關病毒載體介導的LCA基因治療研究已從臨床前研究階段逐漸進入臨床試驗階段。2008年美國和英國3個研究中心進行的Ⅰ期臨床試驗，成功挽救了12例LCA患者的部分視功能，這是基因治療在人類遺傳性致盲性視網膜疾病方面的里程碑[16]。到目前為止已經有超過30例LCA患者接受了基因治療，并且顯示出良好的治療效果。目前除了RPE65基因的治療外，針對LRAT、AIPL1、GUCY2D等基因的治療也進入臨床前期研究。此外，目前基因治療Stargardt病和色盲等疾病的臨床前期研究結果均顯示較好的安全性和有效性[18, 19]。這些基因治療的可喜結果，為遺傳性視網膜疾病的基因治療帶來希望[20]。但是基因治療也存在很多難題和挑戰，如許多遺傳性眼病致病基因研究沒有突破，致病基因和發病機制不明確、基因型和表現型的相關性不確定、基因治療的經濟問題和倫理問題比較突出、在前期的動物實驗中需要解決治療時機的選擇、基因載體的安全性和轉染效率低等相關技術問題等等。
2.3 抗血管內皮生長因子(VEGF)在小兒視網膜疾病中的應用
抗VEGF藥物是一種治療滲出型老年性黃斑變性(AMD)為主要適應證的藥物，它是近年來眼科治療領域中最值得關注的熱點和突破[21]。尤其是2004年美國食品與藥物管理局(FDA)批準Pegaptanib(商品名Macugen)用于治療AMD以來，使原來非常棘手的眼病得到緩解和控制[22]。研究發現，VEGF在一些小兒視網膜疾病的發病過程中同樣起著重要作用。特別是在ROP形成過程中，不同氧濃度的變化通過調節VEGF而對ROP的形成起到作用。VEGF表達的上調出現于新生血管形成之前，抑制VEGF的表達可以減少新生血管的形成。玻璃體腔注射各種抗VEGF藥物都可以有效抑制ROP眼內新生血管的形成[23-26]，并使已生成的新生血管退化，同時減輕視網膜血管紆曲擴張等附加病變情況。抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療和常規視網膜激光光凝治療相比較，抗VEGF藥物可以避免激光光凝造成的周邊視網膜破壞，使視網膜血管正常發育。目前的臨床報道結果均顯示，抗VEGF藥物對于1區3期伴有附加病變的治療有明顯的優勢，但對于2區3期伴有附加病變的治療兩者無明顯差異。但是對于4期ROP病變需要結合病情慎重使用，抗VEGF藥物既可以在一段時間內使新生血管退化，也可同時加重纖維化的過程，導致牽拉性視網膜脫離的發生。同樣，對于Coats病的研究發現，其眼內液中VEGF濃度和疾病呈正相關，抗VEGF藥物可抑制異常血管的增生和視網膜下滲出，是Coats 病治療的有效輔助方法[27-29]。研究發現，VEGF對于小兒全身生長發育具有重要意義。一項多中心臨床研究發現，藥物治療組比激光光凝治療組患兒死亡率高(6.6%相對于2.6% )。因此臨床上對于小兒視網膜疾病的抗VEGF藥物的應用必須慎重，不能濫用[30]。國際上尚缺乏抗VEGF藥物在小兒視網膜疾病應用的臨床藥物試驗，對于抗VEGF藥物在小兒視網膜疾病的應用，既要遵循循證醫學和臨床實踐的準則和共識，又要結合小兒的生理病理情況謹慎使用。
2.4 小兒視網膜疾病治療進展
從上個世紀八十年代起，發達國家就針對ROP的治療開展了一系列的多中心臨床研究，其中包括ROP冷凍治療(CRYO-ROP)[31]、閾值前期ROP的補充吸氧治療(STOP-ROP)[32]以及早期治療ROP(ETROP)[33]等。這些治療研究中，對于目前ROP治療具有里程碑意義的就是ETROP研究。共有美國的26個眼科診療中心參與此項研究，目的是明確ROP患眼在閾值前接受治療是否能夠獲益。該研究采用一種風險模型(RM-ROP2)來預測閾值前期ROP進展至視網膜脫離的可能性。共有401例高危ROP患兒入選。與傳統治療組(即在閾值期接受治療)相比，接受治療9個月后，早期治療組的不良視網膜結構發生率從15.6%下降至9.0%(P<0.001)，不良視力預后也從19.5%下降至14.5%(P<0.005)，而眼部并發癥的發生率在兩組間無明顯差異。該研究明確了閾值前Ⅰ型ROP早期接受激光光凝治療可獲得更佳的遠期視功能恢復。至此，開啟了激光光凝早期治療ROP的新篇章。我們目前針對ROP的治療時機和治療方法的選擇均以該研究結果作為臨床指南。
微創玻璃體手術(MIVS)的開展也明顯提高了晚期ROP手術的成功率[34]。對激光光凝治療后的4a期病變采用保留晶狀體的玻璃體手術方法(LSV)可使手術成功率超過90.0%[35]。MIVS聯合非接觸廣角觀察系統使手術更加舒適和快捷[36, 37]，抗VEGF藥物輔助的玻璃體手術進一步減少了手術的并發癥[38-40]。除ROP外，對于先天性視網膜劈裂、FEVR、胚胎囊膜血管綜合癥、Coats病、眼弓蛔蟲病、牽牛花綜合征等一些小兒視網膜疾病可以通過玻璃體手術的方法恢復部分視功能[41-44]。微纖溶酶(Microplasmin ，商品名Ocriplasmin)可作為玻璃體手術的一種輔助技術。目前在美國處于3期臨床試驗，相較于自體血清溶酶，其解除局灶的玻璃體黃斑牽引率由10.0%提高到27.0%，在小兒視網膜手術中可能有廣闊的應用前景[45]。可誘導多能干細胞(iPSC)是由體細胞或成體細胞重編程轉化而來,越來越多的相關研究隨之開展[46, 47]。它是通過人工方法將適當的外源性轉錄因子導入體細胞或成體干細胞,使之轉化為具有無限增生潛能和定向分化能力、類似于胚胎干細胞的一類干細胞。目前iPSCs 已經成功分化成視網膜細胞以及與人類光感受器細胞功能相似的細胞。在有些遺傳性退行性視網膜疾病中，如Best 病、Stargardt病等,從患者自身提取的iPSCs 將可望通過替換治療的手段,糾正基因缺陷并且阻止視網膜細胞的進一步退化，為此類疾病提供一種全新的治療方法[46, 47]。
小兒視網膜疾病錯綜復雜，病情嚴重程度千差萬別。大部分手術醫生根據個人經驗和同行共識來選擇手術方式，手術的成功率、并發癥和長期隨訪結果各不相同。國內相對規范的小兒視網膜疾病手術目前僅限于個別醫院和極少數醫生開展[48]，與中國的人口基數不成比例，急需培養一批小兒視網膜疾病醫生，結合目前中國的國情，最恰當的方式是由成熟經驗的成人視網膜醫生轉化或兼顧，且接受過國內外規范單位的培訓最佳。
3 小兒視網膜疾病的展望
鑒于ROP篩查模式的成功推廣，新生兒眼病普遍篩查(普篩)的理念已成為眼科醫生和新生兒科醫生的共識。在小兒生長發育的幾個關鍵節點上普篩是早期發現小兒眼病特別是小兒視網膜疾病的最好方法，這項工作國內部分地區已經走在了世界前列。中國婦幼保健協會兒童眼保健委員會正在全力推進這項工作，普篩的主戰場應該在婦幼保健醫院和兒童醫院，眼病的治療應該轉給眼科專科醫院和綜合醫院的眼科。中國小兒視網膜醫生匱乏是不爭的事實，應加大小兒視網膜醫生的培養力度，遠程會診是彌補目前國內小兒視網膜醫生不足的最佳方法。我國小兒視網膜疾病病例基數大，今后要做好臨床數據的系統收集、整理、歸納和保存，得出中國人不同種類小兒視網膜疾病的臨床特征。同時做好遺傳樣本的采集和儲存，進一步尋找新的致病基因和開展表觀遺傳學研究。基因檢測有助于小兒視網膜疾病的診斷和鑒別診斷。大規模的基因掃描及檢測技術的不斷更新，將我們帶入了基因時代。目前除了FEVR、LCA外，無脈絡膜癥、Best病、Stargardt病和X連鎖視網膜劈裂都可以通過基因檢測來幫助確診。國內部分單位已經建立了小兒視網膜疾病的基因診斷平臺，要不斷推廣和擴大，為最終接軌國際基因治療和干細胞治療時代做好先期準備工作。